KR20100029758A - 수성 약학 제재 - Google Patents

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노르베르트 라제나크
커슈틴 아머
비안카 케머러
키르슈틴 하일
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아를 포함하는 수성 약학 제재, 상기 수성 약학 제재의 제조에 적합한 액체 약학 제재, 및 상기 제재의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

수성 약학 제재 {AQUEOUS PHARMACEUTICAL PREPARATION}
본 발명은 활성 화합물로서 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아를 포함하는 수용성 약학적 조성물, 수용성 약학적 조성물의 제조에 적합한 액체 약학적 조성물, 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아는 하기 구조식의 유사분열 운동 단백질 Eg5 의 특정 억제제이다:
Figure 112009076005539-PCT00001
운동 단백질 Eg5 의 억제는 방추사의 붕괴를 일으키고, 결국 세포분열 동안 염색체가 더 이상 딸세포 사이에 올바르게 나뉘지 못하게 한다. 전체적으로, 이는 유사분열 휴지에 이어서 분열 세포 사멸을 일으킨다. 세포 분열 (유사 분열) 동안 Eg5 의 특정 기능 때문에, 작용은 주로 빠르게 분열하고 불완전하게 분화하는 세포에 관련된다.
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아는 암, 종양 형성, 성장 및 확산, 동맥경화증, 안질환, 융모막의 신혈관 신생 및 당뇨망막병증, 염증성 질환, 관절염, 신경퇴행, 재협착, 상처 치유 또는 이식 거부와 같은 증가되는 신생혈관 형성과 관련된 다양한 질환 및 질병의 치료를 위한 매우 전도 유망한 활성 화합물이다. 상기 활성 화합물의 사용은 암 질환의 치료 또는 예방에 특히 흥미롭다.
상기 및 하기에서, "활성 화합물"은 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아를 의미한다.
상기 활성 화합물이 예를 들어 암 질환의 치료와 같은 강한 약물에 사용된다면, 이는 바람직하게는 용액으로서 비경구적으로 투여될 수 있다. 따라서 치료적 용도에는, 비경구적으로 투여될 수 있는 활성 화합물의 용액, 특히 수용액이 바람직하다. 활성 화합물의 적절한 수용액이 특정한 치료 요구사항과 맞아야 하며, 특히 이들은 치료학적 필요량의 활성 화합물을 포함하여야 하고, 충분한 저장 안정성을 가져야 한다.
그러나, 비경구적으로 투여될 수 있는 활성 화합물의 수용액을 제조하기 위 한 시도는 상기 화합물이 매우 불안정함을 제시한다. 따라서, 상기 활성 화합물은 수용액, 예를 들어 생리 식염수 중 활성 화합물 용액 중에 실온에서 단지 몇 시간 저장된 후에도 매우 강하게 분해되어 (2 시간 후 약 20 % 분해), 인간에 대한 치료학적 투여에 더 이상 적합하지 않다.
신속한 분해 때문에, 각 경우의 필요한 양과 질의 수용액으로서 활성 화합물의 재현할 수 있는 투여는 실제로 보증될 수 없다. 또한, 수용액에서 일어나는 상기 활성 화합물 분해는 독물학적 관점에서 바람직하지 않은 분해 생성물의 증가를 동반한다. 높은 활성 화합물 분해율 때문에, 이러한 문제는 이의 투여 바로 전에 활성 화합물 수용액을 제조하더라도 피할 수 없다. 상기 방법은 또한 매우 늘어나는 논리적 복합성을 수반하는 단점을 가져서 정규적인 임상 절차를 수행하기 매우 어려울 것이다. 따라서, 수용액 중의 활성 화합물의 불안정성은 활성 화합물 수용액의 비경구적 투여를 전체적으로 의심스럽게 한다.
충분히 안정한 수용성 약학적 조성물을 제공하기 위하여 광범위한 실험이 실시되고 있다. 예를 들어, pH를 조정하거나 완충액 매질을 첨가함으로써 저장 안정성을 개선시키려는 시도가 성공스럽지 못하게 행해지고 있다.
본 발명의 목적은 비경구적으로 투여될 수 있고, 충분한 저장 안정성을 가질 수 있는 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아의 수용성 조성물을 제공하는 것이다. 비경구적 투여를 가능하게 하기 위해, 수용성 약학적 조성물은 독물학적으로 허용되지 않는 아쥬반트를 추가적으로 포함하지 않아야 한다.
놀랍게도, 활성 화합물에 더하여 하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매를 추가로 포함한다면, 상기의 요건을 만족시키는 조성물을 제공하는 것이 가능하다. 따라서 본 발명은 활성 화합물로서 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 수용성 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 및 하기에서 "수용성"은 물 또는 물과 다른 용매, 특히 유기 용매와의 혼합물을 의미하는 것으로 여겨진다. 만약 하나 이상의 물질이 물 또는 물과 다른 용매의 혼합물 중에 용해된다면, 수용액이 제공된다. 만약 수용액이 하나 이상의 활성 화합물을 포함하고, 이것이 인간 또는 동물에서 치료 또는 예방적 용도에 적합하다면, 수용성 약학적 조성물이 제공된다. 수용액/수용성 약학적 조성물이 유기 용매를 포함한다면, 유기 용매는 바람직하게는 디메틸 술폭시드(DMSO), 특히 예를 들어, 에탄올, 1,2-프로판디올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리코퓨롤과 같은 알콜과 같이 비경구적 용도에 적합한 것들이다.
액체 조성물이 오로지 유기 용매만을 포함하거나, 존재하는 유기 용매가 자연적 및 희석되지 않은 형태로 이미 특정한 물 함량 (따라서, 예를 들어, 순 에탄올은 약 4 퍼센트의 물 함량을 갖는다) 을 갖는다면, 수용성 조성물이 제공되지 않는다. 그러나 물 또는 수용액 (예를 들어 생리 식염수) 이 이러한 유형의 조성물에 첨가된다면, 본 출원의 견지에서 수용성 조성물이 발생한다.
상기 및 하기에서, "물"은 용매로서의 물 또는 물을 용매로 하는 용액, 예를 들어 염화나트륨, 인산 나트륨 또는 글루코스와 같은 등장성제와 같은 아쥬반트를 포함하는 수용액을 의미한다. 단독 용매로서 수용액의 예는 생리 식염수이다. 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-
3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아가 유리 염기로서 또는 예를 들어 브롬화수소, 염화수소, 염화이수소, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 글루타메이트, 말레에이트, 메탄술포네이트 또는 타르트레이트와 같은 산-부가 염의 하나의 형태로 약학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 상기 활성 화합물은 바람직하게는 유리 염기의 형태로 존재한다.
비이온성 계면활성제는 이온성 계면활성제와 대조적으로 수용액 중에서 이온성 물질로 분해되지 않는 표면 활성 물질을 의미하는 것으로 여겨진다. 표면-활성 물질로서, 비이온성 계면활성제는 계면활성제의 특징적 구조를 갖으며, 즉 이들은 하나 이상의 극성 (친수성) 작용기 및 하나 이상의 소수성 부분을 함유한다. 이온으로 해리되는 결과로 친수성기가 오직 수용액 중에서 발생하는 이온성 계면활성제와 대조적으로, 비이온성 계면활성제는 이온으로 해리되지 않는 하나 이상의 극성 비이온성 작용기를 함유한다. 상기 수용성 조성물은 바람직하게는 8 초과의 HLB 값을 갖는 비이온성 계면활성제를 포함한다. HLB 는 친수성-친유성 평형 (그리핀(Griffin)에 따른) 의 약어이다. 상기 HLB 값은 비이온성 계면활성제의 친수성/친유성 (양쪽성) 특성을 설명하고, 분자 중 친유성 및 친수성 부분의 분자량의 비율로부터 계산되는 1 및 20 사이의 무차원 수치이다. 본원의 100% 의 친수성 부분은 수치 20 에 상응한다.
본 발명에 따른 상기 수용성 약학적 조성물은 독물학적으로 쉽게 용인되는 하나 이상의 비이온성 계면활성제, 특히 또한 비경구적으로 투여될 수 있는 계면활성제를 포함한다. 이들은 특히 친수성 작용기로서 히드록실기 및/또는 에테르 가교를 함유하는 비이온성 계면활성제이다. 상기 유형의 비이온성 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (폴록사머), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시지방산 에스테르이다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트) 는 특히, 상표명 Tween으로서 알려져 있다. 적합한 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는, 특히, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트이다. 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (예를 들어 Tween 20®) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (예를 들어 Tween 80® ) 가 바람직하며, 이 중 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트가 특히 바람직하다.
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 또한 INCI 사의 명칭 Poloxamer(폴록사머)로 알려져 있다, 특히 바람직한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 Poloxamer 188 (CAS 9003-11-6, 예를 들어 Lutrol F68®) 이다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜 히드록시지방산 에스테르는 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 (폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트, Solutol HS 15®) 이고, 이것은 또한 매크로골 (15) 히드록시스테아레이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트 (폴리옥실 35 피마자유, Cremophor EL®) 의 제목 하에 European Pharmacopoeia 속의 논문 주제이다. 상기 수용성 약학적 조성물은 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물은 존재하는 비이온성 계면활성제(들)가 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(들), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(들), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(들) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 히드록시지방산 에스테르(들)인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 상기 수용성 약학적 조성물은 존재하는 비이온성 계면활성제(들)가 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트 (예를 들어 Cremophor EL®), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (예를 들어 Tween 80®), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (예를 들어 Tween 20®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (예를 들어 Lutrol F68®) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 (예를 들어 Solutol HS 15®)인 것을 특징으로 한다.
사용될 수 있는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매는 특히, 모노 또는 폴리히드릭 알콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 따라서 본 발명의 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물은 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들)이 모노- 또는 폴리히드릭 알콜(들) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(들)인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물은 바람직하게는, 알콜로서 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리코퓨롤 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(들), 특히 바람직하게는 에탄올을 포함한다.
존재할 수 있는 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜은 물에 혼화가능하여 함께 균질한 (수성) 상을 형성하고 독물학적 견지에서 적합한, 바람직하게는 또한 비경구적으로 용인될 수 있는 모든 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
모노- 및 폴리히드릭 알콜은 하나 이상의 수소 원자가 히드록실기 (OH 기) 로 대체되는 탄화수소를 의미하는 것으로 여겨진다. 모노- 디- 및 트리히드릭 알콜의 예는 각각 에탄올, 프로필렌 글리콜 (1,2-프로판디올), 및 글리세롤 (1,2,3-프로판트리올) 이다. 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물은 바람직하게는 알콜로서 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리코퓨롤 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 바람직하게는 에탄올을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜은 일반식 HO-(CH2-CH2-O-)nH (식중에서 n = 3 내지 200)의 중축합 생성물이다. 평균 분자량 200 내지 1500, 바람직하게는 평균 분자량 200 내지 600을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이 본 발명에 따른 수용성 조성물 중에서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 것은 400의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다.
따라서 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 수용성 약학적 조성물은,하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들)가 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리코퓨롤 및/또는 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 한다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 상기 수용성 약학적 조성물은 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매가 에탄올인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 유리한 구현예에 따르면, 상기 수용성 약학적 조성물은 0.1 내지 20 중량% 의 비이온성 계면활성제(들) 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매를 0.05 내지 20 중량% 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 수용성 약학적 조성물은 0.2 내지 5 중량% 의 비이온성 계면활성제(들) 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매를 0.1 내지 5 중량% 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 상기 수용성 약학적 조성물은 0.5 내지 2 중량% 의 비이온성 계면활성제(들) 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매를 0.2 내지 2 중량% 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 수용성 약학적 조성물은 특히 바람직하게는, 비이온성 계면활성제로서 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 (예를 들어 Solutol HS15®) 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매로서 에탄올을 포함한다. 따라서 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물의 특히 바람직한 구현예는 상기 조성물이 비이온성 계면활성제로서 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매로서 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 한다.
수용성 약학적 조성물이 비경구적으로, 예를 들어 정맥주사로 투여되도록 의도된다면, 상기 조성물은 바람직하게는 등장성이다. 예를 들어, 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리히드릭 알콜을 포함한다면, 등장성은 존재하는 상기 알콜의 양을 적합화하여 달성할 수 있다. 폴리히드릭 알콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 존재하지 않거나 등장성을 달성하는데에 필요한 양으로 존재하지 않는다면, 추가의 등장성화제, 바람직하게는 생리적으로 용인되는 염, 예를 들어, 염화나트륨 또는 인산나트륨, 또는 생리적으로 용인되는 폴리올, 예를 들어 글루코스 또는 글리세롤이 등장성을 달성하는데 필요한 농도로 존재할 수 있다. 본원에서의 "등장성"은 250 내지 350 mOsmol/kg의 오스몰농도를 갖는 수용성 조성물을 나타낸다. 상기 유형의 수용성 조성물은 실질적으로 고통 없이 직접 정맥 또는 동맥 안으로 투여될 수 있다.
또한 수용성 약학적 조성물 중의 활성 화합물이 매우 천천히 가수분해만 된다는 사실이 연구에서 제시되었다. 실온에서 저장시에도, 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물 중의 활성 화합물은 매우 안정적이어서, 제조로부터 24 시간 이상 동안 문제 없이 비경구적으로 투여될 수 있다. 수용액이 냉 조건 하, 예를 들어 냉장 온도 (2-8 ℃) 에서 저장되거나, 또는 냉동된다면, 안정화 시간은 다시 매우 연장된다. 냉장 온도에서 본 발명에 따른 수용성 조성물을 저장하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물은 상기 용매 중에서 활성 화합물 및 상기 추가 성분을 용해시켜 제조될 수 있다. 활성 화합물, 계면활성제(들) 및 임의의 추가 아쥬반트가 수성 및/또는 유기 용매에 용해되는 순서는 기본적으로 원하는 대로 바뀔 수 있다. 또한 처음으로 상이한 용매에 상이한 물질을 용해시키고, 이어서 생성 용액을 서로 배합시켜 상기 제조를 실시할 수 있다.
본 발명의 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 상기 수용성 약학적 조성물은 활성 화합물을 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매에, 하나 이상의 비이온성 계면활성제에, 또는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매와 하나 이상의 비이온성 계면활성제의 혼합물에 용해시켜 제조되고, 상기에서 언급된 용액은 또한 추가 아쥬반트를 임의적으로 포함할 수 있으며, 생성 용액은 이어서 활성 화합물이 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매와 하나 이상의 비이온성 계면활성제의 혼합물에 용해된다면 물과 배합 및 혼합되고, 활성 화합물이 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매에 용해된다면 하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 물과 배합 및 혼합되며, 활성 화합물이 하나 이상의 비이온성 계면활성제에 용해된다면 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및 물과 배합 및 혼합된다.
상기 활성 화합물이 처음에 하나 이상의 비이온성 계면활성제 또는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 중의 용액의 형태로 존재한다면, 여전히 빠진 각 성분 (하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및 물 또는 하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 물) 이 임의의 바람직한 순서로 연속해서 첨가되거나 혼합물로서 함께 첨가될 수 있다.
실시를 고려하면, 여전히 빠진 성분을 혼합물로서 함께 첨가하는 것이 유리하다. 따라서, 활성 화합물이 처음에 하나 이상의 비이온성 계면활성제 중의 용액의 형태이면, 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및 물을 포함하는 혼합물과 배합 및 혼합하여 본 발명에 따른 수용성 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 활성 화합물이 처음에 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 중의 용액의 형태이면, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 물을 포함하는 혼합물과 배합 및 혼합하여 본 발명에 따른 수용성 조성물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 수용성 조성물 중에 존재하는 유기 용매 또는 용매 혼합물 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물에 활성 화합물이 용해된다면, 즉 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및/또는 하나 이상의 비이온성 계면활성제 중의 용액으로서 활성 화합물이 존재한다면, 활성 화합물이 장기간에 걸쳐 용액 중에서 안정한 것이 발견되었다. 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매(들), 하나 이상의 비이온성 계면활성제(들), 또는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매(들)과 하나 이상의 비이온성 계면활성제(들)의 혼합물 중 활성 화합물은 장기간 안정하기 때문에, 장기간에 걸쳐 상기 용액 중에서 안정된 방법으로 저장가능하다(저장 기간 > 1년). 이후 본 발명에 따른 수용액은 설명된 바와 같이 여전히 빠진 각 성분과 배합 및 혼합함으로써, 상기 유형의 저장-안정 용액, 즉 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매(들), 하나 이상의 비이온성 계면활성제(들), 또는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매(들)과 하나 이상의 비이온성 계면활성제(들)의 혼합물 중 활성 화합물의 용액으로부터 수득될 수 있다. 용액의 혼합은 임상에서의 문제 없이 또한 실시될 수 있는 간단한 공정이다. 따라서, 유기 용매 또는 용매 혼합물 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 중 용액으로서 장기간에 걸쳐 안정된 방법으로 활성 화합물을 저장하는 것이 가능하고, 단지 이의 비경구적 투여 바로 전 필요한 대로 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물을 제조하는 것이 가능하다. 그러나, 상기 방식으로 수득되는 수용성 약학적 조성물의 상기에서 언급된 안정성 때문에, 이는 즉시 투여될 필요는 없고, 대신 실온에서 1일 이상 동안, 냉장 온도 (2-8℃) 에서 1 주 이상 동안 투여될 때까지 문제 없이 잠시 저장될 수 있다. 물론 또한 생성 용액을 제조 후 즉시 투여하는 것 또한 가능하다.
상기 설명한 바와 같이, 활성 화합물을 포함하는 조성물은 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매(들), 하나 이상의 비이온성 계면활성제(들), 또는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매(들)와 하나 이상의 비이온성 계면활성제(들)의 혼합물 중의 유기 용액으로서 장기간에 걸쳐 안정하고, 이의 투여 바로 전에 간단한 방법으로 본 발명에 따른 수용성 조성물이 제조될 수 있도록 한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물의 제조에 적합한 액체 약학적 조성물에 관한 것으로서, 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및/또는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 액체 약학적 조성물은 15 중량% 이하의 물, 바람직하게는 5 중량% 미만의 물, 특히 바람직하게는 존재하는 2 중량% 미만의 물을 포함할 수 있다. 가능한 한 물의 최저 함량이 바람직하지만, 특히, 액체 조성물 중에 존재하는 물 때문에, 사용되는 계면활성제로부터 미량의 물이 통상적으로 완전히 제외될 수는 없다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물의 제조에 적합한 상기 액체 약학적 조성물은 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 활성 화합물의 무수 저장형태 (장기간 안정 용액) 는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들)가 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리코퓨롤 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이고, 비이온성 계면활성제(들)가 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트 (예를 들어 Cremophor EL®), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (예를 들어 Tween 80®), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (예를 들어 Tween 20®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (예를 들어 Lutrol F68®) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 (예를 들어 Solutol HS 15®)인 것을 특징으로 한다.
유기 용매(들) 및 비이온성 계면활성제(들)가 존재한다면, 상기 액체 약학적조성물은 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들) 5 내지 95 중량% 및 5 내지 95 중량%의 비이온성 계면활성제(들)을 포함한다. 따라서 본 발명은 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들) 5 내지 95 중량% 및 5 내지 95 중량%의 비이온성 계면활성제(들)을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 약학적 조성물에 관한 것이다.
액체 약학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들) 30 내지 70 중량% 및 70 내지 30 중량%의 비이온성 계면활성제(들), 특히 바람직하게는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들) 45 내지 55 중량% 및 45 내지 55 중량%의 비이온성 계면활성제(들)을 포함한다. 따라서 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 액체 약학적 조성물은 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들) 70 내지 30 중량% 및 30 내지 70 중량%의 비이온성 계면활성제(들)를30 내지 70 중량%의 포 포함하는 것을 특징으로 한다. 특히 바람직한 구현예에 따르면, 상기 액체 약학적 조성물은 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들) 45 내지 55 중량% 및 45 내지 55 중량%의 비이온성 계면활성제(들)을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 유리한 구현예에 따르면, 상기 수용성 약학적 조성물은 활성 화합물, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 용매를 포함하는 액체 조성물을 물과 혼합함으로써 제조된다.
본 발명은 또한 액체 약학적 조성물을 각각의 빠진 액체(들), 즉 물, 물 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제, 또는 물 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매와 배합하는 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
활성 화합물을 포함하는 액체 약학적 조성물이 액체 성분으로서 유기 용매(들)만 또는 비이온성 계면활성제(들)만 포함한다면, 각 경우 이를 빠진 액체 성분의 혼합물, 즉 물과 하나 이상의 비이온성 계면활성제의 혼합물 또는 물과 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매의 혼합물과 배합하여 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 액체 약학적 조성물이 액체 성분으로서 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매만을 또는 하나 이상의 비이온성 계면활성제만을 포함한다면, 각각의 경우 액체 약학적 조성물을, 빠진 액체 성분의 혼합물, 즉 물과 하나 이상의 비이온성 계면활성제의 혼합물 또는 물과 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매의 혼합물과 함께 배합하는 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 수용액은 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 액체 약학적 조성물을 등장성 수용액, 예를 들어 생리 식염수 용액에 첨가함으로써 특히 간단한 방법으로 수득될 수 있다. 등장성 수용액이 주입 백에 존재한다면, 액체 약학적 조성물을 주사기내로 끌어 올리고, 이어서 캐뉼라로 백을 관통하여 직접 등장성 수용액 내로 주입한 후 유리하게 실시할 수 있다. 상기 유기 용매(들) 및 비이온성 계면활성제(들)은 물론 또한 하나 이상의 상기 액체가 상기 활성 화합물을 포함하는 별도의 액체로서 동일한 방법으로 생리 식염수 용액에 첨가될 수 있지만, 이들을 혼합물로서 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 액체 약학적 조성물 및 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물의 제조에 더 필요한 액체 성분은 유리하게 배합되어 팩(키트)를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 액체 약학적 조성물을 함유하는 용기, 및 본 발명에 따른 수용성 약학적 조성물의 제조에 적합한 물을 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
실시예에서 본 발명이 설명되나, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
다양한 용매 및 조성물에서의 안정성
본 발명에 따른 조성물 및 다양한 용매 중에서 발견되는 활성 화합물의 안정성을 안정-시간 연구로 시험한다. 이를 위해, 제조되는 조성물을 다양한 온도에서 저장하고, 저장 후 특정 시간에 제거하고, 적합한 분석 방법을 사용하여 조사 한다. 선택되는 기후 조건은 60 %의 상대 대기 습도 (RH) 와 냉장 온도 (2-8 ℃) 및 25 ℃ 이다. 분해 생성물 형태의 활성 화합물의 경우 가능한 불안정성이 주로 명백하다.
안정성 조사의 결과를 표 1에 제시한다.
표 1
Figure 112009076005539-PCT00002
* 포화 농도에서
** 48 시간
*** 8 시간
분석 시험 방법:
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아를 포함하는 조성물의 확인, 순도 및 검정을, 제조 후 및 안정성 연구 중 고압 구배 시스템 중의 RP-18 컬럼을 사용한 자외선 감지 기능을 갖춘 고-성능 액체 크로마토그래피로 검사한다. 사용되는 추출 매질 및 이동상은 아세토니트릴/물 완충 혼합물이다. 본 발명에 따른 수용성 조성물의 제조에 적합한 액체 조성물의 제조
실시예 2
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아 50 mg/ml
에탄올/폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 50/50(m/m)
처음에 상기 활성 화합물을 약간의 에탄올 중에 주입하여 현탁시킨다. 용융된 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트를 연속해서 첨가하고, 에탄올 -증발 효과 포함- 을 목표량까지 채운다. 상기 제형을 무균 조건 하에서 포장한다.
실시예 3
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸- 3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아 10 mg/ml
에탄올/폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 50/50(m/m)
처음에 상기 활성 화합물을 약간의 에탄올 중에 주입하여 현탁시킨다. 용융된 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트를 연속해서 첨가하고, 에탄올 -증발 효과 포함- 을 목표량까지 채운다.
실시예 4
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아 100 mg/ml
에탄올/폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 50/50(m/m)
처음에 상기 활성 화합물을 약간의 에탄올 중에 주입하여 현탁시킨다. 용융된 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트를 연속해서 첨가하고, 에탄올 -증발 효과 포함- 을 목표량까지 채운다.
실시예 5
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아 50 mg/ml
에탄올/폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트/
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 50/25/25(m/m)
처음에 상기 활성 화합물을 약간의 에탄올 중에 주입하여 현탁시킨다. 용융된 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트를 연속해서 첨가하고, 에탄올 -증발 효과 포함- 을 목표량까지 채운다.
실시예 6
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아 50 mg/ml
에탄올/폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 50/50(m/m) 처음에 상기 활성 화합물을 약간의 에탄올 중에 주입하여 현탁시킨다. 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트를 연속해서 첨가하고, 에탄올 -증발 효과 포함- 을 목표량까지 채운다.
실시예 7
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아 50 mg/ml
프로필렌 글리콜/
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 50/50(m/m)
처음에 상기 활성 화합물을 약간의 프로필렌 글리콜 중에 주입하여 현탁시킨다. 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트를 연속해서 첨가하고, 프로필렌 글리콜을 목표량까지 채운다.
실시예 8
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a 5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아 50 mg/ml
프로필렌 글리콜/폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 50/50(m/m)
처음에 상기 활성 화합물을 약간의 프로필렌 글리콜 중에 주입하여 현탁시킨 다. 용융된 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트를 연속해서 첨가하고, 프로필렌 글리콜을 목표량까지 채운다.
실시예 9
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아 50 mg/ml
프로필렌 글리콜/에탄올/
폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 25/25/50(m/m)
처음에 상기 활성 화합물을 약간의 에탄올 중에 주입하여 현탁시킨다. 용융된 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트를 연속해서 첨가하고, 에탄올 및 프로필렌 글리콜을 목표량까지 채운다.
본 발명에 따른 수용성 조성물의 제조:
실시예 10
활성 화합물 생성물 용액 A의 기본 처방:
1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아 50 mg/ml
에탄올/
폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 50/50(m/m)
실시예 11
100 ml의 주입 용액 중의 20 mg의 활성 화합물을 포함하는 주입용 용액의 제조:
상기 언급된 활성 화합물 생성물 용액 A 0.4 ml를 100 ml의 0.9% 식염수 용액 및 3 ml 의 에탄올/폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 50/50 (m/m) 조성물을 함유하는 주입 백에 첨가한다. 상기 조성물은 제조와 주입 사이에서 필요한 시간 간격동안 안정성을 나타낸다 (25 ℃에서 4 시간 후 약 0.5 % 가수 분해). 비교: 실온에서 수용액 중의 순수한 활성 화합물은 비교 시간 간격에서 약 45% 분해를 나타낸다.
실시예 12
100 ml의 주입 용액 중의 100 mg의 활성 화합물을 포함하는 주입용 용액의 제조:
상기 언급된 활성 화합물 생성물 용액 A 2.0 ml를 100 ml의 0.9% 식염수 용액 및 1.4 ml의 에탄올/폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트 50/50 (m/m) 조성물을 함유하는 주입 백에 첨가한다.
실시예 13
100 ml의 주입 용액 중의 170 mg의 활성 화합물을 포함하는 주입용 용액의 제조:
상기 언급된 활성 화합물 생성물 용액 A 3.4 ml를 100 ml의 0.9% 식염수 용액을 함유하는 주입 백에 첨가한다. 상기 조성물은 제조와 주입 사이에서 필요한 시간 간격동안 안정성을 나타낸다 (25 ℃에서 4 시간 후 약 0.3 % 가수 분해). 비교: 실온에서 수용액 중의 순수한 활성 화합물은 비교 시간 간격에서 약 45% 분해를 나타낸다.
실시예 14
100 ml의 주입 용액 중의 430 mg의 활성 화합물을 포함하는 주입용 용액의 제조:
상기 언급된 활성 화합물 생성물 용액 A 8.6 ml를 250 ml의 0.9% 식염수 용액을 함유하는 주입 백에 첨가한다. 상기 조성물은 제조와 주입 사이에서 필요한 시간 간격에 걸쳐 안정성을 나타낸다. 비교: 실온에서 수용액 중의 순수한 활성 화합물은 비교 시간 간격에서 약 45 % 분해를 나타낸다.

Claims (19)

  1. 활성 화합물로서 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)우레아, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 수용성 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 비이온성 계면활성제(들)가 8 초과의 HLB 값을 갖는 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 비이온성 계면활성제(들)가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(들), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(들), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(들) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 히드록시-지방산 에스테르(들)인 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 비이온성 계면활성제(들)가 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트인 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들)가 모노- 또는 폴리히드릭 알콜(들) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(들)인 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들)가 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리코퓨롤 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(들)인 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 존재하는 유기 용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 20 중량% 의 비이온성 계면활성제(들) 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 0.05 내지 20 중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 0.2 내지 5 중량% 의 비이온성 계면활성제(들), 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 0.1 내지 5 중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 0.5 내지 2 중량% 의 비이온성 계면활성제(들) 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 0.2 내지 2 중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 비이온성 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜 (15) 히드록시스테아레이트이고, 존재하는 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는 수용성 약학적 조성물.
  12. 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및/또는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 수용성 약학적 조성물의 제조에 적합한 액체 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 약학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들) 95 내지 5 중량% 및 5 내지 95 중량% 의 비이온성 계면활성제(들)을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 약학적 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들) 70 내지 30 중량% 및 30 내지 70 중량% 의 비이온성 계면활성제(들)을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 약학적 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 유기 용매(들) 45 내지 55 중량% 및 45 내지 55 중량% 의 비이온성 계면활성제(들)을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 약학적 조성물.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 액체 약학적 조성물을 각각의 빠진 액체(들), 즉 물, 물 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제, 또는 물 및 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매와 배합하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 수용성 약학적 조성물의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 액체 약학적 조성물이 액체 성분으로서 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매만을 또는 하나 이상의 비이온성 계면활성제만을 포함한다면, 각각의 경우 액체 약학적 조성물을, 빠진 액체 성분의 혼합물, 즉 물과 하나 이상의 비이온성 계면활성제의 혼합물, 또는 물과 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 하나 이상의 유기 용매의 혼합물과 배합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 액체 약학적 조성물을 함유하는 용기 및 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 수용성 약학적 조성물의 제조에 적합한 물을 함유하는 용기를 포함하는 키트.
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