CN107362142A - 一种氟维司群脂质体注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟维司群脂质体注射液及其制备工艺,该脂质体注射液主要由氟维司群、大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、表面活性剂组成。该氟维司群脂质体注射液,最终产品具有高载药量和包封率,且释放度、稳定性良好,有效提升了产品的安全性和有效性,对用药部位或血管无刺激性,减少了用药次数,增强了患者用药的安全性,进而提高了患者用药的依从性,显著增强了治疗效果。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,涉及一种氟维司群脂质体注射液及其制备方法。
背景领域
乳腺癌是女性发病率最高、死亡率最高的癌症,大约占总癌症病例数的23%,癌症死亡数的14%。在发展中国家,乳腺癌在女性癌症死亡中占第一位,超过了宫颈癌,乳腺癌已经严重危害人类健康。乳腺癌已被世界卫生组织列为威胁女性健康的“头号杀手”,全球每年约100万的女性死于乳腺癌。临床数据显示,我国约有80%的成年女性患有不同程度的乳腺癌,发病率仍在不断上升,目前已从5年前17/10万增加到去年52/10万,上升超过三倍。中国每年死于乳腺癌的人数多达20万,给女性健康带来了灾难性的恐慌。
目前,治疗乳腺癌的药物主要包括:①化疗药物:如卡培他滨、多西他赛、5-氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇、长春瑞滨等;②I群司珠单抗和其它信号转导抑制剂:群司珠单抗、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、伊拜膦酸盐和唑来膦酸盐等;③内分泌抑制剂:如他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、布舍瑞林或戈舍瑞林、氟维司群等。其中,化疗药物多存在毒副作用大、提高存活率低、长期毒性的日益增加及联合化疗费用的昂贵等不足;I群司珠单抗和其它信号转导抑制剂多作为化疗药物的辅助治疗。与化疗药物相比,内分泌抑制剂治疗的新进展更具有重要的意义:他莫昔芬(tamoxifen)几乎是近30年来乳腺癌内分泌治疗的金标准、阿那曲唑具有潜在的乳腺癌预防作用。氟维司群为一种抗雌激素药物,不同于他莫昔芬的是,该药能下调雌激素受体而无部分激动活性,对他莫昔芬治疗失败的患者,氟维司群具有临床疗效。因此,在众多治疗乳腺癌的药物中,氟维司群是唯一在他莫昔芬作用失败后可广泛用于临床的抗雌激素药物,开辟了一条治疗激素敏感型乳腺癌的新路。
氟维司群(fulvestrant),化学名称7-α-[9-(4,4,5,5,5一五氟戊亚磺酰基)壬基]雌-1,3,5-(10)一三烯-3,17-β-二醇。氟维司群相对分子质量为606.77,为白色或类白色粉末,不溶于水。
氟维司群是一类新的雌激素受体拮抗剂-雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物,可以在细胞水平下与雌激素受体结合、阻断并降解雌激素受体,从而阻断雌激素作用下的肿瘤细胞生长。
为缓释制剂,外观为无色的粘稠油溶液制剂,肌肉注射给药,由于制剂粘度太高,会引起注射时疼痛,故开发一种患者顺应性更高的新剂型势在必行。
专利CN103083236A公开了一种氟维司群的油针制剂,其选用注射用玉米油为油针制剂的赋形剂;专利CN103083231A公开了一种氟维司群的油针制剂,其选用注射用大豆油为油针制剂的赋形剂,以上两个专利是在的基础上进行改进的,但是未从根本上改善因制剂粘度太高而引起的注射疼痛问题。
专利CN103070871A公开了一种氟维司群的药物组合物,该专利进一步提高了氟维司群在注射液中的溶度,由肌肉注射时左右臀部同时注射改为仅注射一次,减少了用药次数,但是注射时引起的疼痛同样的未得到改善。
本专利公开的氟维司群脂质体注射液,不仅舍弃了中的苯甲酸苄酯这种具有刺激性的药物辅料,也舍弃了蓖麻油这种油性赋形剂,所制备的脂质体注射液能够达到其临床所需浓度,而且粘度大大降低,肌肉注射时不再疼痛,方便患者用药,减少了用药次数,提高患者的用药顺应性,具有极高的临床应用价值。
发明内容
本发明的目的在于公开了氟维司群的一种新剂型,即氟维司群脂质体注射液。由于脂质体具有天然靶向性,当作为药物载体时又具有长效作用,且药物被包裹于脂质体中,减少了药物的刺激性,增强了患者的用药顺应性。本发明的制剂质量稳定,包裹率高,毒副作用低,更适合临床应用。
本发明的另一目的在于提供上述氟维司群脂质体注射液的制备方法,此方法制备的氟维司群脂质体注射液稳定性良好。
根据本发明的第一目的,本发明提供一种氟维司群脂质体注射液,由以下重量组分组成:
其中,大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1~7:1。
组分优选为:
其中,大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为3~5:1,优选为4:1。
所述的氟维司群脂质体注射液,表面活性剂选自硬脂酸盐、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油、司盘类、吐温类、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、多元醇、糖类、溶菌素、胆汁酸、肉豆蔻酰表面活性剂、棕榈酰表面活性剂、硬脂酰表面活性剂、甘油单油酸酯、神经酰胺、聚乙二醇酯类表面活性剂、PEG-神经酰胺、C18-醚连接的溶血磷脂酰胆碱、聚乙二醇-聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸中的一种或多种。
所述的氟维司群脂质体注射液,表面活性剂为吐温-80。
所述的氟维司群脂质体注射液,其制备方法包括以下步骤:
(1)制备载药脂质体薄膜
将氟维司群、大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇及表面活性剂加入有机溶剂中,于40℃~60℃的条件下加热溶解,完全溶解后,倒入圆底烧瓶中,在旋转蒸发器上继续旋转加热,并通入氮气,挥干有机溶剂,得到一层均匀的薄膜;
(2)制备缓冲盐溶液
制备PH为6.5~8.5的缓冲盐溶液,并加热至40℃~60℃,备用;
(3)制备载药脂质体注射液
将已经制备好的缓冲盐溶液缓缓加入到步骤(1)中的圆底烧瓶中,使薄膜水化,待水化完全后,置于超声波发生器的水中,以50kHZ高频率超声10~20分钟,得载药脂质体混悬液,再用缓冲盐溶液定容至处方量,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5~8.5,优选为7.5,然后转移至高压均质机中,以一定压力均质一定次数,再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5~8.5,优选为7.5,所得的氟维司群脂质体溶液经0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤,即得氟维司群脂质体注射液;
将上述所得氟维司群脂质体注射液在氮气保护条件下,分装至西林瓶中,压盖。
所述的氟维司群脂质体注射液,其制备方法包括以下步骤:
(1)制备载药脂质体薄膜
将氟维司群、大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇及表面活性剂加入有机溶剂中,于40℃~60℃的条件下加热溶解,完全溶解后,倒入圆底烧瓶中,在旋转蒸发器上继续旋转加热,并通入氮气,挥干有机溶剂,得到一层均匀的薄膜;
(2)制备缓冲盐溶液
称取精氨酸0.305g,葡萄糖7.9g,氯化钙0.035g溶于100ml注射用水中,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.5~8.5,并加热至40~60℃,备用;
(3)制备载药脂质体注射液
将已经制备好的缓冲盐溶液缓缓加入到步骤(1)中的圆底烧瓶中,使薄膜水化,待水化完全后,置于超声波发生器的水中,以50kHZ高频率超声10~20分钟,得载药脂质体混悬液,再用缓冲盐溶液定容至处方量,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5~8.5,优选为7.5,然后转移至高压均质机中,以一定压力均质一定次数,再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5~8.5,优选为7.5所得的氟维司群脂质体溶液经0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤,即得氟维司群脂质体注射液;
将上述所得氟维司群脂质体注射液在氮气保护条件下,分装至西林瓶中,压盖。所述的氟维司群脂质体注射液的制备方法,步骤(1)有机溶剂为甲醇、无水乙醇、乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种,优选为无水乙醇。
所述的氟维司群脂质体注射液的制备方法,步骤(2)缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、氨基酸蔗糖缓冲液、氨基酸葡萄糖缓冲液中的一种,优选为氨基酸葡萄糖氯化钙缓冲液,更优选为精氨酸葡萄糖氯化钙缓冲液。
上述氟维司群脂质体注射液的制备过程中,将氟维司群脂质体溶液转移至高压均质机前后,均用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.5,此种条件下所得的氟维司群脂质体注射液包封率和释放度良好,pH值太高或是太低均会影响终产品的包封率和释放度。
上述氟维司群脂质体注射液的制备过程中所配制的精氨酸葡萄糖氯化钙缓冲盐溶液,不仅能够很好地水化载药脂质体薄膜,还能使终产品能够处于一个更加稳定的环境中,进一步提高脂质体的膜稳定性,保证了氟维司群脂质体注射液的产品质量。
上述氟维司群脂质体注射液的制备过程中所使用的注射用水均为灭菌注射用水。
依照本发明所述的氟维司群脂质体注射液的制备工艺,其包封率在96%以上,稳定性及释放度良好,安全性、有效性显著提高。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明和解释本发明,但本发明不限于以下实施例及使用的制备方法,并且在不偏离本文和下文所述意图的情况下,可以进行各种修改,这些修改也包括在本发明的技术范围内。
实施例1
氟维司群脂质体注射液
处方
制备工艺:
(1)制备载药脂质体薄膜
将主药100g氟维司群、50g大豆磷脂、50g二硬脂酰磷脂酰胆碱、10g胆固醇及10g吐温-80溶于无水乙醇中,于40℃的条件下加热溶解,完全溶解后,倒入圆底烧瓶中,在旋转蒸发器上继续旋转加热,并通入氮气,挥干无水乙醇,得到一层均匀的薄膜;
(2)制备精氨酸葡萄糖氯化钙缓冲盐溶液
称取精氨酸0.305g,葡萄糖7.9g,氯化钙0.035g溶于100ml注射用水中,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至6.5,并加热至40℃,备用;
(3)制备载药脂质体注射液
将已经制备好的精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液缓缓加入到(1)中的圆底烧瓶中,使薄膜水化,待水化完全后,置于超声波发生器的水中,以50kHZ高频率超声10分钟,得载药脂质体混悬液,再用精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液定容至1000ml,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5,然后转移至高压均质机中,以1200bar压力均质5次,再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5,所得的氟维司群脂质体溶液经0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤,即得氟维司群脂质体注射液。将上述所得氟维司群脂质体注射液在氮气保护条件下,分装至西林瓶中,压盖。
实施例2
氟维司群脂质体注射液
处方
制备工艺:
(1)制备载药脂质体薄膜
将主药100g氟维司群、770g大豆磷脂、110g二硬脂酰磷脂酰胆碱、100g胆固醇及50g吐温-80溶于无水乙醇中,于60℃的条件下加热溶解,完全溶解后,倒入圆底烧瓶中,在旋转蒸发器上继续旋转加热,并通入氮气,挥干无水乙醇,得到一层均匀的薄膜;
(2)制备精氨酸葡萄糖氯化钙缓冲盐溶液
称取精氨酸0.305g,葡萄糖7.9g,氯化钙0.035g溶于100ml注射用水中,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至8.5,并加热至60℃,备用;
(3)制备载药脂质体注射液
将已经制备好的精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液缓缓加入到(1)中的圆底烧瓶中,使薄膜水化,待水化完全后,置于超声波发生器的水中,以50kHZ高频率超声20分钟,得载药脂质体混悬液,再用精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液定容至1000ml,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为8.5,然后转移至高压均质机中,以1000bar压力均质7次,再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为8.5,所得的氟维司群脂质体溶液经0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤,即得氟维司群脂质体注射液。
将上述所得氟维司群脂质体注射液在氮气保护条件下,分装至西林瓶中,压盖。
实施例3
氟维司群脂质体注射液
处方
制备工艺:
(1)制备载药脂质体薄膜
将主药100g氟维司群、562.5g大豆磷脂、187.5g二硬脂酰磷脂酰胆碱、100g胆固醇及50g司盘-60溶于无水乙醇中,于50℃的条件下加热溶解,完全溶解后,倒入圆底烧瓶中,在旋转蒸发器上继续旋转加热,并通入氮气,挥干无水乙醇,得到一层均匀的薄膜;
(2)制备精氨酸葡萄糖氯化钙缓冲盐溶液
称取精氨酸0.305g,葡萄糖7.9g,氯化钙0.035g溶于100ml注射用水中,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至7.5,并加热至50℃,备用;
(3)制备载药脂质体注射液
将已经制备好的精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液缓缓加入到(1)中的圆底烧瓶中,使薄膜水化,待水化完全后,置于超声波发生器的水中,以50kHZ高频率超声20分钟,得载药脂质体混悬液,再用精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液定容至1000ml,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.5,然后转移至高压均质机中,以1400bar压力均质3次,再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.5,所得的氟维司群脂质体溶液经0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤,即得氟维司群脂质体注射液。
将上述所得氟维司群脂质体注射液在氮气保护条件下,分装至西林瓶中,压盖。
实施例4
氟维司群脂质体注射液
处方
制备工艺:
(1)制备载药脂质体薄膜
将主药100g氟维司群、500g大豆磷脂、100g二硬脂酰磷脂酰胆碱、500g胆固醇及200g吐温-80溶于无水乙醇中,于50℃的条件下加热溶解,完全溶解后,倒入圆底烧瓶中,在旋转蒸发器上继续旋转加热,并通入氮气,挥干无水乙醇,得到一层均匀的薄膜;
(2)制备精氨酸葡萄糖氯化钙缓冲盐溶液
称取精氨酸0.305g,葡萄糖7.9g,氯化钙0.035g溶于100ml注射用水中,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至7.5,并加热至50℃,备用;
(3)制备载药脂质体注射液
将已经制备好的精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液缓缓加入到(1)中的圆底烧瓶中,使薄膜水化,待水化完全后,置于超声波发生器的水中,以50kHZ高频率超声20分钟,得载药脂质体混悬液,再用精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液定容至1000ml,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.5,然后转移至高压均质机中,以1200bar压力均质5次,再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.5,所得的氟维司群脂质体溶液经0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤,即得氟维司群脂质体注射液。
将上述所得氟维司群脂质体注射液在氮气保护条件下,分装至西林瓶中,压盖。
实施例5
氟维司群脂质体注射液
处方
制备工艺:
(1)制备载药脂质体薄膜
将主药100g氟维司群、480g大豆磷脂、120g二硬脂酰磷脂酰胆碱、300g胆固醇及200g吐温-80溶于无水乙醇中,于50℃的条件下加热溶解,完全溶解后,倒入圆底烧瓶中,在旋转蒸发器上继续旋转加热,并通入氮气,挥干无水乙醇,得到一层均匀的薄膜;
(2)制备精氨酸葡萄糖氯化钙缓冲盐溶液
称取精氨酸0.305g,葡萄糖7.9g,氯化钙0.035g溶于100ml注射用水中,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至7.5,并加热至50℃,备用;
(3)制备载药脂质体注射液
将已经制备好的精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液缓缓加入到(1)中的圆底烧瓶中,使薄膜水化,待水化完全后,置于超声波发生器的水中,以50kHZ高频率超声20分钟,得载药脂质体混悬液,再用精氨酸葡萄糖缓冲盐溶液定容至1000ml,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.5,然后转移至高压均质机中,以1200bar压力均质5次,再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为7.5,所得的氟维司群脂质体溶液经0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤,即得氟维司群脂质体注射液。
将上述所得氟维司群脂质体注射液在氮气保护条件下,分装至西林瓶中,压盖。
对比实施例1-3氟维司群脂质体注射液的制备
采用分别与实施例5相同的制备工艺,按照下表中的对比实施例1-3所示的成分组成分别制备氟维司群脂质体注射液:
表1 对比实施例1-3所用的成分组成
实施例6 粒径检测
室温条件下,取实施例1-5和对比实施例1-3所制备的氟维司群脂质体注射液,用透射电镜(TEM)观察其粒子形态;用生理盐水稀释,置于粒度检测仪中,测定其粒径大小,结果如下表2。
表2 氟维司群脂质体注射液粒子形态及粒径检测结果
项目名称 | 粒子形态 | 粒径 |
实施例1 | 均匀球状 | 252nm |
实施例2 | 均匀球状 | 249nm |
实施例3 | 均匀球状 | 254nm |
实施例4 | 均匀球状 | 250nm |
实施例5 | 均匀球状 | 251nm |
对比实施例1 | 不均匀球状,杂乱无章 | 699nm |
对比实施例2 | 不均匀球状,杂乱无章 | 727nm |
对比实施例3 | 不均匀球状,杂乱无章 | 806nm |
实施例7 包封率的测定
取实施例1-5和对比实施例1-3所制备的氟维司群脂质体注射液,加水稀释,置于离心机中,以4500r/min的转速高速离心30min,吸取上清液,乙醇溶解,HPLC法测定氟维司群的含量,计算包封率,包封率测定结果如下表3所示。
表3 包封率测定结果
实施例8 渗漏率的测定
取实施例1-5和对比实施例1-3所制备的氟维司群脂质体注射液,分别于0、1、2、3、6个月定期检测,测定其渗漏率,与0天数据作比较,测定结果如下表4:
表4 渗漏率的测定结果
由实施例6-8比较结果可知:在氟维司群脂质体注射液的制备工艺相同的前提下,当使用本发明所述成份以外的成份时或是成份的用量发生改变时,实施例1-5所制备的氟维司群脂质体注射液比对比实施例1-3所制备的氟维司群脂质体注射液的粒径分布更均匀,粒径更小,且包封率更高、渗漏率更低。
实施例9 加速试验考察
取实施例1-5和对比实施例1-3所制备的氟维司群脂质体注射液,分别放置于温度25℃、相对湿度60%的环境中,进行6个月加速试验考察,分别于0、1、2、3、6个月取样,测定其有关物质、含量及包封率,考察结果如下表5。
表5 加速试验考察结果
由实施例9中的加速试验结果可知:依照本发明所述制备工艺得到的实施例1-5的氟维司群脂质体注射液的包封率在96%以上,含量在99.0%以上,有关物质均小于0.2%,加速六个月之后,包封率、含量及有关物质未发生很大幅度的改变,而对比实施例1-3所制备的氟维司群脂质体注射液在加速六个月后,包封率明显降低,有关物质显著增大,含量下降。
相比较得出:按照本发明所述的制备工艺所制得的氟维司群脂质体注射液,产品的稳定性良好,包封率高,适合临床使用。
Claims (10)
1.一种氟维司群脂质体注射液,其特征在于,由以下重量组分组成:
其中,大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1~7:1。
2.根据权利要求1所述的氟维司群脂质体注射液,其特征在于,由以下重量组分组成:
其中,大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为3~5:1。
3.根据权利要求2所述的氟维司群脂质体注射液,其特征在于,大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为4:1。
4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的氟维司群脂质体注射液,其特征在于,表面活性剂选自硬脂酸盐、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油、司盘类、吐温类、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、多元醇、糖类、溶菌素、胆汁酸、肉豆蔻酰表面活性剂、棕榈酰表面活性剂、硬脂酰表面活性剂、甘油单油酸酯、神经酰胺、聚乙二醇酯类表面活性剂、PEG-神经酰胺、C18-醚连接的溶血磷脂酰胆碱、聚乙二醇-聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1-3任一权利要求所述的氟维司群脂质体注射液,其特征在于,表面活性剂为吐温-80。
6.根据权利要求1-3任一权利要求所述的氟维司群脂质体注射液,其制备方法包括以下步骤:
(1)制备载药脂质体薄膜
将氟维司群、大豆磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇及表面活性剂加入有机溶剂中,于40℃~60℃的条件下加热溶解,完全溶解后,倒入圆底烧瓶中,在旋转蒸发器上继续旋转加热,并通入氮气,挥干有机溶剂,得到一层均匀的薄膜;
(2)制备缓冲盐溶液
制备PH值为6.5~8.5的缓冲盐溶液,并加热至40℃~60℃,备用;
(3)制备载药脂质体注射液
将已经制备好的缓冲盐溶液缓缓加入到步骤(1)中的圆底烧瓶中,使薄膜水化,待水化完全后,置于超声波发生器的水中,以50kHZ高频率超声10~20分钟,得载药脂质体混悬液,再用缓冲盐溶液定容至处方量,用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5~8.5,然后转移至高压均质机中,以一定压力均质一定次数,再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5~8.5,所得的氟维司群脂质体溶液经0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤,即得氟维司群脂质体注射液;
(4)将上述所得氟维司群脂质体注射液在氮气保护条件下,分装至西林瓶中,压盖。
7.根据权利要求6所述的氟维司群脂质体注射液的制备方法,其特征在于,步骤(1)中有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的氟维司群脂质体注射液的制备方法,其特征在于,步骤(1)中有机溶剂为无水乙醇。
9.根据权利要求6所述的氟维司群脂质体注射液的制备方法,其特征在于,缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、氨基酸蔗糖缓冲液、氨基酸葡萄糖缓冲液中的一种。
10.根据权利要求6所述的氟维司群脂质体注射液的制备方法,其特征在于,缓冲盐溶液为精氨酸葡萄糖氯化钙缓冲液。
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