CN103550148A - 延胡索酸泰妙菌素长效注射剂制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯应用于兽用油质注射剂的制备，具体涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯与氢化蓖麻油组合或与硬脂酸铝组合，用于制备延胡索酸泰妙菌素长效注射剂，制剂分散介质为十四烷酸异丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它们一种以上的混合物。该制剂缓释效果好、性状稳定、组织相容性好、易制备。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将延胡索酸泰妙菌素与缓释载体组合制备具有缓释作用的注射剂。
背景技术
延胡索酸泰妙菌素是动物专用的半合成抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用较低、不易产生耐药性、残留低等特点，对革兰氏阳性菌和支原体有特效，在兽医临床，主要用于泰妙菌素敏感菌引起的畜禽腹泻、肺炎和支原体感染疾病的防治，目前市售产品为80％预混剂，加在饲料中给动物喂食，有增加体重的作用。
专利CN103006551A公开了一种泰妙菌素注射液，该制剂是以乙醇或丙二醇或苯甲醇为增溶剂，以芝麻油为溶剂制备的溶液型油质注射液。专利中描述：该制剂具有吸收好，消除半衰期长，生物利用度高，稳定性好等特点。
专利US5747058，US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。
专利CN101677952B公开了一种改进的原位凝胶制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。我们的研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。
本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的油质注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。
发明内容
本发明提供一种改进的延胡索酸泰妙菌素油质注射剂的制备方法，为油质长效注射剂的开发提供新途径。
本发明制剂具体组成和制备方法如下：
制剂组成：本注射剂每100ml中含延胡索酸泰妙菌素10-20g、HCO0.1-1g或硬脂酸铝0.5-1.5g、SAIB7-30g、抗氧剂0.02-0.2g，油性介质加至100ml。油性介质为油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸苄酯组合物。
所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
以上所述的每100ml注射剂中还可加入司盘-800.2-0.8g。
以上所述的每100ml注射剂中还可加入卵磷脂0.01-0.1g。
制备方法：主要有两种。
方法一、将HCO与部分油性介质混合，搅拌并加热，制备含HCO的油胶；将SAIB与剩余油性介质混合，制备SAIB溶液；将活性成份与含HCO油胶混合或与SAIB溶液混合，过胶体磨或砂磨机研磨至活性成份粒径小于10μm，加入剩余介质和抗氧剂，过高剪切均质机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。
方法二、将硬脂酸铝在85-100℃条件下溶于部分溶剂中，制得油胶；将SAIB与剩余溶剂混合，常温至60℃条件下，制得含SAIB的溶液；将活性成份与油胶混合或与SAIB溶液混合，过胶体磨或砂磨机研磨至活性成份粒径小于10μm，加入剩余成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。
本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40℃，制剂中活性成份粒径应小于20μm，小于5μm最合适。制备延胡索酸泰妙菌素注射剂时，药物颗粒越小，缓释效果越好，这很可能与水溶性的延胡索酸泰妙菌素颗粒较大时不易被胶束裹住，发生渗滤所致。
本发明特点归纳如下：
(1)本发明将原位胶凝制剂中使用的缓释材料SAIB与HCO或与硬脂酸铝组合，用于制备油悬剂。本药剂在注射部位形成疏水性较强的团块，药物颗粒需溶解并突破疏水性团块才能扩展到体液和组织中。临床试验显示，应用本药剂治疗畜禽由支原体、链球菌、葡萄球菌等诱发的感染性疾病，两天用药一次，即可收到预期的治疗效果。血药浓度分析结果表明，绵羊按15mg/kg b.w.皮下注射本制剂，血浆中药物有效浓度可维持2-3天；本制剂适于经皮下给药，事实上肌注通常对于食用型动物是不适合的，除非没有其他可行的选择存在，这是因为一般注射位点药物残留相对较多。
(2)本制剂组织相容性好。使用长效制剂必须给以足够的有效剂量，这样才有可能由注射部位持续性释放药物以达到预期的缓释作用。用本发明所述的缓释介质可制备出高浓度制剂，制剂中活性成份含量可高达25％，这样在给以足够的有效剂量时，不需注射过多的体积，就是说应用本制剂注射较小体积，就可达到较多的给药剂量。从而可减轻制剂对注射部位的刺激，降低给药时产生的应激反应，并便于使用。其二是本制剂所用的溶解SAIB和HCO的溶剂(IPM、油酸乙酯)对注射部位的组织刺激小、损伤小，不同于已报道的原位胶凝制剂中采用 的乙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油悬剂中通常采用的植物油，以油酸乙酯和IPM为介质替代植物油，可以克服植物油由于品种不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性问题。
(3)以疏水性溶剂溶解SAIB，同时添加适量的HCO或硬脂酸铝制备缓释注射剂，可以减少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20％时制剂就有很好的缓释作用，而用亲水性溶剂溶解SAIB制备原位胶凝制剂，SAIB的用量要达到40％或更多，制剂才能显示出较好的缓释效果。目前国产SAIB价格较贵(医用级在400-500元/kg)，制剂中SAIB用量多，无疑会增加制备成本，从而提高使用成本，不利于在兽医领域推广应用。
(4)制剂稳定性好，长期稳定性实验结果表明，制剂悬浮性好，悬浮率大于70％，重分散性好，制剂中活性组分降解率小于标示量的5％。
具体实施方式
实施例1、制备10％延胡索酸泰妙菌素注射剂
制剂组成：延胡索酸泰妙菌素100g、SAIB250g、硬脂酸铝11g、BHA0.1g、BHT0.1g、PG0.05g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(95-100℃)，制备含硬脂酸铝的油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)将延胡索酸泰妙菌素与SAIB/苯甲酸苄溶液混合，过砂磨机研磨至粒径小于5μm，然后与油胶混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下均质化后，过高压均质机，制得粒径小于5μm的延胡索酸泰妙菌素注射剂。
实施例2、制备15％延胡索酸泰妙菌素注射剂
制剂组成：延胡索酸泰妙菌素150g、SAIB100g、硬质酸铝8.5g、司盘-808g、BHA0.1g、BHT0.2g、IPM加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝微粉加入到IPM中，搅拌并加热(95-100℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于油胶中，制备SAIB/油胶溶液；(3)将延胡索酸泰妙菌素与约一半量的含硬脂酸铝和SAIB的油胶混合，过砂磨机研磨至延胡索酸泰妙菌素粒径小于5μm，然后与剩余的SAIB/油胶溶液混合并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下均质化，制得粒径小于5μm的延胡索酸泰妙菌素注射剂。
实施例3、制备18％延胡索酸泰妙菌素注射剂
制剂组成：延胡索酸泰妙菌素180g、SAIB100g、HCO2g、BHA0.1g、BHT0.1g、PG0.05g、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO与油酸乙酯混合，搅拌并加热(80-90℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于含HCO的胶状液体中，制备含HCO和SAIB的胶状液体；(3)将延胡索酸泰妙菌素与部分胶状液体混合，过砂磨机研磨至延胡索酸泰妙菌素粒径小于5μm，然后与剩余胶状液体混合并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下均质化，制得粒径小于5μm的延胡索酸泰妙菌素注射剂。
实施例4、制备16％延胡索酸泰妙菌素注射剂
制剂组成：延胡索酸泰妙菌素160g、SAIB180g、硬脂酸铝9g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝微粉加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(95-100℃)，制备含硬脂酸铝的油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)将延胡索酸泰妙菌素与SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，过砂磨机研磨至粒径小于3μm，然后与油胶混合并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下均质化后，制得粒径小于3μm的延胡索酸泰妙菌素注射剂。
实施例5、制备16％延胡索酸泰妙菌素注射剂
制剂组成：延胡索酸泰妙菌素160g、SAIB180g、HCO1g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(85-95℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备SAIB/油酸乙酯溶液；(3)将延胡索酸泰妙菌素与胶状液体混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于5μm，然后与SAIB/油酸乙酯溶液混合并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下均质化，制得粒径小于5μm的延胡索酸泰妙菌素注射剂。
[0037]实施例6、制备16％延胡索酸泰妙菌素注射剂
制剂组成：延胡索酸泰妙菌素160g、SAIB180g、HCO8g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(85-95℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备SAIB/油酸乙酯溶液；(3)将延胡索酸泰妙菌素与胶状液体混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于2μm，然后与SAIB/油酸乙酯溶液混合并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下均质化后，制得粒径小于2μm的延胡索酸泰妙菌素注射剂。
实施例7、血药浓度的测定
选健康绵羊20只，均分4组，分别皮下注射实施例4、5、6制剂和对比制剂(延胡索酸泰妙菌素16g、SAIB18g、BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸苄酯30ml、油酸乙酯加至100ml)，给药剂量为16mg/kg b.w.，按时采血，采用高压液相色谱法(C18柱)测定血浆中的延胡索酸泰妙菌素浓度。实验结果如下表所示：
Claims (1)
1.一种延胡索酸泰妙菌素注射剂，其特征在于每升注射剂包括以下重量的各组分：
延胡索酸泰妙菌素 100-200g
乙酸异丁酸蔗糖酯 70-260g
氢化蓖麻油 1-10g或硬质酸铝 4-14g
抗氧剂 0.2-2g
油性介质加至1升；
所述的油性介质为油酸乙酯或十四烷酸异丙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯组合物；
所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或抗坏血酸棕榈
酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物；
在所述的每升注射剂中还可加入2-8g司盘-80。
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