CN103690473A

CN103690473A - 一种青藤碱制剂及其制备方法

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Publication number: CN103690473A
Application number: CN201310623969.XA
Authority: CN
Inventors: 王龙虎; 陈誊; 王琼; 刘欣; 王长根; 刘雪松
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2013-12-01
Filing date: 2013-12-01
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2033-12-01
Also published as: CN103690473B

Abstract

本发明的目的是提供一种青藤碱制剂，该制剂由适宜浓度的青藤碱、鸵鸟油和适宜浓度的维生素E、桉叶油组成，通过将鸵鸟油加热熔化至液状，加入青藤碱粉末，搅拌分散均匀，再加入桉叶油、维生素E，搅拌，冷却即得。本发明制剂可改善青藤碱的透皮效果，提高药物的药效作用。同时，鸵鸟油是纯天然原料，用作载药基质可降低皮肤刺激性。此外，鸵鸟油本身具有抗关节炎作用，与青藤碱合用可协同治疗关节炎。

Description

一种青藤碱制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药剂领域，涉及一种药物制剂的制备方法，尤其涉及一种新型应用天然促渗剂的青藤碱制剂及其制备方法。

背景技术

青藤碱(sinomenine)是从青风藤中提取的生物碱单体，具有抗炎止痛、抗心律失常等作用，临床上已有正清风痛宁片、缓释片、盐酸青藤碱注射液等制剂用于治疗关节炎、慢性肾炎、强直性脊柱炎、心律失常等，疗效显著。近年来，科学研究也发现了青藤碱其他的药理活性，如免疫抑制、抗氧化、抗肿瘤、治疗癌症、戒毒等。

临床试验表明，青藤碱生物半衰期较短，口服生物利用度低，不良反应多，且剂量偏大，需长期服用。经皮给药系统可绕过肝脏，避免首过作用，维持恒定血药浓度和生理效应，同时，减少对胃肠道的刺激，降低不良反应发生率。目前，青藤碱透皮吸收的主要类型有凝胶剂[张先洲等，正交设计筛选青藤碱凝胶剂处方，中国医院药学杂志，2003，23(8):463-465]、微乳[张先洲等，青藤碱微乳的制备及其体外经皮渗透研究，中国中药杂志，2007，32(19):2007 -2010]、微乳凝胶[王利胜等，青藤碱微乳凝胶的制备及体外透皮特性研究，中药新药与临床药理，2011，22(1):21-24]、脂质体[王岩等，青藤碱脂质体的处方优化及制备工艺研究，中国中药杂志，2009，34(3):275-278]、固体脂质纳米粒[张先洲等.青藤碱固体脂质纳米粒的制备，中国医院药学杂志，2008，28(24):2081-2084]、贴片[周莉玲等，青藤碱贴片经皮渗透的比较研究，中国现代应用药学，2000，17(3):200-202]。但目前所有的透皮吸收剂型中均含有化学促渗剂，且所含组分较多，对皮肤有刺激，制备工艺复杂，对设备要求较高。另外，有一些制剂因为不能迅速吸收或载体问题（如贴片）需要在皮肤停留很久，造成不便。因此，寻找一种纯天然、无刺激、能促进青藤碱透皮吸收的促渗剂，对于青藤碱新药开发尤其重要。

鸵鸟油是从鸵鸟脂肪组织提取的动物油脂。在澳洲，人们早就发现，鸵鸟油能在极短时间内舒缓肌肉和关节，消除因关节炎、肩周炎所引起的疼痛，而且还对运动造成的瘀伤、烫伤或轻微的伤口发炎起治疗作用。研究证实，鸵鸟油所具有的独特的饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的组成比例，使它具有高效的保水能力，可以保护皮肤，并且对去除疤痕及促进伤口愈合有特殊疗效。鸵鸟油含有丰富的维生素A和E，渗透力强，是制造高级化妆品、护肤品的理想原料。另外的研究表明，鸵鸟油的某些理化指标与蛇油相比，用鸵鸟油制备的乳霜应用在皮肤上不感到油腻，并且不会堵塞皮肤毛孔，也不易引起痤疮，因此可以用于生产高级营养性化妆品。

同时，鸵鸟油还是一种高效天然促渗剂。事实上，与鸵鸟油成分相似、几乎可以等同使用的鸸鹋油在促进药物渗透方面的作用早已引起关注。US Patent 5698227公开了将鸸鹋油与利多卡因溶液混合，直接涂抹于皮肤，约十分钟后即有麻醉效果，时滞很短。US Patent 6303132 B1公开了一个黄体酮的鸸鹋油制剂，将黄体酮溶液和天然鸸鹋油溶液混合，即可直接作用于皮肤，疗效显著。但至今尚未见鸵鸟油对中药制剂，特别是青藤碱经皮吸收的应用研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种青藤碱制剂，该制剂由适宜浓度的青藤碱、鸵鸟油和适宜浓度的维生素E、桉叶油组成，其中维生素E用作抗氧化剂，质量浓度为0.5%~2% ,桉叶油用作杀菌剂，质量浓度为0.01%~1%，鸵鸟油的质量浓度范围为95%~99%，青藤碱的质量浓度范围为0.01%~2%，其中优选的浓度范围为0.2%~0.5%，各组分的百分含量为100%。

本发明制剂以超临界萃取工艺制备的鸵鸟油作为载药基质，鸵鸟油同时作为药物透皮吸收促渗剂。所用鸵鸟油由超临界萃取工艺制备，其状态为是液态或固态，以适应不同制剂形式的需要。

本发明的另一个目的是提供青藤碱制剂的制备方法，通过以下方法分别获得：

称取超临界萃取所得的鸵鸟油，缓缓加热至42℃~48℃，使其熔化至液状，逐步加入0.01%~2%过80目筛的青藤碱粉末，高速搅拌30分钟使其分散均匀，再依次逐步加入0.01%~1%的桉叶油，0.5%~2%的维生素E，继续搅拌30分钟，使体系均一，自然冷却至室温，得固体膏状物，即可分装。

青藤碱是一种具有抗炎止痛和抗心律失常作用的生物碱，可用于治疗风湿性、类风湿性关节炎和心律失常等疾病。但是，青藤碱的口服制剂具有半衰期短、生物利用度低、会引起不良反应等问题。本发明在研究鸵鸟油促进青藤碱透皮吸收的基础上，开发了一种新型应用天然促渗剂的青藤碱制剂及其制备方法。该产品的优点在于，鸵鸟油为纯天然原料，兼有载药基质和促渗剂的功效。新型制剂使青藤碱透皮效果显著改善，同时可降低皮肤刺激性。

本发明提供的这种青藤碱制剂可改善青藤碱的透皮效果，提高药物的药效作用。同时，鸵鸟油是纯天然原料，用作载药基质可降低皮肤刺激性。此外，鸵鸟油本身具有抗关节炎作用，与青藤碱合用可协同治疗关节炎。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

取50g鸵鸟油，加热至42℃，使其熔化至液体状，逐步加入100mg过80目筛的青藤碱粉末，高速搅拌30分钟使其分散均匀，再依次逐步加入50mg桉叶油，500mg维生素E，继续搅拌30分钟，使体系均一。自然冷却至室温，得固体膏状物，即可分装。

实施例2

取100g鸵鸟油，加热至44℃，熔化至液体状，逐步加入500mg过80目筛的青藤碱粉末，高速搅拌30分钟使其分散均匀，再依次逐步加入1g桉叶油，500mg维生素E，继续搅拌30分钟，使体系均一。自然冷却至室温，得固体状物，即可分装。

实施例3

取200g鸵鸟油，加热至46℃，熔化至液体状，逐步加入4g过80目筛的青藤碱粉末，高速搅拌30分钟使其分散均匀，再依次逐步加入400mg桉叶油，1.6g维生素E，继续搅拌30分钟，使体系均一。自然冷却至室温，得固体状物，即可分装。

实施例4

取400g鸵鸟油，加热至44℃，熔化至液体状，逐步加入40mg过80目筛的青藤碱粉末，高速搅拌30分钟使其分散均匀，再依次逐步加入2g桉叶油，4.8g维生素E，继续搅拌30分钟，使体系均一。自然冷却至室温，得固体状物，即可分装。

实施例5

取500g鸵鸟油，加热至46℃，熔化至液体状，逐步加入1.5g过80目筛的青藤碱粉末，高速搅拌30分钟使其分散均匀，再依次逐步加入250mg桉叶油，7.5g维生素E，继续搅拌30分钟，使体系均一。自然冷却至室温，得固体状物，即可分装。

实施例6

取600g鸵鸟油，加热至48℃，熔化至液体状，逐步加入6g过80目筛的青藤碱粉末，高速搅拌30分钟使其分散均匀，再依次逐步加入60mg桉叶油，12g维生素E，继续搅拌30分钟，使体系均一。自然冷却至室温，得固体状物，即可分装。

实施例7 通过对比实验，证明鸵鸟油对青藤碱有透皮促进作用

将实施例2中制得的膏体采用改良的Franz扩散池进行体外经皮渗透实验，以大鼠皮肤为透皮屏障，用高效液相色谱法检测青藤碱的累积渗透量，考察鸵鸟油与含不同比例氮酮、油酸的凡士林基质对青藤碱体外透皮吸收的结果。

具体操作步骤为：

按处方量精密称取青藤碱（5 mg/g基质）和白凡士林共6 份，分别加入氮酮或油酸，混合均匀制得含氮酮质量分数为1%、2%、3%，含油酸质量分数为5%、10%、15%的白凡士林软膏；空白软膏由白凡士林中加入青藤碱（5 mg/g基质）混匀而成。

实施例8

采用YB-P6智能透皮试验仪，上室为扩散室，下室为接受室，扩散面积为1.66 cm²，接受池的体积为17 cm³，以pH=6.8的PBS缓冲液为接受液。37℃恒温水浴加热，将大鼠皮肤固定于改良Franze扩散池两室之间，磁力搅拌转速设置为500 r min^-1。精密称取实施例7中所述软膏及实施例2所制膏体各2.00 g，均匀涂抹于皮肤表面。分别于1 h，2 h，4 h，6 h，8 h，24 h取样3mL，同时补充等温等量的接受液。采用高效液相色谱法检测青藤碱的累积渗透量，比较鸵鸟油与含不同比例氮酮、油酸的凡士林基质对青藤碱体外透皮吸收的影响。

累积渗透量(Q)按下式计算：

其中，Q为单位面积累积渗透量（μg·cm^-2），C_n和Ci分别为第n个取样点和第i个取样点（i≤n- 1）测得的药物浓度（μg/mL），A为渗透面积（cm²）。以Q对时间t（h）进行线性回归, 以Q对t^1/2进行Higuchi拟合，计算其透皮速率常数J和时滞T_lag（h），即直线的斜率、直线与X轴的交点。增渗倍数（.Enharcement ratio，ER），由下式得到：

ER＝Kp/Kp₀

式中Kp为加促渗剂后药物的渗透系数，Kp₀为药物固有的渗透系数。

实施例9

实施例8所得实验结果及数据处理如表1~表3所示。

实验结果表明，与空白组相比，本发明制剂对青藤碱有明显的促透效果，增渗倍数高达22.9。青藤碱的透皮吸收接近零级动力学方程，属于稳态扩散。

各类促透剂对青藤碱均有不同程度的促渗作用，由强到弱依次为：鸵鸟油＞15%油酸＞3%氮酮＞2%氮酮＞1%氮酮＞10%油酸＞5%油酸。其中，本发明组，即鸵鸟油的促渗作用最强，远高于经典促透剂氮酮在常规使用浓度下所达到的促透效果。

本发明制剂不仅有效地促进了青藤碱的大量渗透，还大大缩短了时滞T_lag，帮助药物迅速吸收。

Claims

1.一种青藤碱制剂，其特征在于：制剂由质量浓度为0.01%-2%的青藤碱、质量浓度为95%-99%的鸵鸟油、质量浓度为0.5%-2%的维生素E、质量浓度为0.01%-1%的桉叶油组成，各组分的百分含量为100%。

2.根据权利要求1所述的青藤碱制剂，其特征在于：所述制剂中青藤碱的质量浓度为0.2%~0.5%。

3.根据权利要求1或2所述的青藤碱制剂的制备方法，其特征在于：通过以下步骤实现：称取超临界萃取所得的鸵鸟油，缓缓加热至42℃-48℃，使其熔化至液状，逐步加入0.01%-2%过80目筛的青藤碱粉末，高速搅拌30分钟使其分散均匀，再依次逐步加入0.01%-1%的桉叶油，0.5%-2%的维生素E，继续搅拌30分钟，使体系均一，自然冷却至室温，得固体膏状物，分装。