CN103432074B - 吡喹酮乳剂注射液及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种吡喹酮乳剂注射液及其制备工艺，吡喹酮乳剂的组成包括蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素，还包括混合油相三乙酸甘油酯，油酸乙酯；制备工艺包括向吡喹酮中加入混合油相，加入蔗糖棕榈酸酯得A液；泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素加入注射用水得B液，再乳化制液。本发明的吡喹酮乳剂注射液的稳定性强、生物利用度高，在动物体内有效血液浓度维持时间在18小时以上。本发明的吡喹酮乳剂注射液注射后动物不会产生明显的副作用，包括刺激性及全身性反应，能明显透过血脑屏障，临床应用于治疗羊脑多头蚴病取得了很好的治疗效果，临床治愈率达100%。

Description

吡喹酮乳剂注射液及其制备工艺

技术领域

本发明涉及兽用吡喹酮制剂的技术领域，尤其涉及一种吡喹酮乳剂注射液及其制备工艺。

背景技术

吡喹酮系杂环吡嗪异喹啉衍生物,相对分子质量为312.42，常温下为无色结晶粉。难溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿、二甲亚砜和聚乙二醇等有机溶剂中。早强碱条件下不稳定。吡喹酮为广谱抗吸虫和绦虫药物，其对血吸虫病、多种吸虫病及多头蚴病等均有较好疗效，目前广泛应用于世界各国。研究表明，多种动物应用吡喹酮内服后，几乎全部迅速由消化道吸收，但内服给药的半衰期较短，羊为2.5小时，猪1.1小时，犬约3小时，试验证实，羊口服后的有效血液浓度维持时间为4-6小时。

为了提高吡喹酮使用后在动物体内的有效浓度维持时间，国内外学者开展了吡喹酮新制剂、新剂型研究，主要包括固体分散制剂、包合制剂、植入剂、脂质体、纳米粒及普通注射液等。吡喹酮乳剂注射液相比分散制剂、包合制剂等具有吸收更好、有效血液维持时间较长的优点，所以吡喹酮乳剂注射液成为本领域技术人员核心研究的方向，但是现有的吡喹酮乳剂注射液加入乳化剂后稳定性差，注射进动物体内带来动物疼痛等刺激性反应，普通乳化剂的选用和配比容易导致吡喹酮的溶解度小，生物利用率低，从而影响治疗效果。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种吡喹酮乳剂注射液及其制备工艺，可以得到稳定性强的吡喹酮乳剂注射液，其生物利用率高，疗效显著。

为解决以上技术问题，本发明的技术方案是，提供一种吡喹酮乳剂注射液，所述吡喹酮乳剂注射液的组成包括蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素，

所述蔗糖棕榈酸酯是由高级脂肪酸和蔗糖合成的一类乳化剂，具有良好的乳化、润湿、分散等性能，可以调节粘度、防止析晶，易于吸收，无致敏性，与非、阴离子表面活性剂和两性表面活性剂配合使用时，可以降低这些表面活性剂的刺激作用，其HLB值可以在大范围以内进行调节。

所述泊洛沙姆188是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，是一种非离子表面活性剂型乳化剂，可以增加药物的溶出度，稳定性强。

所述羟丙基甲基纤维素，是一种易溶于水、对光、热均稳定的化合物，用着乳化剂有利于增强制剂的稳定性。

优选的，所述吡喹酮乳剂注射液的组成，按重量百分比计，包括：

优选的，所述吡喹酮乳剂注射液在山羊多头蚴病的应用效果显著。

一种吡喹酮乳剂注射液的制备工艺，每1000ml吡喹酮乳剂注射液的制备包括如下步骤：

A、称取吡喹酮，加入注射用混合油相三乙酸甘油酯，油酸乙酯，混合均匀后加热至80℃，搅拌溶解，加入乳化剂蔗糖棕榈酸酯，搅拌溶解,得A液，备用；

B、取注射用水，加热至80-90℃，称取乳化剂泊洛沙姆188，羟丙基甲基纤维素，分别加入到注射用水中搅拌溶解，得B液；

C、将B液加入A液中，加注射用水至1000ml（即终刻度），搅拌后加入到组织捣碎机中捣10分钟得粗乳，将粗乳转入高压乳化机中循环2次，得乳化液，分装，得吡喹酮亚微乳剂注射液，其吡喹酮的含量为200mg/ml。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

采用互不反应的蔗糖棕榈酸酯、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素三种乳化剂，综合提高吡喹酮乳剂注射液的稳定性强、生物利用度高，三乙酸甘油酯、油酸乙酯搭配使用后，通过乳化剂可以完全溶解于注射用水中，在动物体内有效血液浓度维持时间在18小时以上。注射本发明的吡喹酮乳剂注射液后动物不会产生明显的副作用，包括刺激性及全身性反应，能明显透过血脑屏障，临床应用于治疗羊脑多头蚴病取得了很好的治疗效果，临床治愈率达100%。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

一种吡喹酮乳剂的制备工艺，其具体步骤为：称取吡喹酮200g，加入注射用混合油相三乙酸甘油酯100mL，油酸乙酯200mL，混合均匀后加热至80℃，搅拌溶解，加入乳化剂蔗糖棕榈酸酯12g，搅拌溶解,得A液，备用。另取注射用水400mL，加热至80-90℃，称取乳化剂泊洛沙姆188（Poloxamer188）25g，羟丙基甲基纤维素45g,分别加入到注射用水中搅拌溶解，得B液。将B液加入A液中，加注射用水至1000ml，搅拌后加入到组织捣碎机中捣10分钟得粗乳，将粗乳转入高压乳化机中循环2次，得乳化液，分装，得吡喹酮乳剂注射液（吡喹酮含量为200mg/ml）。

吡喹酮乳剂注射液的组成，按重量百分比计，包括：

下面对本发明所得吡喹酮乳剂注射液临床应用试验进行说明。

为探索山羊多头蚴病（P型）的临床治疗方法，丰富养羊生产中对该病的防控手段，对攀枝花市草食家畜科研示范基地羊场内发病羊在采用丙硫咪唑治疗无效的基础上开展了药物吡喹酮乳剂注射液的治疗试验。

材料如下：

试验羊选择攀枝花市草食家畜科研示范基地羊场内多头蚴病患羊（P型）75只。

临床用药及用材如下：

吡喹酮乳剂注射液（本实施例产品，含量20%，100ml/瓶）。

普通吡喹酮注射液（成都乾坤动物药业有限公司制备，含量20%，100ml/瓶），制备方法为：称取吡喹酮200g，加入注射用植物油600ml，加热至80℃搅拌溶解，称取抗氧化剂叔丁基对羟基茴香醚2g，搅拌溶解，加入甘油甲缩醛至1000ml，搅拌均匀，分装即得。

硫咪唑混悬注射液（含量20%，100ml/瓶，成都乾坤动物药业有限公司制备）。制备方法为：称取丙硫咪唑200g，加入注射用水400ml，搅拌均匀，通过胶体磨机（4000r/min）10min，加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀后分装即得。

一次性注射器（20ml/12号针）50支，消毒用碘酒精棉球等。

具体方法：

多头蚴病确诊方法

采取全场逐一触诊初选出“患羊”，再通过12号针对包块穿刺，与干酪样淋巴结炎（伪结核棒状杆菌）病鉴别诊断，采集穿刺确诊的多头蚴（P型）患羊血清送检作多头蚴抗体测定，确诊的患羊作为试验对象。

试验设计

将试验羊随机分5组，每组10只，第一、二、三组为本发明中的吡喹酮乳剂注射液高、中、低剂量组，每天注射液给药一次，连续用药2天；第四、五组分别为普通吡喹酮注射液和丙硫咪唑混悬注射液对照组，每天注射给药2次，连续2天。给药前记录羊耳号及多头蚴寄生部位及大小，给药后每10日观察一次，记录多头蚴寄生部位囊体（多头蚴、包块）的变化，连续观察4-7次，结果以治疗后囊体消失为治愈。试验设计见表1。

表1 临床试验设计及给药方案

结果与分析：

吡喹酮乳剂对治疗山羊多头蚴（P型）有明显效果，给药剂量在30mg-70mg/kg体重时，在第30日可以见到明显的治疗效果。高剂量组在用药30天后可见多头蚴囊体变小，第45天消失（治愈），中剂量组在用药后第20-30天可见囊体变小，第40-60日消失（治愈），低剂量组在用药40天才逐渐有变小，第50-60日才消失（治愈）；因此通过本临床试验结果，确定吡喹酮乳剂注射液临床最佳用量为50mg/kg体重。临床应用试验统计结果见表2。

表2 临床应用试验结果

综上所述，采用本发明的吡喹酮乳剂注射液治疗山羊多头蚴（P型）相比没有加入乳化剂的普通吡喹酮注射液治愈率显著提高，在治疗山羊多头蚴（P型）病的应用中，丙硫咪唑注射液治疗效果较差，不适宜应用，而吡喹酮乳剂注射液是治疗山羊多头蚴（P型）的最佳应用产品。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (3)

1.一种吡喹酮乳剂注射液，其特征在于，所述吡喹酮乳剂注射液的组成，按重量百分比计，包括：

2.如权利要求1所述的吡喹酮乳剂注射液，其特征在于，所述吡喹酮乳剂注射液应用于山羊多头蚴病。

3.一种制备权利要求1至2任一项所述的吡喹酮乳剂注射液的工艺，其特征在于，每1000ml吡喹酮乳剂注射液的制备包括如下步骤：

A、称取吡喹酮，加入注射用混合油相三乙酸甘油酯，油酸乙酯，混合均匀后加热至80℃，搅拌溶解，加入乳化剂蔗糖棕榈酸酯，搅拌溶解,得A液，备用；

B、取注射用水，加热至80-90℃，称取乳化剂泊洛沙姆188，羟丙基甲基纤维素，分别加入到注射用水中搅拌溶解，得B液；

C、将B液加入A液中，加注射用水至1000ml，搅拌后加入到组织捣碎机中捣10分钟得粗乳，将粗乳转入高压乳化机中循环2次，得乳化液，分装，得吡喹酮亚微乳剂注射液，其吡喹酮的含量为200mg/ml。