CN104906591B - 一种泰妙菌素胶体注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种含泰妙菌素的胶体注射液，在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素150‑220g，巴西蜡1.5‑11g，分散介质加至1升。所述的分散介质是：体积比为1∶1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯或体积比为3∶3∶1∶1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2‑丙二醇/苯甲酸苄酯。在所述的每升注射液中还包含60‑300ml单油酸甘油酯。在制备以上注射液过程中，可加入10水碳酸钠(Na2CO3·10H2O)，在制备的每1升注射剂中，10水碳酸钠的加入量为38.0‑63.3g，加入的这些Na2CO3会与延胡索酸泰妙菌素发生反应，使延胡索酸泰妙菌素转化为泰妙菌素碱，由此所制备的制剂，其活性组份包含泰妙菌素碱和未反应的延胡索酸泰妙菌素两种成份，该制剂即有速效作用，还有长效作用。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术领域，具体涉及一种含延胡索酸泰妙菌素或含延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的乳胶状注射液及其制备方法。
背景技术
延胡索酸泰妙菌素是泰妙菌素碱(游离碱形式的泰妙菌素)与延胡索酸形成的酸式盐，是一种动物专用的半合成抗生素，主要用于防治由革兰氏阳性菌和支原体所致的感染性疾病。目前市售产品仅有用延胡索酸泰妙菌素制备的可溶性粉剂和预混剂，还没有商品化的延胡索酸泰妙菌素注射剂上市。专利CN 103006551A公开了一种用助溶剂(乙醇、1，2-丙二醇或苯甲醇)和芝麻油为溶剂来制备含泰妙菌素10％的油质注射剂。专利CN101703776A在“一种抗感染剂长效注射液的制备方法”中公开了用乙醇、苯甲醇和N-甲基吡咯烷酮作为助溶剂来制备含泰妙菌素的溶液型油质注射剂。专利CN 103550148A公开了一种含延胡索酸泰妙菌素的油悬剂，制剂中所述的缓释材料为乙酸异丁酸蔗糖酯和氢化蓖麻油，或乙酸异丁酸蔗糖酯和硬脂酸铝，制剂具有很好的缓释效果。专利CN 103271873B公开了“一种兽用泰妙菌素混悬注射剂”，它是一种以水为介质制备的水悬剂，从发表的文章内容可以看出(黄贺贤等，泰妙菌素注射混悬液的研制及其在猪体内的药动学研究，中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十次研讨会论文摘要集，2009，第149页)，该水悬剂是用延胡索酸泰妙菌素制备的。
延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱在水溶性方面有着显著的差异，泰妙菌素碱在水中几乎不溶解，常温条件下为粘稠的半固体状态(油膏状)，很难制备成固体状态的泰妙菌素碱，并且至今没有商品化的泰妙菌素碱及其制剂上市。延胡索酸泰妙菌素可溶于水，其在水中的溶解度在5％左右。一般而言，在水中的溶解度大于0.5％的药物，以水为介质制备的注射剂，多不具有长效作用。我们对公开的专利技术进行了重复性实验，结果显示，即使以油或其它非水溶剂为介质，采用常规的方法(不加入缓释材料)也不易制得含延胡索酸泰妙菌素的长效注射剂。
本发明公开的制剂，就表观性状而言，不是常规的溶液型油剂或油悬剂或水悬剂，本发明是一种胶体制剂，它以注射方式给药，具有明显的缓释效果(见实施例6)。
发明内容
本发明是一种含泰妙菌素的胶体注射液，该注射液外观呈均匀的乳胶状态，制剂流动性好，通针性好，粘着率低，就物理性状而言，本剂优于用常规技术制备的混悬剂，并且本剂具有很好的缓释作用。
选择的注射液组成为，在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱150-220g，巴西蜡1.5-11g，分散介质加至1升。所述的分散介质是：体积比为1∶1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯或体积比为3∶3∶1∶1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇/苯甲酸苄酯。
在所述的每升注射液中还包含60-300ml单油酸甘油酯。
在制备以上注射液过程中，可加入10水碳酸钠(Na2CO3·10H2O)，在制备的每1升注射剂中，10水碳酸钠的加入量为38.0-63.3g，加入的这些Na2CO3会与延胡索酸泰妙菌素发生反应，使延胡索酸泰妙菌素转化为泰妙菌素碱，由此所制备的制剂，其活性组份包含泰妙菌素碱和未反应的延胡索酸泰妙菌素两种成份。试验显示，以延胡索酸泰妙菌素和碳酸钠为原料制备含泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素的注射液时，适宜的分散介质为三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯/1，2-丙二醇(3∶3∶1∶1，体积比)。
在每升注射液中还可加入0.1-0.3g的抗氧剂，选择的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或叔丁基对苯二酚(TBHQ)中的一种或一种以上任何比例的混合物。
优选的注射液配方组成如下：
注射液a：在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱180-200g、单油酸甘油酯100-200ml、巴西蜡2.5-6.5g、BHTQ 0.2g，体积比为1∶1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯加至1升。
注射液b：在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱160-185g、单油酸甘油酯100ml、巴西蜡2-6.5g，体积比为3∶3∶1∶1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇/苯甲酸苄酯加至终体积。制备注射液b所用的原料药为延胡索酸泰妙菌素，在制备注射液b过程中，需加入10水碳酸钠，10水碳酸钠的适宜加入量为45-55g。当制备过程中加入碳酸钠时，一部分延胡索酸泰妙菌素与碳酸钠发生反应而转变为泰妙菌素碱。因此，通过改变碳酸钠的加入量可调整制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素的含量比例。
制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素的含量比例和临床使用时的给药剂量对药效的持续时间长短和速释效果有明显的影响。提高制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素的含量比值和提高给药剂量，可有效的延长药效维持时间(这与泰妙菌素碱水溶性差油溶性好有关)。但对于以治疗作用为主的抗菌药物而言，为了有利于重症感染动物的及时治疗，在考虑制剂的长效作用同时，更不可忽视制剂的速效作用，因此，在确定泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素在制剂中的含量比例时，应以保证制剂速效作用为前提。以绵羊为试验对象所做的筛选试验显示：当制剂中延胡索酸泰妙菌素与泰妙菌素碱的含量比例在1∶1.4左右，给药剂量为20mg/kg b.w.时，在给药后1.5小时左右血药浓度达到了峰浓度水平，有效血药浓度可持续48小时；当给药剂量为30mg/kg b.w.时，有效血药浓度的持续时间可达到72小时或更长。
制备本发明注射液所用的延胡索酸泰妙菌素是已市售的商品，凡是符合USP、EP、BP标准的延胡索酸泰妙菌素均适用于本制剂的制备。
本发明制剂中使用的甲醛缩甘油为市售商品，由于甲醛缩甘油无毒副作用，因此在药剂制造中常作为注射剂的溶剂使用。在本制剂中，甲醛缩甘油是作为溶解延胡索酸泰妙菌素的助溶剂使用。试验显示：当甲醛缩甘油在制剂中的浓度偏离所述的范围时，会导致延胡索酸泰妙菌素不能与单油酸甘油酯和苯甲酸苄酯更好的形成乳胶体，从而降低了制剂的稳定性和缓释效果，因此，在制备本发明制剂时，应严格控制制剂中甲醛缩甘油的含量在限定的范围内。
本发明制剂中使用的单油酸甘油酯，是已市售商品，它是由甘油与油酸生成的单酯，为非离子表面活性剂，在药剂中单油酸甘油酯更多的是用于油膏、乳膏、栓剂等剂型的制造。近些年的研究显示，单油酸甘油酯具有在体内吸收水份(体液)达到35％的平衡含量后发生相变的特性(由层流状转化为高粘度的立方相)，因此，人们利用它的这一特性，以它作为缓释材料来开发原位胶凝长效注射剂，有关这方面的研究，已公开的专利很多，并且以单油酸甘油酯为载体的原位胶凝注射剂已有商品上市。
本发明制剂所用的苯甲酸苄酯为市售商品，通常苯甲酸苄酯在药剂中主要作为油性注射剂的潜溶剂使用(上海医药工业研究药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心编著，药用辅料应用技术，中国医药科技出版社，2002年7月第二版，第45页；罗明生，高天惠主编，药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995年1月第一版，第489-490页)。在本发明制剂中苯甲酸苄酯并非是作为潜溶剂使用，在本制剂中苯甲酸苄酯主要作用是和单油酸甘油酯一起与延胡索酸泰妙菌素“结合”，形成稳定的乳胶体系。试验显示，少量的苯甲酸苄酯(占制剂总量的1-3％，V/V)的加入，就会使制剂的性状发生明显的变化，在以Na2CO3和延胡索酸泰妙菌素为原料来制备含泰妙菌素碱的制剂中，苯甲酸苄酯含量为10％左右时，制剂处于最佳状态(为均一的、流动性好的乳胶体)。
含有泰妙菌素碱的制剂也可以用泰妙菌素碱直接配制。泰妙菌素碱的来源可以用已上市的延胡索酸泰妙菌素先制得，然后取制得的泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素及其它成份组合，来制备含泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素的注射剂。
用延胡索酸泰妙菌素制备泰妙菌素碱的制备过程如下：
取延胡索酸泰妙菌素与约10倍量的去离子水和10-20倍量的乙酸乙酯混合，在搅拌条件下缓慢加入20％NaOH，调至液体的pH值为10.5-11.0，振荡萃取，然后加入NaCl至饱和浓度，充分混合后静置分相，弃水相，有机相用适量的水洗涤1-2次，之后用无水硫酸钠脱水，经脱水的有机相在70-80℃、-0.1mPa条件下蒸馏，除净溶剂，即得油膏状的泰妙菌素碱。该泰妙菌素碱即可用于制备本发明所述的含有延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的制剂(见实施例4)。
本发明制剂的制备可采用多种不同的操作过程来完成，优选的制备过程如下：
将活性成份(延胡索酸泰妙菌素或泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素)、巴西蜡与甲醛缩甘油和苯甲酸苄酯混合，在料温70-90℃并搅拌条件下，使活性成份和巴西蜡完全溶解，然后加入单油酸甘油酯和剩余的其它成份，充分搅拌，之后过高剪切乳化均质机，即得本制剂。
或将延胡索酸泰妙菌素和巴西蜡在加热条件下用三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇/苯甲酸苄酯(3∶3∶1∶1)溶解，搅拌下降至室温后，加入Na2CO3·10H2O细粉，充分研磨1小时左右，加入单油酸甘油酯和剩余的其它成份，过高剪切均质机，即得本制剂。
在配方筛选过程中观察到：
(1)单油酸甘油酯与甲醛缩甘油不互溶，仅以甲醛缩甘油与单油酸甘油酯组合，不能制备出含延胡索酸泰妙菌素的均一液体。
(2)仅以苯甲酸苄酯与单油酸甘油酯组合，所制备出的含延胡索酸泰妙菌素的液体为混悬液，不是乳胶状液体。
(3)按本发明所述的比例将甲醛缩甘油、苯甲酸苄酯、单油酸甘油酯混合，可得到均一澄清的液体。
(4)将延胡索酸泰妙菌素、甲醛缩甘油和苯甲酸苄酯按所述的含量混合，于80-90℃加热5-10分钟，可获得透明澄清的溶液，将该溶液于5-20℃久置(约10天左右)，会有部分的延胡索酸泰妙菌素析出，不稳定。
(5)如在以上含延胡索酸泰妙菌素/甲醛缩甘油和苯甲酸苄酯的溶液中加入单油酸甘油酯，澄清透明的溶液即刻就变成了乳胶状液体。综合以上(1)-(5)项所述的实验结果，提示我们，乳胶体的形成与单油酸甘油酯的存在密切相关。但该乳胶状液体稳定性较差，久置分层，其分层程度与单油酸甘油酯含量有关。
(6)只有在包含延胡索酸泰妙菌素、单油酸甘油酯、甲醛缩甘油、苯甲酸苄酯的液体中按限定的比例加入巴西蜡，才可制备出稳定均一的乳胶液(见实施例1)。试验显示，制剂中不包含巴西蜡(又称巴西棕榈蜡)时，组成制剂的其它任意一种成份在制剂中的浓度限定范围都十分窄，稍有偏离，制剂久置便会发生相分离(分层)。当制剂中含有适量的巴西蜡，则可使制剂的其它组成成份在制剂中允许的浓度范围变宽，制剂均一性好、稳定性好。但巴西蜡在制剂中的浓度上限不易超过1.2％(重量/体积比)，否则制剂粘稠，粘着率增大，甚至于变为半固体状态。以粘着率不大于1％和制剂不分层(分相)作为制剂质量的控制指标，制剂中的巴西蜡浓度在0.55-0.85％(重量/体积比)最合适。
(7)通过血药浓度检测发现，在含有单油酸甘油酯的体系中仅加入0.35-0.65％的巴西蜡，就会使制剂的缓释作用明显加强(见实施例6)，其缓释作用明显强于仅含有单油酸甘油酯或仅含有巴西蜡的制剂，具有很好的商业性开发价值。专利CN 86105087C中曾公开了以巴西蜡为缓释载体制备含牛生长激素的注射给药制剂，该制剂的具体组成和制备过程与本制剂不同，在该制剂中巴西蜡需达到5％以上的浓度时，才具有较好的缓释作用，这时的制剂已呈半固体状态。专利CN 201510118056.1描述了以巴西蜡和单油酸甘油酯为缓释载体制备含抗寄生虫药物的长效注射剂，该制剂实质是一种改进的以植物油为介质制备的油质注射剂。
具体实施方式
实施例1、制剂配方筛选试验
将筛选过的有代表性的组合物及试验结果示于表1。
表1、配方筛选试验及结果
从以上试验结果可见：(1)乳胶体的形成是单油酸甘油酯与延胡索酸泰妙菌素相互作用的结果。(2)制剂中只有加入巴西蜡，才能形成稳定均一的乳胶体。
实施例2、制备含巴西蜡的延胡索酸泰妙菌素注射液
取纯度99.5％的延胡索酸泰妙菌素183g、巴西蜡9.0g、TBHQ 0.2g，置于2升三角烧瓶中，加入甲醛缩甘油300ml和苯甲酸苄酯300ml，于85-92℃水浴中，搅拌至延胡索酸泰妙菌素和巴西蜡全部溶解后，从水浴中移出，在搅拌条件下使料温降至室温，过高剪切均质机，剪切处理10分钟，即得。
实施例3、制备含巴西蜡和单油酸甘油酯的延胡索酸泰妙菌素注射液
取纯度99.5％的延胡索酸泰妙菌素183g、巴西蜡6.5g、BHTQ 0.2g，置2升三角瓶中，加入甲醛缩甘油300ml和苯甲酸苄酯300ml，于90℃水浴中，搅拌，待固体物完全溶解后，加入60ml单油酸甘油酯，继续搅拌3分钟，从水浴中移出，在搅拌条件下使料温降至室温，用高剪切乳化均质机处理10分钟，即得本制剂。
实施例4、制备含8％延胡索酸泰妙菌素和10％泰妙菌素碱的注射液
制备过程为：
(1)取纯度为99.5％的延胡索酸泰妙菌素12.5g，于500ml烧瓶中，加入100ml水、150ml乙酸乙酯，在搅拌条件下用20％NaOH调溶液pH值10.5-11，继续搅拌，萃取10分钟，然后加入NaCl至饱和浓度，将液体倾入分液漏斗中，振荡混合后静置，待完全分层后，弃水相，有机相用40ml纯净水洗涤2次，弃水相，然后用10-13g无水硫酸钠脱水，弃去水合硫酸钠，将脱水后的有机相在70-80℃、-0.1mPa条件下蒸馏，除净乙酸乙酯，得膏状的泰妙菌素碱。
(2)向上步盛有泰妙菌素碱的蒸馏瓶中加入巴西蜡6.5g、延胡索酸泰妙菌素8g、甲醛缩甘油35ml、苯甲酸苄酯35ml，置于85-90℃水浴中，搅拌，待巴西蜡和延胡索酸泰妙菌素溶解后，加入单油酸甘油酯7ml，在搅拌条件下将料温降至室温，即得本制剂。
实施例5、制备含延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的注射液
取纯度99.5％的延胡索酸泰妙菌素183g、巴西蜡3g、BHTQ 0.2g，置2升三角瓶中，加入甲醛缩甘油300ml、1，2-丙二醇100ml、苯甲酸苄酯100ml、三乙酸甘油酯300ml，于90℃水浴中，搅拌待固体物完全溶解后，从水浴中移出，在搅拌条件下使料温降至室温，加入Na2CO3·10H2O细粉50g，用高剪切乳化均质机，处理90分钟，加入100ml单油酸甘油酯，继续剪切处理10-20分钟后静置36-48小时，然后用高剪切均质机匀质化，即得本制剂。
实施例6、对比制剂与实施例2制剂、实施例3制剂、实施例4制剂和实施例5制剂在绵羊体内的血药浓度测定
1、对比制剂
对比a制剂：
取纯度99.5％延胡索酸泰妙菌素，用甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯(1∶1，体积比)，在85-90℃水浴中搅拌条件完全溶解，制备成含20％延胡索酸泰妙菌素的注射液。用时现配制。
对比b制剂：
取纯度99.5％的延胡索酸泰妙菌素，用甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯(1∶1，体积比)，在85-90℃水浴中和搅拌条件下，使之完全溶解，之后加入单油酸甘油酯，制备成含6％单油酸甘油酯和20％延胡索酸泰妙菌素的注射液。用时现配制。
2、实验动物、给药和采血
以绵羊为实验动物，选10只体重在22-28公斤的健康圈养绵羊，试验分6次，每次10只绵羊分别注射同一种试验药剂，不同药剂的给药时间间隔为7天(每次试验的间隔时间)，给药剂量均为20mg/kg b.w.，采用臀部肌内注射给药。每次给药前均采空白血样，本试验目的仅为了解6种不同制剂的速释作用和缓释作用，不做系统的药代动力学参数分析，因此，仅在给药后0.5、1.5、5、12、24、48、72、96小时采血，每次从每只羊的颈静脉准确取血6ml，将同一时间采集的血样置于同一支含有肝素钠的100ml离心管中，混匀，3500r/min离心10分钟，分离血浆，-18℃冰箱保存，待检测。
3、血浆样品处理及检测
(1)样品处理：
准确吸取血浆样品30ml，加45ml甲醇，振荡5分钟，12000r/min离心15min，弃沉淀，将上清液转移到250ml茄形蒸馏瓶中，55℃、-0.1mPa条件下旋蒸，去净甲醇，加入正已烷-乙酸乙酯(1∶1)30ml和1％碳酸钠溶液10ml，充分振荡15min，4500-5000r/min离心5min，转移有机相(上层)至鸡心瓶中，55℃、-0.1mPa条件下旋蒸，除净有机溶剂。往鸡心瓶中加0.1％酒石酸溶液3ml，充分溶解后，过已平衡好的OasisHLB小柱，用0.1％酒石酸溶液洗涤，然后用甲醇洗脱，洗脱液在45℃下用氮气吹干，残留物用0.0125％甲酸300微升溶解，过0.45μm滤膜，进行HPLC分析。
(2)检测方法与检测结果
用岛津高效液相色谱仪检测血浆中泰妙菌素浓度(ng/ml)。色谱柱为C18，5μm 4.6x 250mm；流动相：0.0125％甲酸-乙腈(58∶42，v/v)，柱温25℃；流速：1ml/min；检测波长：210nm；进样体积：100μl。血浆中泰妙菌素浓度(ng/ml)的检测结果见表2。
表2、绵羊注射实施例2制剂、实施例3制剂、实施例4制剂、实施例5制剂和对比制剂的血药浓度(ng/ml)测定结果
实施例7、实施例4制剂在绵羊体内的血药浓度测定
1、实验动物、给药和采血
选15只体重在25公斤左右的圈养健康绵羊，分成3组，每组5只。经臀部肌内注射实施例4制剂，给药剂量分别为10mg/kg b.w.；20mg/kg b.w.；30mg/kg b.w.。在给药后0.5、1.5、5、12、24、48、72、96小时采血，每次从羊颈静脉准确取血10ml，将同一组同一时间采集的血样置于同一支含有肝素钠的100ml离心管中，混匀，3500r/min，离心10分钟，分离血浆，-18℃存放。
2、血浆样品处理及检测
血浆样品处理和检测方法同实施例6，检测结果见表3。
表3、绵羊注射实施例4制剂的血药浓度(ng/ml)
| 采血时间(h) | 10mg/kg b.w. | 20mg/kg b.w. | 30mg/kg b.w. |
| 0.5 | 667 | 796 | 1284 |
| 1.5 | 952 | 1117 | 1071 |
| 5 | 1225 | 1135 | 1859 |
| 12 | 734 | 521 | 1114 |
| 24 | 96 | 737 | 943 |
| 48 | 24 | 362 | 558 |
| 72 | 未检测到 | 126 | 306 |
| 96 | 未检测到 | 25 | 54 |
从表2数据中可见：(1)巴西蜡具有减缓延胡索酸泰妙菌素释放速度的作用(见实施例2制剂和对比制剂的测定数据)；(2)单油酸甘油酯与巴西蜡组合使用，缓释作用更好(见实施例3制剂的测定数据)；(3)按一定比例将延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱组合使用，可明显的延长释药时间(见实施例4和实施例5制剂的测定数据)。从表3所示的测定数据可见：给药剂量越大，释药维持时间越长，本剂的这一特点提示我们，可在注射时通过调整给药剂量来改变药效的维持时间。
Claims (4)
1.一种泰妙菌素胶体注射剂，其特征在于，在每升注射液中包含以下各组份：
a延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱150-220g
b巴西蜡1.5-11g
c分散介质加至1升；所述的分散介质是体积比为1∶1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯或体积比为3∶3∶1∶1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇/苯甲酸苄酯；
每升注射液中包含单油酸甘油酯60-300ml。
2.按权利要求1所述一种泰妙菌素胶体注射剂，其特征在于，在每升注射液中包含以下各组份：
a延胡索酸泰妙菌素180-200g
b巴西蜡2.5-6.5g
c单油酸甘油酯100-200ml
d体积比为1∶1的甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯加至1升。
3.按权利要求2所述的一种泰妙菌素胶体注射剂，其特征在于，在制剂的制备过程中加入10水碳酸钠45-55g，所制得的每升注射液中包含以下各组份：
a延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱160-185g
b巴西蜡2.0-3.5g
c单油酸甘油酯100ml
d体积比为3∶3∶1∶1的三乙酸甘油酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇/苯甲酸苄酯加至1升。
4.按权利要求1-3项中任意一项所述的一种泰妙菌素胶体注射剂，其特征在于，在每升注射液中包含抗氧剂0.1-0.3g，所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔丁基对苯二酚中的一种或一种以上任何比例的混合物。
Priority Applications (1)
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Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 注射型原位凝胶植入剂的研究进展;董吉等;《药学进展》;20070325;第31卷(第3期);第110页左栏第1段，第111页右栏第4段 * |
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