CN103520099A - 含有效成份为沃尼妙林的长效注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯应用于兽用油质注射剂的制备，具体涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯与氢化蓖麻油或与硬脂酸铝组合，用于制备含沃尼妙林的长效注射剂，分散介质为十四烷酸异丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它们一种以上的混合物。该制剂缓释效果好、性状稳定、组织相容性好、易制备。

Description

含有效成份为沃尼妙林的长效注射剂

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将沃尼妙林或盐酸沃尼妙林与缓释载体组合制备长效注射剂。

背景技术

沃尼妙林或沃尼妙林与酸形成的盐是动物专用的半合成抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用较低、不易产生耐药性、残留低等特点，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌的感染。目前市售产品有加在饲料中给动物喂食的预混剂和盐酸沃尼妙林注射液。

专利CN102119919B公开了一种沃尼妙林油性注射剂，该制剂是以乙醇或甘油为助溶剂，以蓖麻油为溶剂制备的溶液型油质注射液。专利CN101756899A公开了一种沃尼妙林纳米乳抗菌药物制剂，该制剂是由沃尼妙林与表面活性剂、水和油组成。专利CN101947203A公开了一种沃尼妙林乳剂，该制剂是由盐酸沃尼妙林与乳化剂、乙醇、注射用油和水组成。专利CN101744799B公开了一种兽用沃尼妙林及其盐的脂质体新剂型，该脂质体是由沃尼妙林与大豆磷脂、胆固醇和表面修饰物组成，以大鼠为实验动物，按每公斤体重10mg注射该制剂，给药后48小时在肺组织中仍能检出沃尼妙林。

专利US5747058，US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN101677952B公开了一种改进的原位凝胶制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发兽用长效注射剂的可行途径。

本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的油质注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。

发明内容

[0008]本发明提供一种沃尼妙林油质注射剂的制备方法，以克服普通注射剂频繁给药之不足，期望为市场提供更好的长效注射剂，也为油质长效注射剂的开发提供新途径。本制剂制备工艺方面的特点是：(1)、以生物相容性好的油酸乙酯为介质替代植物油制备油悬剂；(2)、在油性介质中加入适量的HCO、硬脂酸铝和SAIB，使制剂疏水性更强、相对密度增大，从而使制剂缓释效果加强，悬浮性和重分散性都得到改善。

[0009]本发明制剂具体组成和制备方法如下：

制剂组成：本发明的含沃尼妙林的兽用注射剂，其特征在于每100ml注射剂中含有沃尼妙林或盐酸沃尼妙林或酒石酸沃尼妙林8-20g，HCO0.1-0.6g或硬脂酸铝0.5-1.5g，SAIB7-30g，抗氧剂0.02-0.2g，IPM或油酸乙酯或油酸乙酯/苯甲酸苄酯组合物加至100ml。

所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。

在以上所述的每100ml注射剂中还可加入司盘-80。

制备方法：本制剂的制备方法主要有以下两种。

方法一、将HCO、SAIB与油酸乙酯或与油酸乙酯/苯甲酸苄酯组合物混合，搅拌并加热，制备含HCO和SAIB的溶液；将活性成份与大约一半量的HCO和SAIB溶液混合，过胶体磨或砂磨机研磨至活性成份粒径小于10μm，加入剩余溶液和抗氧剂，过高剪切均质机，得粒径小于10μm的长效注射剂。

方法二、将硬脂酸铝在85-98℃条件下溶于油酸乙酯，制得油胶；然后将SAIB与油胶混合，常温至60℃条件下溶解，加入剩余的溶剂，充分混合，制得含SAIB和硬脂酸铝的油胶；取约一半量的含SAIB和硬脂酸铝的油胶与活性成份混合，过胶体磨或砂磨机研磨至活性成份粒径小于10μm，加入剩余溶液和抗氧剂，过高剪切均质机，得粒径小于10μm的长效注射剂。

本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40℃，制剂中活性成份粒径应小于20μm，以小于5μm最合适。制备含盐酸沃尼妙林或酒石酸沃尼妙林的混悬注射剂时，药物颗粒越小，缓释效果越好，这很可能与水溶性的盐酸沃尼妙林颗粒较大时不易被胶束裹住，发生渗滤所致。

本发明特点归纳如下：

(1)本发明所述的注射剂在组成方面的特点是：将原位胶凝制剂中应用的缓释材料SAIB和HCO或硬脂酸铝组合，制备油悬剂。药剂作用特点是：药剂在注射部位形成疏水性较强的团块，药物颗粒需溶解并突破疏水性团块才能扩展到体液和组织中。临床实验显示，应用本药剂治疗畜禽由支原体、链球菌、金黄色葡萄球菌等诱发的感染性疾病，两至三天用药一次，即可收到预期的治疗效果。血药浓度分析结果表明，绵羊按15mg/kg b.w.皮下注射本制剂，血浆中药物有效浓度可维持2-3天；本制剂适于经皮下给药，事实上肌注通常对于食用型动物是不适合的，除非没有其他可行的选择存在，这是因为，一般注射位点药物残留相对较多。

(2)本制剂组织相容性好。使用长效制剂必须给以足够的有效剂量，这样才有可能由注射部位持续性释放药物以达到预期的缓释作用。用本发明所述的缓释介质可制备出高浓度制剂，制剂中活性成份含量可高达22％，这样在给以足够的有效剂量时，不需注射过多的体积，就是说应用本制剂注射较小体积，就可达到较多的给药剂量。从而可减轻制剂对注射部位的刺激，降低给药时产生的应激反应，并便于使用。其二是本制剂所用的溶解SAIB和HCO的溶剂(IPM、油酸乙酯)对注射部位的组织刺激小、损伤小，不同于已报道的原位胶凝制剂中采用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油悬剂中通常采用的植物油，以油酸乙酯或IPM为介质替代植物油，可以克服植物油由于品种不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性问题。实验表明，大鼠经皮下注射或肌注本制剂，注射部位未发生不可逆的组织损伤。

(3)以疏水性溶剂溶解SAIB，同时添加适量的HCO或硬脂酸铝制备缓释注射剂，可以减少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20％时制剂就有很好的缓释作用，而用亲水性溶剂溶解SAIB制备原位胶凝制剂，SAIB的用量要达到40％或更多，制剂才能显示出较好的缓释效果。目前国产SAIB价格较贵(医用级在400-500元/kg)，制剂中SAIB用量多，无疑会增加制备成本，从而提高使用成本，不利于在兽医领域推广应用。

具体实施方式

实施例1、制备15％盐酸沃尼妙林注射剂

制剂组成：每100ml制剂含盐酸沃尼妙林15g、SAIB10g、HCO0.2g、司盘-800.5g、BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸苄酯30g，油酸乙酯加至终体积。

制备方法：(1)将司盘-80、HCO、SAIB与苯甲酸苄酯混合，搅拌并加热(85-90℃)，制得溶液a；(2)将溶液a与盐酸沃尼妙林混合，过砂磨机研磨至盐酸沃尼妙林粒径小于3μm，然后与油酸乙酯混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于3μm的盐酸沃尼妙林注射剂。

实施例2、制备15％盐酸沃尼妙林注射剂

制剂组成：每100ml制剂含盐酸沃尼妙林15g、SAIB25g、硬脂酸铝0.8g、BHA0.01g、BHT0.01g，IPM加至终体积。

制备方法：(1)将硬脂酸铝与IPM混合，搅拌并加热(80-90℃)，制得油胶；将油胶与SAIB混合，加热溶解，制得含SAIB和硬脂酸铝的油胶。(2)将沃尼妙林与约一半量的含SAIB和硬脂酸铝的油胶混合，经研磨至活性成份粒径小于3μm，加入剩余油胶和抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化，制得沃尼妙林长效注射剂。

实施例3、制备10％盐酸沃尼妙林注射剂

制剂组成：每100ml制剂含盐酸沃尼妙林10g、HCO0.1g、SAIB17g、BHA0.01g、BHT0.01g、PG0.005g，油酸乙酯加至终体积。

制备方法：(1)将HCO、SAIB加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制得溶液a；(2)将盐酸沃尼妙林与溶液a混合，过砂磨机研磨至粒径小于3μm，然后加入抗氧剂和剩余的溶液a，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下均质化制得盐酸沃尼妙林注射剂。

实施例4、制备10％酒石酸沃尼妙林注射剂

制剂组成：每100ml制剂含酒石酸沃尼妙林10g、HCO0.1g、SAIB15g、司盘-800.5g、BHA0.01g、BHT0.02g，油酸乙酯加至终体积。

制备方法：(1)将HCO、SAIB、司盘-80加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制得溶液a；(2)将溶液a与酒石酸沃尼妙林混合，过砂磨机研磨至粒径小于5μm，然后加入剩余溶液，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后制得酒石酸沃尼妙林注射剂。

实施例5、制备15％盐酸沃尼妙林注射剂

制剂组成：每100ml制剂含盐酸沃尼妙林15g、HCO0.1g、SAIB15g、BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸苄酯40g，IPM加至终体积。

制备方法：(1)将HCO、SAIB加入到IPM和苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制得溶液a；(2)将溶液a与盐酸沃尼妙林混合，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化，加入抗氧剂，制得盐酸沃尼妙林注射剂。

实施例6、制备18％盐酸沃尼妙林注射剂

制剂组成：每100ml制剂含盐酸沃尼妙林18g、SAIB23g、硬质酸铝1.1g、BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸苄酯30g，油酸乙酯加至终体积。

制备方法：(1)将SAIB与苯甲酸苄酯混合，加热(60-70℃)溶解，制得SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(2)将硬脂酸铝与油酸乙酯混合，搅拌并加热(85-90℃)，制得油胶。(3)将盐酸沃尼妙林与SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，过砂磨机研磨至盐酸沃尼妙林粒径小于3μm，然后与油胶混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件均质化后制得粒径小于3μm的盐酸沃尼妙林注射剂。

实施例7：绵羊注射实施例6制剂和对比制剂后血药浓度测定

对比制剂配方组成：每100ml制剂含盐酸沃尼妙林18g、BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸苄酯30g，油酸乙酯加至终体积。

试验方法：选健康绵羊10只，分2组，每组5只；分别皮下注射实施例6制剂和对比制剂，给药剂量为15mg/kg b.w.，按时采血，采用高压液相色谱法(C₁₈柱)测定血浆中的沃尼妙林浓度。实验结果如下表所示：

Claims (3)

1.一种兽用注射剂，其特征在于每100毫升注射剂中包括以下重量的各组分：

沃尼妙林或盐酸沃尼妙林或酒石酸沃尼妙林8-20g

乙酸异丁酸蔗糖酯7-30g

氢化蓖麻油0.1-0.3g或硬脂酸铝0.5-1.5g

抗氧剂0.02-0.2g

十四烷酸异丙酯或油酸乙酯或油酸乙酯/苯甲酸苄酯组合物加至100ml。

2.按权利要求1所述的兽用注射剂，其特征在于所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。

3.按权利要求1所述的兽用注射剂，特征在于所述的每100ml注射剂中还可加入0.2-0.8g司盘-80。