CN104337761A

CN104337761A - 氟维司群药物组合物

Info

Publication number: CN104337761A
Application number: CN201310341335.5A
Authority: CN
Inventors: 董礼; 黄玉超; 孙长安; 王小雷
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2013-08-07
Filing date: 2013-08-07
Publication date: 2015-02-11
Anticipated expiration: 2033-08-07
Also published as: CN104337761B

Abstract

本发明涉及氟维司群药物组合物。具体而言，本发明涉及一种用于肌肉注射的包含氟维司群的药物组合物，其包含1）氟维司群；2）蓖麻油基质；3）至少一种药学上可接受的醇；和4）选自中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物。所述药物组合物的药物安全性和稳定性表现优异，生物利用度更佳。

Description

氟维司群药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及包含氟维司群（fulvestrant）的药用组合物。具体而言，本发明涉及以氟维司群为活性成分，适合注射给药的新型缓释药用制剂。

背景技术

乳腺癌是乳腺导管上皮细胞在各种内外致癌因素的作用下，细胞失去正常特性而异常增生，以致超过自我修复的限度而发生癌变的疾病。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高、侵袭性强、病程进展缓慢等特点。中国人口协会于2010年2月1日在京发布《中国乳腺疾病调查报告》显示：我国城市地区乳腺癌的死亡率增长了38.91%，乳腺癌已成为对妇女健康威胁最大的疾病，发病率位居大城市女性肿瘤的第一位。

中国乳腺癌流行病学调研项目在上海首次发布的整体调研结果表明：我国乳腺癌发病率为城市高于农村，东部地区高于西部地区；我国有60%～70%的乳腺癌患者雌激素或孕激素受体呈阳性。

氟维司群是一类新型的甾体类雌激素受体拮抗剂，以乳腺癌细胞的雌激素受体为靶点，下调其作用。2002年阿斯利康制药有限公司开发的氟维司群注射液在美国上市，并于2010年获得SFDA批准进口，商品名为芙仕得，用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

目前已上市的产品FASLODEX的处方组成为：氟维司群；96%（V/V）乙醇，USP；苯甲醇，NF；苯甲酸苄酯，USP；和蓖麻油，USP，其生产和一般用途公开于US4,659,516。

中国专利CN1222292C指出，苯甲酸苄酯对氟维司群在蓖麻油中的溶解度具有增强作用，15%的苯甲酸苄酯可以使得氟维司群在共溶剂（10%乙醇+10%苯甲醇+15%的苯甲酸苄酯+蓖麻油至100%）中的溶解度提高至65mg/ml，从而使得可供医学上治疗使用的上述适合肌内注射的药用制剂成为可能。

然而，已知苯甲酸苄酯对皮肤、眼睛和粘膜均具有较强的刺激性，因此接触该物质时，需要做好必要的防护措施，如佩戴眼罩、口罩、手套等，而且应该尽量在通风橱中完成操作（Raymond C.Rowe等人，《药用辅料手册》，第六版）。因此，FASLODEX的处方中使用苯甲酸苄酯，不仅会增加注射部位的皮肤刺激作用，而且对生产操作人员的身体健康存在潜在威胁。

因此，对于本发明的意图，必须寻找这样的溶剂或溶剂体系：刺激性小或无刺激、可燃性差或基本无可燃性、安全有效、生物利用度好成为本领域不断追求的目标。然而，显然目前市售的产品无法满足该要求。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其包含1）氟维司群；2）蓖麻油基质；3）至少一种药学上可接受的醇；和4）选自中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物，优选中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯的任意混合物。

优选地，所述氟维司群药物组合物包含1）氟维司群；2）蓖麻油基质；3）至少一种药学上可接受的醇；和4）中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯任意混合物。

优选地，所述药学上可接受的醇的含量为10%～40%（w/v），优选15%～35%（w/v），更优选20%～30%（w/v）。

优选地，以所述氟维司群药物组合物的总重量计，所述中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物的含量为5%～30%（w/v），优选10%～25%（w/v）。

优选地，所述中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯的任意混合物的含量为5%～30%（w/v），优选10%～25%（w/v）；更优选地，当含有两者的混合物时，两者的含量比为1:1～1.5。

优选地，所述药学上可接受的醇选自乙醇、苯甲醇或其混合物；进一步优选地，当选自两者的混合物时，每体积份数的制剂中乙醇和苯甲醇具有相同的重量百分含量。

优选地，所述氟维司群的含量为5%～10%（w/v）。

更优选地，在本发明的氟维司群药物组合物中，所述氟维司群的浓度为35～127mg/ml，优选45～100mg/ml，更优选50mg/ml和100mg/ml。

优选地，所述氟维司群药物组合物含有1）氟维司群；2）加至所需量的蓖麻油基质；3）10%的苯甲醇和10%的乙醇；和4）15%（w/v）的中链三酸甘油酯或者15%（w/v）的三甘油辛-癸酸酯或者15%（w/v）的三乙酸甘油酯或者15%（w/v）的三乙酸甘油酯和10%～15%（w/v）的三甘油辛-癸酸酯。

另一方面，本发明还提供一种制备所述氟维司群药物组合物的方法，其包括1）将氟维司群加入到醇类试剂中溶解；2）加入适量中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物；和3）加蓖麻油基质至终体积。

更具体地，上述制备方法包括以下步骤：1）将氟维司群与至少一种药学上可接受的醇混合均匀；2）加入中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物，混合均匀；3）加入适量的蓖麻油基质至预先设定的体积，混合均匀；4）对经过上述步骤3）混合后的药液采用无菌过滤或终端灭菌处理；和5）在N₂保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。

本发明还涉及所述氟维司群药物组合物在制备用于治疗在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中用途。

本发明使用的中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物的刺激性小或几无刺激性，所制备的制剂成品安全有效。

此外，令人惊讶的是，当制剂中选用中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物，尤其是选用中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯的任意混合物时，制备的制剂成品稳定性表现十分突出，而且有更好的生物利用度。

具体实施方式

下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

实施例1：50mg/ml氟维司群注射液的制备

制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%）和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶解；向上述溶液中加入处方量的中链三酸甘油酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体积（500ml），搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μm滤器过滤1～2次除菌。在无菌、充N₂保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。

实施例2：50mg/ml氟维司群注射液的制备

制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%）和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶解；向上述溶液中加入处方量的三甘油辛-癸酸酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体积（500ml），搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μm滤器过滤1～2次除菌。在无菌、充N₂保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。

实施例3：50mg/ml氟维司群注射液的制备

制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%）和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶解；向上述溶液中加入处方量的三乙酸甘油酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体积（500ml），搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μm滤器过滤1～2次除菌。在无菌、充N₂保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。

实施例4：50mg/ml氟维司群注射液的制备

制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%）和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶解；向上述溶液中加入处方量的乙酸乙酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体积（500ml），搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μm滤器过滤1～2次除菌。在无菌、充N₂保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。

实施例5：50mg/ml氟维司群注射液的制备

制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%）和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶解；向上述溶液中加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体积（500ml），搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μm滤器过滤1～2次除菌。在无菌、充N₂保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。

实施例6：50mg/ml氟维司群注射液的制备

制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%）和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶解；向上述溶液中加入处方量的三乙酸甘油酯和三甘油辛-癸酸酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体积（500ml），搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μm滤器过滤1～2次除菌。在无菌、充N₂保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。

实施例7：100mg/ml氟维司群注射液的制备

对比实施例1：50mg/ml氟维司群注射液的制备

制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%）和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶解；向上述溶液中加入处方量的苯甲酸苄酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体积（500ml），搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μm滤器过滤1～2次除菌。在无菌、充N₂保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。

对比实施例2：50mg/ml氟维司群注射液的制备

制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%）和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶解；向上述溶液中加入处方量的中链三酸甘油酯酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体积（500ml），搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μm滤器过滤1～2次除菌。在无菌、充N₂保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。

试验例1：氟维司群药物制剂的刺激性比较

按照上述7个实施例和对比实施例制取试验样品，进行大鼠的刺激性试验。将0.2ml的药液注射大鼠尾部静脉并观察大鼠活动情况，当大鼠行为比大鼠正常运动稍微剧烈一些时，被定义为轻微刺激，当大鼠行为比大鼠正常运动剧烈时，被定义为中性刺激，当大鼠在鼠笼中持续运动并伴有持续性尖叫时，定义为强烈刺激。试验结果见表1。

表1.大鼠刺激性试验结果

此外，通过家兔刺激性试验来进一步评价刺激性问题。采用同体左右侧肌肉股四头肌自身对比法，左侧给予1ml受试物，右侧给予等体积0.9%氯化钠注射液作为对照，单次给药，观察注射部位有无充血、水肿等情况，并于48h后剖检家兔，进行病理组织学检查，镜检观察各组织左右侧注射部位肌肉肌纤维排列情况及肌膜的完整性。试验结果见表2。

表2.家兔刺激性试验结果

表1和表2测试的大鼠和家兔刺激性试验结果表明，采用中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物所制备的样品在试验中都显示比对比实施例所制备的产品的刺激性小；其中中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯及三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯组合物无刺激性。

试验例2：氟维司群药物制剂的稳定性比较

考察上述7个实施例和对比实施例的样品，置于30℃±2℃，相对湿度为65%±5℃的环境，分别于0天、1个月、3个月和6个月，取样测定样品含量、有关物质，同时观察样品外观，评价药物的稳定性。

采用HPLC测定产品含量，色谱条件如下：

色谱柱：USP L7色谱柱，填料3.5μm，体积4.6mm*15cm

柱温：40℃

检测波长：225nm

流速：2.0ml/min

流动相：流动相A:水-乙腈-甲醇（410:320:270）；流动相B:乙腈-甲醇-水（490:410:100），流动相A和流动相B混合洗脱方案按下表进行：

时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）	洗脱
				0～25	100	0	等度洗脱
25～35	100→0	0→100	线性梯度洗脱
				35～40	0→100	100→0	线性梯度洗脱
40～45	100	0	平衡色谱柱

采用HPLC测定产品有关物质，色谱条件如下：

色谱柱：waters symmetry C8，填料3.5μm，体积4.6×150mm

柱温：40℃

检测波长：225nm

流速：2.0ml/min

时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）	洗脱
				0～25	100	0	等度洗脱
25～55	100→0	0→100	线性梯度洗脱
				55～65	0	100	等度洗脱
65～66	0→100	100→0	线性梯度洗脱
				66～70	100	0	平衡色谱柱

考察结果见表3。

表3.30℃时的稳定性考察结果

试验例3：氟维司群药物制剂的生物利用度比较

通过对Wistar雌性大鼠（体重为160～180g）施用上述对比实施例和实施例1至实施例7的处方药液，按照每只老鼠注射10mg氟维司群的剂量，考察不同处方的生物利用率，相应的动力学参数列于下表中。

结果：与对比实施例相比，实施例1、实施例2、实施例3、实施例6和实施例7可显著提高氟维司群的生物利用度。

Claims

1.用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其包含1）氟维司群；2）蓖麻油基质；3）至少一种药学上可接受的醇；和4）选自中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物。

2.根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述氟维司群组合物包含1）氟维司群；2）蓖麻油基质；3）至少一种药学上可接受的醇；和4）中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯的任意混合物。

3.根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的醇含量为10%～40%w/v，优选15%～35%w/v，更优选20%～30%w/v。

4.根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，以所述氟维司群药物组合物的总重量计，所述中链三酸甘油、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物的含量为5%～30%w/v，优选10%～25%w/v。

5.根据权利要求2所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述中链三酸甘油、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯的任意混合物的含量为5%～30%w/v，优选10%～25%w/v；更优选地，当含有两者的混合物时，两者的含量比为1:1～1.5。

6.根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的醇选自乙醇、苯甲醇或其混合物；优选地，当选自两者的混合物时，每体积份数的制剂中乙醇和苯甲醇具有相同的重量百分含量。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述氟维司群的含量为5%～10%w/v。

8.根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述氟维司群药物组合物中含有1）氟维司群；2）加至所需量的蓖麻油基质；3）10%w/v的苯甲醇和10%w/v的乙醇；和4）15%w/v的中链三酸甘油或者15%w/v的三甘油辛-癸酸酯或者15%w/v的三乙酸甘油酯或者15%w/v的三乙酸甘油酯和10%～15%w/v的三甘油辛-癸酸酯。

9.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物的方法，其包括1）将氟维司群加入到醇类试剂中溶解；2）加入适量中链三酸甘油、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物；和3）加蓖麻油基质至终体积。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物在制备用于治疗在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述绝经包括自然绝经和人工绝经。