CN101677941A - 含水药物制剂 - Google Patents
含水药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101677941A CN101677941A CN200880015535A CN200880015535A CN101677941A CN 101677941 A CN101677941 A CN 101677941A CN 200880015535 A CN200880015535 A CN 200880015535A CN 200880015535 A CN200880015535 A CN 200880015535A CN 101677941 A CN101677941 A CN 101677941A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nonionic surfactant
- hydroxyl
- organic solvent
- pharmaceutical composition
- aqueous pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及含有1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲作为活性成分的含水药物制剂、适合用于制备所述含水药物制剂的液体药物制剂以及制备所述制剂的方法。
Description
本发明涉及包含1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲作为活性化合物的含水药物组合物、适合用于制备所述含水药物组合物的液体药物组合物以及制备所述组合物的方法。
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲是有丝分裂动力蛋白Eg5的特异性抑制剂,结构式如下:
抑制动力蛋白Eg5会导致纺锤丝断裂,从而导致细胞分裂过程中子细胞的染色体不再正确分裂。总之,这会导致有丝分裂停止,从而导致正在分裂的细胞相继死亡。由于Eg5在细胞分裂(有丝分裂)过程中的特定功能,该作用主要涉及快速分裂的和不完全分化的细胞。
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲是一种很有前景的活性化合物,用于治疗与血管生成增加相关的多种疾病和不适,如癌症、肿瘤的形成、生长与扩散、动脉硬化、眼疾病、脉络膜新血管形成与糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、伤口愈合或移植物排斥反应等。特别有意义的是该活性化合物用于治疗或预防癌症疾病的用途。
在上下文中,“活性化合物”意指1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲。
如果活性化合物用于危重症的治疗,如治疗癌症疾病,其能优选以溶液形式胃肠外施用。因此,就治疗应用而言,能胃肠外施用的活性化合物的溶液、特别是水溶液是合乎需要的。活性化合物的适宜水溶液应当与特定的治疗要求相匹配,特别是它们应当包含治疗必需量的活性化合物,并且具有足够的贮存稳定性。
然而,在制备该活性化合物的能胃肠外施用的水溶液时已经发现该化合物很不稳定。因此,以水溶液的形式(例如活性化合物的生理盐水溶液)在室温下贮存仅数小时后该活性化合物就发生非常强烈的降解(2小时后大约降解20%),以致于不再适合用于人的治疗施用。
由于快速降解,在实践中不能确保在每种情况下以所需的量和质量重复施用水溶液形式的活性化合物。而且,在水溶液中发生的活性化合物降解伴有降解产物的增加,从毒理学的角度看,这是不希望的。由于活性化合物的降解速度快,在施用前即刻制备活性化合物的水溶液也不能避免这些问题。另外,这种方法还有缺点,即这种方法将伴有显著增加的后续操作复杂性,因此很难在常规临床操作中执行。总之,该活性化合物在水溶液中的不稳定性使得不能胃肠外施用该活性化合物的水溶液。
为了提供足够稳定的含水药物组合物,已经进行了大量实验。例如,试图通过调节pH值或添加缓冲介质来改善贮存稳定性,但没有成功。
本发明的目的是提供一种能胃肠外施用并且具有足够的贮存稳定性的1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲的含水组合物。另外,为了能胃肠外施用,该含水药物组合物不应包含任何毒理学上不可接受的辅料。
令人惊奇的是,已经能提供符合这些要求的组合物,条件是:除了活性化合物以外,该组合物还包括至少一种非离子型表面活性剂和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。因此,本发明涉及一种含水药物组合物,其包含作为活性化合物的1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲、至少一种非离子型表面活性剂和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。
在上下文中,“含水”或“水溶液”意指水或者水与其他溶剂的混合物,特别是与有机溶剂的混合物。如果一种或多种物质溶解在水或水与其他溶剂的混合物中,即是水溶液。如果水溶液包含一种或多种活性化合物,并且如果其适合于在人或动物中进行预防或治疗应用,即是含水药物组合物。如果水溶液/含水药物组合物包含有机溶剂,则后者优选是适于胃肠外使用的那些,如二甲亚砜(DMSO),特别是醇,如乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇和四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)。
如果液体组合物只包含有机溶剂或者所存在的天然的和未稀释形式的有机溶剂已经具有一定的水含量(因此,例如,纯乙醇具有约4%的水含量),并不是含水组合物。然而,如果水或水溶液(例如生理盐水溶液)被添加到该类组合物中,则产生了本申请意义上的含水组合物。
在上下文中,“水”意指溶剂水或含有水作为溶剂的溶液,例如包含辅料如等渗剂如氯化钠、磷酸钠或葡萄糖的水溶液。含有水作为唯一溶剂的溶液的实例是生理盐水溶液。
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲可以以游离碱的形式或以其酸加成盐之一的形式存在于药物组合物中,所述酸加成盐例如氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或酒石酸盐。活性化合物优选以游离碱的形式存在。
非离子型表面活性剂意指与离子型表面活性剂不同、在水溶液中不离解成离子型物质的表面活性物质。作为表面活性物质,非离子型表面活性剂具有表面活性剂的特征结构,即,它们含有至少一个极性(亲水性)官能团和至少一个疏水性基团。与只有在水溶液中由于离解成离子才产生亲水性基团的离子型表面活性剂不同,非离子型表面活性剂含有至少一个不离解成离子的极性非离子型官能团。含水组合物优选包含HLB值>8的非离子型表面活性剂。HLB是亲水亲油平衡(根据Griffin)的缩写。HLB值描述非离子型表面活性剂的亲水/亲油(两亲)性质,是1至20之间的无量纲数值,其是由分子中亲油与亲水部分的分子量比值计算得到的。在此100%的亲水部分对应数值20。
本发明的含水药物组合物包含一种或多种毒理学上容易耐受的非离子型表面活性剂,特别是也能胃肠外施用的那些。这些特别是含有羟基和/或醚桥作为亲水性官能团的非离子型表面活性剂。该类非离子型表面活性剂的实例有聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚乙二醇脂肪酸酯和聚乙二醇羟基脂肪酸酯等。聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨酯)是公知的,尤其是以商品名Tween被公知。适宜的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯特别是聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯。优选的是聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(例如Tween)和聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(例如Tween),其中特别优选的是聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯。
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物也以INCI名泊洛沙姆被公知。特别优选的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是泊洛沙姆188(CAS 9003-11-6,例如Lutrol)。优选的聚乙二醇羟基脂肪酸酯是聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯(聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯,Solutol)(其也是欧洲药典中标题为聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯项下个论的主题内容)或聚乙二醇蓖麻油酸酯(聚乙二醇35蓖麻油,Cremophor)。含水药物组合物可以包含一种或多种非离子型表面活性剂。
根据本发明的一个有利的实施方案,本发明的含水药物组合物特征在于所存在的一种或多种非离子型表面活性剂是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚乙二醇羟基脂肪酸酯。
根据本发明的一个优选的实施方案,本发明的含水药物组合物特征在于所存在的非离子型表面活性剂是聚乙二醇蓖麻油酸酯(例如Cremophor)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(例如Tween)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(例如Tween)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如Lutrol)和/或聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯(例如Solutol)。
能使用的含有至少一个羟基的有机溶剂特别是一元醇或多元醇和/或聚乙二醇。因此,根据本发明的一个有利的实施方案,本发明的含水药物组合物特征在于一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂是一元醇或多元醇和/或聚乙二醇。本发明的含水药物组合物优选包含作为醇的乙醇、丙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇,特别优选乙醇。
可存在的醇和聚乙二醇是能与水混溶并与其一起形成均一(水)相并且在毒理学的角度上是适宜的所有的醇和聚乙二醇,优选还胃肠外耐受的那些。
一元醇和多元醇意指其中一个或多个氢原子已经被羟基(OH基团)代替的烃。乙醇、丙二醇(1,2-丙二醇)和甘油(1,2,3-丙三醇)分别是一元醇、二元醇和三元醇的实例。本发明的含水药物组合物优选包含作为醇的乙醇、丙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇,特别优选乙醇。
聚乙二醇是通式HO-(CH2-CH2-O-)nH(其中n=3-200)的缩聚产物。在本发明的含水药物组合物中能使用平均分子量为200至1500、优选平均分子量为200至600的聚乙二醇。特别优选的是平均分子量为400的聚乙二醇。
因此,根据本发明的一个优选的实施方案,含水药物组合物特征在于一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇。根据本发明的一个特别优选的实施方案,含水药物组合物特征在于含有至少一个羟基的有机溶剂是乙醇。
根据本发明的一个有利的实施方案,含水药物组合物特征在于其包含以重量计0.1-20%的一种或多种非离子型表面活性剂和以重量计0.05-20%的至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。
根据本发明的一个优选的实施方案,含水药物组合物特征在于其包含以重量计0.2-5%的一种或多种非离子型表面活性剂和以重量计0.1-5%的至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。
根据本发明的一个特别优选的实施方案,含水药物组合物特征在于其包含以重量计0.5-2%的一种或多种非离子型表面活性剂和以重量计0.2-2%的至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。
含水药物组合物特别优选包含作为非离子型表面活性剂的聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯(例如Solutol)和作为含有至少一个羟基的有机溶剂的乙醇。因此,本发明的含水药物组合物的一个特别优选的实施方案特征在于其包含作为非离子型表面活性剂的聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯和作为含有至少一个羟基的有机溶剂的乙醇。
如果含水药物组合物旨在胃肠外施用,例如静脉内施用,则该组合物优选是等渗的。如果其包含多元醇如甘油或聚乙二醇,则能通过调节所存在的多元醇的量来达到等渗。如果不存在多元醇或聚乙二醇或者其存在的量不足以达到等渗,则另外的等渗剂可以以达到等渗所需的浓度存在,所述另外的等渗剂优选是生理上耐受的盐如氯化钠或磷酸钠或者生理上耐受的多元醇如葡萄糖或甘油。本申请中的“等渗”表示重量渗克分子浓度为250-350mOsmol/kg的含水组合物。该类含水组合物能直接静脉内施用或者还能基本上无痛地直接静脉内施用。
研究已经显示,含水药物组合物中的活性化合物仅非常缓慢地水解。即使贮存在室温下,本发明的含水药物组合物中的活性化合物也非常稳定,以致于其能在制备后至少24小时期间内毫无问题地胃肠外施用。如果将水溶液贮存在凉爽的条件下,例如贮存在冷藏温度(2-8℃)下,或者将其冷冻,则稳定时间再次显著延长。优选将本发明的含水组合物贮存在冷藏温度下。
本发明的含水药物组合物能通过将活性化合物和所述的其他成分溶解在所述的溶剂中来制备。活性化合物、一种或多种表面活性剂和任意其他辅料溶解在水性溶剂和/或有机溶剂中的顺序能根据需要进行根本改变。也能通过首先将不同物质溶解在不同溶剂中、然后将所得溶液相互混合来进行制备。
根据本发明的一个有利的实施方案,本发明的含水药物组合物是通过以下方法制备的:将活性化合物溶解在至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂中、溶解在至少一种非离子型表面活性剂中或溶解在至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂与至少一种非离子型表面活性剂的混合物中,其中上面提到的溶液还可以任选包含其他辅料,并且如果活性化合物被溶解在至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂与至少一种非离子型表面活性剂的混合物中,则随后将所得的溶液与水合并并混合,如果活性化合物被溶解在至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂中,则将所得的溶液与至少一种非离子型表面活性剂和水合并并混合,如果活性化合物被溶解在至少一种非离子型表面活性剂中,则将所得的溶液与至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂和水合并并混合。
如果活性化合物最初是在至少一种非离子型表面活性剂中或在至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂中的溶液的形式,则仍然缺失的各组分(一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和水或一种或多种非离子型表面活性剂和水)能以任何所需的顺序相继被加入或以混合物的形式被一起加入。
从实践考虑,将仍然缺失的组分以混合物的形式一起加入是有利的。因此,如果活性化合物最初是在至少一种非离子型表面活性剂中的溶液的形式,则优选的是通过将其与包含至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂和水的混合物合并并混合来制备本发明的含水组合物。如果活性化合物最初是在至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂中的溶液的形式,则优选通过将其与包含至少一种非离子型表面活性剂和水的混合物合并并混合来制备本发明的含水组合物。
已经发现,如果将活性化合物溶解在存在于本发明的含水组合物中的有机溶剂或溶剂混合物中和/或溶解在存在于本发明的含水组合物中的非离子型表面活性剂或表面活性剂混合物中,即,如果活性化合物以在至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂中和/或在至少一种非离子型表面活性剂中的溶液的形式存在,则活性化合物在溶液中长时间稳定。因此,活性化合物在一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂中、在一种或多种非离子型表面活性剂中或在一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂与一种或多种非离子型表面活性剂的混合物中的长期稳定性使得活性化合物能以稳定的方式在这些溶液中长时间贮存(贮存时间>1年)。因此,通过将其与仍然缺失的各组分合并并混合能由所述的这类贮存稳定的溶液、即由活性化合物在一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂中、在一种或多种非离子型表面活性剂中或在一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂与一种或多种非离子型表面活性剂的混合物中的溶液获得本发明的水溶液。
混合溶液是一种简单的操作,其在临床中也能毫无问题地进行。因此,能以在有机溶剂或溶剂混合物中和/或在非离子型表面活性剂或表面活性剂混合物中的溶液的形式以稳定的方式长时间贮存活性化合物并且在其胃肠外施用前即刻根据需要制备本发明的含水药物组合物。然而,由于上面提到的以该方式得到的含水药物组合物的稳定性,后者不必须立即施用,而是也能毫无问题地暂时贮存,直到施用,在室温下能贮存至少一天,在冷藏温度(2-8℃)下能贮存至少一周。当然也能在制备后立即施用所得溶液。
如上所述,在一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂中、在一种或多种非离子型表面活性剂中或在一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂与一种或多种非离子型表面活性剂的混合物中的有机溶液形式的包含活性化合物的组合物长时间稳定,并且使得本发明的含水组合物能在其施用前即刻以简单方式制备。因此,本发明还涉及适合用于制备本发明的含水药物组合物的液体药物组合物,其特征在于其包含至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂和/或至少一种非离子型表面活性剂。该液体药物组合物能包含以重量计至多15%的水,优选以重量计少于5%的水,特别优选以重量计少于2%的水。优选最低可能的水含量,但是通常不能完全排除少量的水,特别是由于液体组合物中存在的来自所用的表面活性剂的水。
根据一个优选的实施方案,适合用于制备本发明的含水药物组合物的液体药物组合物包含至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂和至少一种非离子型表面活性剂。
根据本发明的一个优选的实施方案,活性化合物的无水贮存形式(长期稳定的溶液)特征在于一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇,一种或多种非离子型表面活性剂是聚乙二醇蓖麻油酸酯(例如Cremophor)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(例如Tween)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(例如Tween)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如Lutrol)和/或聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯(例如Solutol)。
如果存在一种或多种有机溶剂和一种或多种非离子型表面活性剂,则液体药物组合物包含以重量计5-95%的一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和以重量计5-95%的一种或多种非离子型表面活性剂。因此,本发明涉及一种液体药物组合物,其特征在于其包含以重量计5-95%的一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和以重量计5-95%的一种或多种非离子型表面活性剂。
液体药物组合物优选包含以重量计30-70%的一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和以重量计70-30%的一种或多种非离子型表面活性剂,特别优选包含以重量计45-55%的一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和以重量计45-55%的一种或多种非离子表面活性剂。因此,根据本发明的一个优选的实施方案,液体药物组合物特征在于其包含以重量计30-70%的一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和以重量计30-70%的一种或多种非离子型表面活性剂。根据一个特别优选的实施方案,液体药物组合物特征在于其包含以重量计45-55%的一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和以重量计45-55%的一种或多种非离子型表面活性剂。
根据本发明的一个有利的实施方案,含水药物组合物是通过将包含活性化合物、至少一种非离子型表面活性剂和至少一种含有至少一个羟基的溶剂的液体组合物与水混合来制备的。
本发明还涉及制备含水药物组合物的方法,其特征在于将液体药物组合物与各缺失的液体、即与水、与水和至少一种非离子型表面活性剂或者与水和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂合并。
如果包含活性化合物的液体药物组合物仅包含一种或多种有机溶剂或仅包含一种或多种非离子型表面活性剂作为液体组分,则优选通过在各种情况下将液体药物组合物与缺失的液体组分的混合物、即与水和至少一种非离子型表面活性剂的混合物或与水和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂的混合物合并来制备含水药物组合物。因此,本发明还涉及制备含水药物组合物的方法,其特征在于如果液体药物组合物仅包含至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂或仅含有至少一种非离子型表面活性剂作为液体组分,则在每种情况下将液体药物组合物与缺失液体组分的混合物、即与水和至少一种非离子型表面活性剂的混合物或与水和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂的混合物合并。
本发明的水溶液能以特别简单的方式通过将包含至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂和至少一种非离子型表面活性剂的液体药物组合物加入到等渗水溶液例如生理盐水溶液中来获得。如果等渗水溶液存在于输液袋中,则这能在将液体药物组合物吸入到注射器中后再通过用套管刺入输液袋将其直接注射到等渗水溶液中来进行。一种或多种有机溶液和一种或多种非离子型表面活性剂当然也能作为独立的液体以同样的方式加入到生理盐水溶液中,其中这些液体中至少一种包含活性化合物,但优选以混合物的形式将其加入。
能方便地将液体药物组合物和制备本发明的含水药物组合物所需的另外的液体组分结合从而形成药包(药盒)。因此,本发明还涉及一种药盒,其包含:一个含有液体药物组合物的容器,所述药物组合物包含至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂和至少一种非离子型表面活性剂,和一个含有水的容器,所述的水适合用于制备本发明的含水药物组合物。
工作实施例用于解释本发明,但是不限制本发明。
实施例1
在多种溶剂和组合物中的稳定性
在稳定-时间研究中测试了活性化合物在多种溶剂和所发现的本发明的组合物中的稳定性。为实现该目的,将制备的组合物贮存在各种温度下,在某些时间将其从贮存处取出,用适宜的分析方法进行研究。所选择的气候条件是冷藏温度(2-8℃)和25℃,相对大气湿度60%。活性化合物的可能的不稳定性主要表现为形成降解产物。
稳定性研究的结果见表1。
表1
*在饱和浓度下
**48小时
***8小时
分析试验方法:
在制备后以及在稳定性研究过程中,在高压梯度系统中使用RP-18柱通过具有UV检测的高效液相色谱法进行了包含1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲的组合物的鉴别、纯度和含量测定。所用的萃取介质和流动相是缓冲的乙腈/水混合物。
适合用于制备本发明的含水组合物的液体组合物的制备
实施例2
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基
-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]
喹啉-2-基甲基)脲 50mg/ml
乙醇/聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯 50/50(m/m)
首先将活性化合物混悬在一部分乙醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯,加入乙醇(包括蒸发作用)达到目标量。将制剂在无菌条件下包装。
实施例3
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基
-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]
喹啉-2-基甲基)脲 10mg/ml
乙醇/聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯 50/50(m/m)
首先将活性化合物混悬在一部分乙醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯,加入乙醇(包括蒸发作用)达到目标量。
实施例4
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基
-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]
喹啉-2-基甲基)脲 100mg/ml
乙醇/聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯 50/50(m/m)
首先将活性化合物混悬在一部分乙醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯,加入乙醇(包括蒸发作用)达到目标量。
实施例5
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基
-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]
喹啉-2-基甲基)脲 50mg/ml
乙醇/聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯/聚氧乙烯(20)失水
山梨醇单月桂酸酯 50/25/25(m/m)
首先将活性化合物混悬在一部分乙醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯,加入乙醇(包括蒸发作用)达到目标量。
实施例6
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基
-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]
喹啉-2-基甲基)脲 50mg/ml
乙醇/聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯 50/50(m/m)
首先将活性化合物混悬在一部分乙醇中。然后加入聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯,加入乙醇(包括蒸发作用)达到目标量。
实施例7
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基
-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]
喹啉-2-基甲基)脲 50mg/ml
丙二醇/聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯 50/50(m/m)
首先将活性化合物混悬在一部分丙二醇中。然后加入聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯,加入丙二醇达到目标量。
实施例8
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基
-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]
喹啉-2-基甲基)脲 50mg/ml
丙二醇/聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯 50/50(m/m)
首先将活性化合物混悬在一部分丙二醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯,加入丙二醇达到目标量。
实施例9
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基
-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]
喹啉-2-基甲基)脲 50mg/ml
丙二醇/乙醇/聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯 25/25/50(m/m)
首先将活性化合物混悬在一部分乙醇中。然后加入熔化的聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯,加入乙醇和丙二醇达到目标量。
本发明的含水组合物的制备:
实施例10
活性化合物产品溶液A的基本配方:
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基
-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]
喹啉-2-基甲基)脲 50mg/ml
乙醇/聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯 50/50(m/m)
实施例11
在100ml输注溶液中包含20mg活性化合物的输注溶液的制备:
将0.4ml上述活性化合物产品溶液A加入到含有100ml 0.9%盐水溶液和3ml乙醇/聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯50/50(m/m)组合物的输液袋中。该组合物在制备与输注之间所需的时间段中表现出稳定性(在25℃下4小时后约0.5%水解)。作为对比:在室温下纯活性化合物的水溶液在同等的时间段中表现出约45%降解。
实施例12
在100ml输注溶液中包含100mg活性化合物的输注溶液的制备:
将2.0ml上述活性化合物产品溶液A加入到含有100ml 0.9%盐水溶液和1.4ml乙醇/聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯50/50(m/m)组合物的输液袋中。
实施例13
在100ml输注溶液中包含170mg活性化合物的输注溶液的制备:
将3.4ml上述活性化合物产品溶液A加入到含有100ml 0.9%盐水溶液的输液袋中。该组合物在制备与输注之间所需的时间段中表现出稳定性(在25℃下4小时后约0.3%水解)。作为对比:在室温下纯活性化合物的水溶液在同等的时间段中表现出约45%降解。
实施例14
在100ml输注溶液中包含430mg活性化合物的输注溶液的制备:
将8.6ml上述活性化合物产品溶液A加入到含有250ml 0.9%盐水溶液的输液袋中。该组合物在制备与输注之间所需的时间段中表现出稳定性。作为对比:在室温下纯活性化合物的水溶液在同等的时间段中表现出约45%降解。
Claims (19)
1.含水药物组合物,其包含作为活性化合物的1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)脲、至少一种非离子型表面活性剂和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的含水药物组合物,其特征在于一种或多种非离子型表面活性剂的HLB值>8。
3.根据权利要求2所述的含水药物组合物,其特征在于一种或多种非离子型表面活性剂是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚乙二醇羟基脂肪酸酯。
4.根据权利要求3所述的含水药物组合物,其特征在于一种或多种非离子型表面活性剂是甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和/或聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯。
5.根据权利要求1-4中一项或多项所述的含水药物组合物,其特征在于一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂是一元醇或多元醇和/或聚乙二醇。
6.根据权利要求5所述的含水药物组合物,其特征在于一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇。
7.根据权利要求6所述的含水药物组合物,其特征在于所存在的有机溶剂是乙醇。
8.根据权利要求1-7中一项或多项所述的含水药物组合物,其特征在于其包含以重量计0.1-20%的一种或多种非离子型表面活性剂和以重量计0.05-20%的至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。
9.根据权利要求8所述的含水药物组合物,其特征在于其包含以重量计0.2-5%的非离子型表面活性剂和以重量计0.1-5%的至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。
10.根据权利要求9所述的含水药物组合物,其特征在于其包含以重量计0.5-2%的非离子型表面活性剂和以重量计0.2-2%的至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。
11.根据权利要求1-10中一项或多项所述的含水药物组合物,其特征在于所存在的非离子型表面活性剂是聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯,所存在的含有至少一个羟基的有机溶剂是乙醇。
12.适合用于制备权利要求1-11中一项或多项所述的含水药物组合物的液体药物组合物,其特征在于其包含至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂和/或至少一种非离子型表面活性剂。
13.根据权利要求12所述的液体药物组合物,其特征在于其包含至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂和至少一种非离子型表面活性剂。
14.根据权利要求13所述的液体药物组合物,其特征在于其包含以重量计95-5%的一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和以重量计5-95%的一种或多种非离子型表面活性剂。
15.根据权利要求13所述的液体药物组合物,其特征在于其包含以重量计70-30%的一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和以重量计30-70%的一种或多种非离子型表面活性剂。
16.根据权利要求13所述的液体药物组合物,其特征在于其包含以重量计45-55%的一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂和以重量计45-55%的一种或多种非离子型表面活性剂。
17.制备权利要求1-11中一项或多项所述的含水药物组合物的方法,其特征在于将权利要求12-16中一项或多项所述的液体药物组合物与各缺失的液体、即与水、与水和至少一种非离子型表面活性剂或与水和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂合并。
18.根据权利要求17所述的方法,其特征在于如果液体药物组合物仅包含至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂或者仅包含至少一种非离子型表面活性剂作为液体组分,则在每种情况下将液体药物组合物与缺失的液体组分的混合物、即与水和至少一种非离子型表面活性剂的混合物或者与水和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂的混合物合并。
19.药盒,其包含含有权利要求13-16中一项或多项所述的液体药物组合物的容器和含有适合用于制备权利要求1-11中一项或多项所述的含水药物组合物的水的容器。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102007021862A DE102007021862A1 (de) | 2007-05-10 | 2007-05-10 | Wässrige pharmazeutische Zubereitung |
DE102007021862.3 | 2007-05-10 | ||
PCT/EP2008/003291 WO2008138459A2 (de) | 2007-05-10 | 2008-04-24 | Wässrige pharmazeutische zubereitung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101677941A true CN101677941A (zh) | 2010-03-24 |
Family
ID=39537491
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880015535A Pending CN101677941A (zh) | 2007-05-10 | 2008-04-24 | 含水药物制剂 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100210681A1 (zh) |
EP (1) | EP2142169B1 (zh) |
JP (1) | JP2010526783A (zh) |
KR (1) | KR20100029758A (zh) |
CN (1) | CN101677941A (zh) |
AR (1) | AR066504A1 (zh) |
AT (1) | ATE530164T1 (zh) |
AU (1) | AU2008250717A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0811431A2 (zh) |
CA (1) | CA2686765A1 (zh) |
CL (1) | CL2008001384A1 (zh) |
CO (1) | CO6220901A2 (zh) |
DE (1) | DE102007021862A1 (zh) |
EA (1) | EA200901498A1 (zh) |
EC (1) | ECSP099788A (zh) |
IL (1) | IL201912A0 (zh) |
MX (1) | MX2009012035A (zh) |
PE (1) | PE20090246A1 (zh) |
TW (1) | TW200911252A (zh) |
WO (1) | WO2008138459A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103732202A (zh) * | 2011-07-26 | 2014-04-16 | 阿勒根公司 | 用于眼部给药的两部分制剂系统 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2948568B1 (fr) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
KR102126727B1 (ko) | 2018-03-29 | 2020-07-07 | 이혜영 | 자동차 표면 광택방법 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE507220T1 (de) * | 2003-12-20 | 2011-05-15 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydropyranochinolinderivate |
US7361683B2 (en) * | 2004-11-24 | 2008-04-22 | Yung Shin Pharm. Ind., Co., Ltd | Paclitaxel aqueous injection solution and methods for preparing the same |
NZ574236A (en) * | 2006-06-19 | 2010-11-26 | Merck Patent Gmbh | Processes for preparing pyranoquinolines and crystal forms thereof |
-
2007
- 2007-05-10 DE DE102007021862A patent/DE102007021862A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-04-24 WO PCT/EP2008/003291 patent/WO2008138459A2/de active Application Filing
- 2008-04-24 MX MX2009012035A patent/MX2009012035A/es active IP Right Grant
- 2008-04-24 BR BRPI0811431-5A patent/BRPI0811431A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-04-24 JP JP2010506818A patent/JP2010526783A/ja not_active Abandoned
- 2008-04-24 AU AU2008250717A patent/AU2008250717A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-24 US US12/599,427 patent/US20100210681A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-24 EA EA200901498A patent/EA200901498A1/ru unknown
- 2008-04-24 KR KR1020097025713A patent/KR20100029758A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-04-24 AT AT08749090T patent/ATE530164T1/de active
- 2008-04-24 CA CA002686765A patent/CA2686765A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-24 EP EP08749090A patent/EP2142169B1/de not_active Not-in-force
- 2008-04-24 CN CN200880015535A patent/CN101677941A/zh active Pending
- 2008-05-08 PE PE2008000805A patent/PE20090246A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-09 CL CL2008001384A patent/CL2008001384A1/es unknown
- 2008-05-09 AR ARP080101966A patent/AR066504A1/es unknown
- 2008-05-09 TW TW097117319A patent/TW200911252A/zh unknown
-
2009
- 2009-09-25 CO CO09105019A patent/CO6220901A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-03 IL IL201912A patent/IL201912A0/en unknown
- 2009-12-08 EC EC2009009788A patent/ECSP099788A/es unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103732202A (zh) * | 2011-07-26 | 2014-04-16 | 阿勒根公司 | 用于眼部给药的两部分制剂系统 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR066504A1 (es) | 2009-08-26 |
CL2008001384A1 (es) | 2009-09-25 |
IL201912A0 (en) | 2010-06-16 |
DE102007021862A1 (de) | 2008-11-13 |
CO6220901A2 (es) | 2010-11-19 |
ECSP099788A (es) | 2010-01-29 |
AU2008250717A1 (en) | 2008-11-20 |
PE20090246A1 (es) | 2009-03-19 |
ATE530164T1 (de) | 2011-11-15 |
US20100210681A1 (en) | 2010-08-19 |
WO2008138459A2 (de) | 2008-11-20 |
KR20100029758A (ko) | 2010-03-17 |
JP2010526783A (ja) | 2010-08-05 |
EP2142169A2 (de) | 2010-01-13 |
BRPI0811431A2 (pt) | 2015-06-16 |
EP2142169B1 (de) | 2011-10-26 |
CA2686765A1 (en) | 2008-11-20 |
TW200911252A (en) | 2009-03-16 |
WO2008138459A3 (de) | 2009-06-04 |
MX2009012035A (es) | 2009-11-18 |
EA200901498A1 (ru) | 2010-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3634380B1 (en) | Inhibition of crystal growth of roflumilast | |
JP3447386B2 (ja) | 安定化医薬組成物及び安定化溶剤 | |
JP5345937B2 (ja) | 抗真菌組成物 | |
JP7402301B2 (ja) | 水混和性の薬学的に許容可能な溶媒の水性ブレンド中のロフルミラストの医薬組成物 | |
KR20130112727A (ko) | 향진균성 약학적 조성물 | |
US20070099883A1 (en) | Anhydrous mometasone furoate formulation | |
US20100105750A1 (en) | Stable metronidazole gel formulations | |
CN101677941A (zh) | 含水药物制剂 | |
JP4511639B2 (ja) | ビタミンd3誘導体を含有するクリーム剤 | |
JP2939082B2 (ja) | 安定なビタミンaパルミテート及びビタミンe類可溶化点眼剤 | |
EP3576716B1 (en) | Topical composition | |
PT2204174E (pt) | Processo de solubilização do metronidazol com o auxílio de niacinamida e de dois glicóis, a solução assim obtida | |
CN105232462A (zh) | 一种他克莫司类脂质体及其凝胶和制备方法 | |
EP3542788A1 (en) | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate | |
ZA200210076B (en) | Antifungal ketoconazole composition for topical use. | |
BG63621B1 (bg) | Стабилизирани фармацевтични състави на база хинупристин и далфопристин и тяхното получаване | |
RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
KR101564538B1 (ko) | 동물용 복합항생제 조성물 | |
JPS63166825A (ja) | 尿素を安定に含む透明ゲル製剤 | |
WO2010115164A1 (en) | Topical compositions | |
WO2015097513A1 (en) | Topical products for aminoguanidines | |
EA043055B1 (ru) | Фармацевтические композиции рофлумиласта в водных смесях смешивающихся с водой фармацевтически приемлемых растворителей | |
WO2024058848A1 (en) | Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug | |
JPS63208517A (ja) | 新規なトルナフテ−ト含有液剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1142281 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100324 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1142281 Country of ref document: HK |