TW201834638A - 製劑密封容器及其利用 - Google Patents

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史瑞尼伐蘇 慕度巴
凱達 達塔爾
鹽野浩光
春容 朱
勒 安
薩迪普 勞謝爾
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日商參天製藥股份有限公司
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Abstract

以使液體製劑所含之雷帕黴素長期安定化為目的，本發明之製劑密封容器具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇的液體製劑密封之密封容器本體，前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。

Description

製劑密封容器及其利用
本發明係關於製劑密封容器及其利用。
雷帕黴素(rapamycin)為從復活島之土壤所分離之放線菌「吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus)」的代謝產物，於1970年代被發現為巨環內酯系抗生素。之後，雷帕黴素具有免疫抑制作用變得明朗，在美國及歐洲「預防腎移植患者之臟器排斥反應」被承認為其效能‧效果，而以「Rapamune(註冊商標)」之商品名被使用。另一方面，已知雷帕黴素於液體製劑中係受到溫度等之影響而分解，例如，在專利文獻1中，揭示將液體製劑中所含之雷帕黴素安定化的技術。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 日本國公開專利公報「特表2009-528276號公報」
非專利文獻
非專利文獻1
已知雷帕黴素在液體製劑中係受到溫度等之影響而分解，不得已需於-20℃之冷凍條件下保存。此保存條件對使用者(例如，醫師或藥劑師)而言不佳，又，冷凍貯藏及冷凍出貨，亦導致運輸上之問題。
本發明之一態樣之課題，為提供可將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定化的製劑密封容器。再者，本發明之一態樣之課題，為提供即使於2~8℃之冷藏條件下保存，亦可將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定化的製劑密封容器。
本發明人等為解決上述之課題而進行專心檢討的結果，發現一種製劑密封容器可將前述液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定化，其係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽(以下，亦稱為「雷帕黴素」)、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇的液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，其特徵為前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。再者，本發明人等發現即使將前述製劑密封容器於2~8℃之冷藏條件下保存，亦可將前述液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定化。
亦即，有關本發明之一態樣的製劑密封容器，係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇的液體製劑密封之密封 容器本體的製劑密封容器，前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。
又，有關本發明之另一態樣的製劑密封容器，係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇的液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL，前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀係以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點，而壁面朝前述頂點向下傾斜的形狀。
又，有關本發明之又一態樣的製劑密封容器，係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑的液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
又，有關本發明之再一態樣的方法，係將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑之液體製劑安定化的方法，其中於容量0.1~1.0mL之密封容器本體中，將總容量0.02~1.0mL，且不含抗氧化劑之前述液體製劑密封。
又，有關本發明之再一態樣的方法，係將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑之液體製劑安定化的方法，其中在密封容器本體中，將前述液體製劑密封，前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
又，有關本發明之再一態樣的液體製劑，係被密封在密封容器本體中之液體製劑，其中前述液體製劑包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。
又，有關本發明之再一態樣的液體製劑，係被密封在密封容器本體中之液體製劑，前述液體製劑包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
本發明之此等態樣，可將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定化。再者，本發明之此等態樣，即使於2~8℃之冷藏條件下保存，亦可將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定化。
1‧‧‧製劑密封容器
2‧‧‧密封容器本體
2a‧‧‧胴體部分
2b‧‧‧底部部分
2c、3c‧‧‧開口
3‧‧‧支撐部
3a‧‧‧上端部
3b‧‧‧下端部
3d‧‧‧小徑圓筒部
3e‧‧‧肩部
3f‧‧‧大徑圓筒部
4‧‧‧栓部
4a‧‧‧橡膠栓
4b‧‧‧保持構件
圖1係顯示有關本發明之實施形態的製劑密封容器之構成的側面圖。
圖2係顯示有關本發明之實施形態的製劑密封容器之構成的部分截面圖。
用於實施發明之形態
以下，詳細說明本發明的實施形態。此外，「%(w/w)」亦表示為「重量%」，意指100g之本發明之液體製劑中所含的對象成分(有效成分或添加物)之質量(g)。
(製劑密封容器中所含之液體製劑)
有關本實施形態的製劑密封容器之密封容器本體中所含的液體製劑，包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇。又，液體製劑雖可含有或不含抗氧化劑，但以不含抗氧化劑為較佳。
雷帕黴素係亦被稱為「西羅莫司(sirolimus)」之化合物，為下述化學構造式所表示的物質。
就雷帕黴素之鹽而言，只要為可容許作為醫藥之鹽，則無特別限制，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽；與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄庚酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸(isethionic acid)、乳糖酸、油酸、撲酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等有機酸之鹽；與溴甲烷、碘甲烷等之四級銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子之鹽；與鋰、鈉、鉀等鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等之鹼土金屬之鹽；與鐵、鋅等金屬之鹽；與氨之鹽；與三伸乙二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有機胺之鹽等。
雷帕黴素或其鹽可依照生化學‧有機化學領域中通常之方法製造。又，雷帕黴素或其鹽亦可使用市售者。
又，本實施形態中所使用之液體製劑，包含94%(w/w)之聚乙二醇。聚乙二醇(以下，亦稱為「PEG」)為乙二醇聚合而成之聚醚，以化學構造式HO(CH2CH2O)nH表示，n為聚合度。PEG可依照生化學‧有機化學領域中通常之方法製造。又，PEG亦可使用市售者。
在本實施形態中，聚乙二醇之平均分子量以100~2000為較佳，以100~1000為更佳，以100~800為進一步更佳，以200~600又進一步更佳，以400~600再進一步更佳，以400及600為特佳，以400為最佳。就聚乙二醇之具體例而言，可列舉聚乙二醇100(PEG100)、聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇800(PEG800)等。例如，聚乙二醇400意指平均分子量為約略400之聚乙二醇。
又，本實施形態中所使用之液體製劑，包含4%(w/w)之乙醇。乙醇可依照生化學‧有機化學領域中通常之方法製造。又，乙醇亦可使用市售者。
又，本實施形態中所使用之液體製劑，較佳為不含抗氧化劑。就該種抗氧化劑而言，例如，可列舉抗壞血酸、檸檬酸、亞硫酸鈉、EDTA二鈉、二硫蘇糖醇(DTT)、富馬酸、β羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、α-及β-生育酚、甲苯磺酸、酒石酸、硫甘油、硫脲、甲醛次硫酸鈉(sodium formaldehyde sulfoxylate)、硫代硫酸鈉、麩胺酸、丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸棕櫚酸酯、苄醇、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、及馬來酸等。
又，就本實施形態中所使用的液體製劑之劑型而言，未特別限定，例如，可列舉注射劑。較佳可列舉眼科用注射劑、關節內投與用注射劑、皮下投與用注射劑、肌肉內投與用注射劑、脊椎內投與用注射劑、腦 室內投與用注射劑等，更佳可列舉眼科用注射劑，特佳可列舉玻璃體內投與用注射劑。
又，本實施形態中所使用之液體製劑，可因應其劑型而適宜投與。例如，在眼科用注射劑之情況，可投與至玻璃體內、結膜囊內、結膜下、特氏囊(Tenon’s capsule)下、後鞏膜附近、眼窩周圍、鞏膜與結膜之間等。例如，在將眼科用注射劑投與至玻璃體內之情況，只要對於發揮所期望的藥效為充分的量，則對投與量無特別限制，1次較佳為1~100μL，更佳為5~70μL，進一步更佳為8~60μL，再進一步更佳為10~50μL，特佳為10μL、20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL或50μL，最佳為20μL。
又，本實施形態中所使用之液體製劑中所含的雷帕黴素之投與量，較佳為每眼0.001~30mg，更佳為每眼0.01~10mg，進一步更佳為每眼0.1~5mg，再進一步更佳為每眼0.2~1.6mg，特佳為每眼0.2mg、每眼0.3mg、每眼0.4mg、每眼0.5mg、每眼0.6mg、每眼0.7mg、每眼0.8mg、每眼1mg、每眼1.2mg、每眼1.4mg或每眼1.6mg，最佳為每眼0.44mg。
又，在將本實施形態中所使用之液體製劑連續投與至玻璃體內的情況，只要對於發揮所期望之藥效為充分，則對投與間隔無特別限制，較佳為以1週1次~3年1次之間隔投與，更佳為以1週1次、2週1次、1個月1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次、1年1次、2年1次或3年1次之 間隔投與，進一步更佳為以2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次或1年1次之間隔投與，最佳為以2個月1次之間隔投與。又，投與間隔可適宜變更。
又，本實施形態中所使用之液體製劑就醫藥而言為有用，可使用作為眼疾病，例如，老年性黃斑變性(age-related macular degeneration)、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion)、網膜動脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy)、網膜血管瘤狀增殖(retinal angiomatous proliferation)、近視性脈絡膜新生血管(myopic choroidal neovascularization)、糖尿病黃斑部水腫(diabetic macular edema)、眼腫瘤、放射線視網膜病變(radiation retinopathy)、虹膜紅變症(iris rubeosis)、新生血管性青光眼、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、角膜真菌病(keratomycosis)、葡萄膜炎等之預防或治療劑。較佳可使用作為葡萄膜炎之預防或治療劑，特佳可使用作為後眼部葡萄膜炎之預防或治療劑，最佳可使用作為非感染性後眼部葡萄膜炎之預防或治療劑。
(關於製劑密封容器)
有關本實施形態的製劑密封容器，具備將包含雷帕黴素之上述液體製劑密封的密封容器本體。
密封容器本體係在與被密封之液體製劑之間，設有藉由氣體所構成的頂部空間。液體製劑係與具有20%以下、19.5%以下、19%以下、18.5%以下、18% 以下、17.5%以下、17%以下、16.5%以下、16%以下、15%以下、13%以下、11%以下、10%以下、9%以下、7%以下、5%以下、3%以下、或1%以下之氧氣的頂部空間氣體接觸。再者，密封容器本體於頂部空間內，每1mg之液體製劑中的活性物質(雷帕黴素)具有13μL以下、12μL以下、11μL以下、10μL以下、9μL以下、8μL以下、7μL以下、6μL以下、5μL以下、4μL以下、3μL以下、2μL以下、1.45μL以下、1μL以下、0.75μL以下、0.55μL以下、0.5μL以下、0.25μL以下、0.2μL以下、0.1μL以下、0.09μL以下、0.05μL以下、0.03μL以下、0.01μL以下、或0.001μL以下之氧。又，液體製劑具有20%以下、19.5%以下、19%以下、18.5%以下、18%以下、17.5%以下、17%以下、16.5%以下、16%以下、15%以下、13%以下、11%以下、10%以下、9%以下、7%以下、5%以下、3%以下、或1%以下之溶解氣體中的氧濃度(%)。
又，液體製劑係與具有惰性氣體之頂部空間氣體接觸。惰性氣體可列舉氬或氦等稀有氣體、或者氮。特佳為惰性氣體為氮。在惰性氣體為氮之情況，液體製劑係與具有超過80%之氮氣體、超過85%之氮氣體、超過90%之氮氣體、超過95%之氮氣體、或超過97%之氮氣體的頂部空間氣體接觸。
又，密封容器本體係成為與其中所含有之液體製劑之容量相比而將頂部空間抑制在最小限度的尺寸或形狀。頂部空間係藉由將為密封容器本體的容量之充填容積抑制在最小限度，而可抑制在最小限度。
又，液體製劑係以液體製劑總容量相對於頂部空間容量之比率成為0.1以上、0.2以上、0.25以上、0.3以上、0.4以上、0.5以上、0.6以上、0.7以上、0.8以上、0.9以上、1.0以上、1.1以上、1.2以上、1.3以上、1.4以上、1.5以上、2.0以上、2.5以上、3.0以上、3.5以上、或4.0以上的方式，被密封於密封容器本體內。
又，液體製劑係以液體製劑總容量相對於密封容器本體容量之比率成為0.02以上、0.03以上、0.04以上、0.06以上、0.08以上、0.1以上、0.2以上、0.4以上、0.6以上、0.8以上、或1.0的方式，被密封於密封容器本體內。
其中，有關本實施形態的製劑密封容器中，密封容器本體之容量較佳為0.02~1.0mL，更佳為0.1~1.0mL，進一步更佳為0.2~0.9mL，又進一步更佳為0.3~0.7mL，再進一步更佳為0.45~0.55mL，特佳為0.5mL。又，密封容器本體中所密封的液體製劑之總容量為0.02~1.0mL，更佳為0.1~0.5mL，進一步更佳為0.1~0.4mL，再進一步更佳為0.1~0.3mL。具體而言，為0.1mL、0.2mL、0.3mL或0.4mL，特佳為0.2mL或0.3mL。有關本實施形態的製劑密封容器中，藉由將密封容器本體之容量與液體製劑之總容量設定為特定之量，可顯著地將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定化。就密封容器本體之容量與液體製劑之總容量的組合而言，例如，以密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，液體製劑之總容量為0.02~1.0mL為較佳；以密封容器本體之容量為 0.3~0.7mL，液體製劑之總容量為0.1~0.5mL為更佳；以密封容器本體之容量為0.5mL，液體製劑之總容量為0.1~0.5mL為進一步更佳；以密封容器本體之容量為0.5mL，液體製劑之總容量為0.1~0.4mL為又進一步更佳；以密封容器本體之容量為0.5mL，液體製劑之總容量為0.2mL或0.3mL為特佳。
液體製劑在密封容器本體內，於2~8℃下經過至少約1個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個月、22個月、24個月、30個月或36個月，而前述雷帕黴素或其鹽之殘存率為至少80%，較佳為至少90%，更佳為95%。
又，液體製劑在密封容器本體內，於-20℃下經過至少約1個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個月、22個月、24個月、30個月或36個月，而前述雷帕黴素或其鹽之殘存率為至少80%，較佳為至少90%，更佳為95%。
(將液體製劑安定化之方法)
有關本實施形態的方法，只要為下述方法則未特別限定：一種方法，其係將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇之液體製劑安定化的方法，其中在容量0.1~1.0mL之密封容器本體中，將總容量為0.02~1.0mL之前述液體製劑密封。液體製劑可含有或不含抗氧化劑，以不含抗氧化劑為較佳。
藉此，即使為不使用抗氧化劑之情況，於至少2~8℃之冷藏條件下亦可將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定地保存。
(液體製劑)
有關本實施形態的液體製劑，只要為下述液體製劑則未特別限定：一種液體製劑，其係被密封在密封容器本體中之液體製劑，其中該液體製劑包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，該密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，該液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。此外，液體製劑可含有或不含抗氧化劑，以不含抗氧化劑為較佳。
藉此，即使在不使用抗氧化劑之情況，於至少2~8℃之冷藏條件下，亦可將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定地保存。
(製劑密封容器之構成)
圖1為顯示有關本實施形態的製劑密封容器1之構成的側面圖。圖2為顯示有關本實施形態的製劑密封容器1之構成的部分截面圖。圖1及圖2顯示製劑密封容器1被設置於設置面G之狀態。
如圖1及圖2所示，製劑密封容器1具備將上述之液體製劑密封的密封容器本體2、支撐密封容器本體2之支撐部3、及用於將密封容器本體2內之液體製劑密封的栓部4。
密封容器本體2具有圓筒形狀之胴體部分2a及圓錐形狀之底部部分2b。密封容器本體2之材料未特 別限定，可列舉例如玻璃或聚乙烯等樹脂等。其中，以密封容器本體2之胴體部分2a側為上側，以底部部分2b側為下側。密封容器本體2之上端部分，亦即胴體部分2a之上端部分，係形成開口2c。另一方面，密封容器本體2之下端部分，亦即底部部分2b之下端部分，未形成開口。又，密封容器本體2之底部部分2b之圓錐形狀的頂點X，為胴體部分2a之圓筒形狀的中心軸C上之點。底部部分2b為壁面朝頂點X向下傾斜之圓錐形狀。
支撐部3為上端部3a及下端部3b開口的中空構造，其材料未特別限定，可列舉例如玻璃、聚乙烯等樹脂等。支撐部3為上端部3a之開口3c比下端部3b之開口小的小瓶(vial)形狀。其中所謂「小瓶形狀」意指裝入注射劑用之一般小瓶的形狀。更具體而言，小瓶形狀之支撐部3為具有上端部3a之開口3c之內徑的小徑圓筒部3d、與具有下端部3b之開口之內徑的大徑圓筒部3f，且以成為相同中心軸C之方式於上下方向連結而成的構成。為小徑圓筒部3d及大徑圓筒部3f之連結部分的肩部3e，係以從中心軸C向外側下方傾斜之傾斜面所構成。
密封容器本體2之開口2c係與支撐部3中之上端部3a的開口3c共通。密封容器本體2之胴體部分2a之至少一部分側壁係與支撐部3之小徑圓筒部3d的內壁結合。又，密封容器本體2之底部部分2b係收容於支撐部3之大徑圓筒部3f內。而且，底部部分2b之頂點X與支撐部3之下端部3b隔著距離。因此，將製劑密 封容器1以支撐部3之下端部3b與載置面G接觸之方式設置時，密封容器本體2中的底部部分2b之頂點X係以與載置面G相對之方式配置。
栓部4係由將密封容器本體2之上端密封的橡膠栓4a、及以使該橡膠栓4a不脫落之方式保持橡膠栓4a之保持構件4b所構成。橡膠栓4a在完全押入密封容器本體2之開口2c之狀態下，係與胴體部分2a之內壁完全密合。藉此，可將密封容器本體2加以密閉。
製劑密封容器1之密封容器本體2內之液體製劑，係使用注射器吸入，並注射至人體。液體製劑之吸入及注射所使用的注射器，具備吸入被密封於密封容器本體2內之液體製劑用的吸入針、將藉由吸入針所吸入之液體製劑注射至人體用的注射針、以及連結吸入針及注射針兩者之注射筒。其次，針對如上述方式構成之製劑密封容器1的使用方法加以說明。
首先，準備吸入被密封於製劑密封容器1之密封容器本體2內之液體製劑用的吸入用注射器。具體而言，將吸入針及注射筒連結而組裝吸入用注射器。
接著，以貫通製劑密封容器1之橡膠栓4a的方式，將吸入用注射器之吸入針進行穿刺。然後，藉由將設於注射筒之柱塞朝離開製劑密封容器1之方向拉，而將密封容器本體2內之液體製劑收容於注射筒內。
其次，將吸入用注射器之吸入針更換為注射針。然後，經由注射針，將收容於注射筒之液體製劑注射至人體。
其中，密封容器本體2之容量為0.1~1.0mL，密封容器本體2內所密封之液體製劑的總容量為0.02~1.0mL。在液體製劑的充填容量0.1~1.0mL之一般小瓶構成中，由於小瓶之尺寸變得極小，而在小瓶被設置於載置面G之狀態下，外科醫師手持小瓶並藉由注射用之注射器吸入液體製劑係變得困難。因此，有關本實施形態的製劑密封容器1具備支撐部3，該支撐部3係以使密封容器本體2之底部部分2b與設置面G相對且與設置面G隔著距離之方式，而支撐密封容器本體2。如此，由於密封容器本體2係藉由支撐部3，以與載置面G隔著距離之方式被支撐，所以即使在密封容器本體2之尺寸極小的情況，於製劑密封容器1被設置於載置面G之狀態下，外科醫師仍可容易地手持製劑密封容器1，並藉由吸入用之注射器而吸入密封容器本體2內之液體製劑。
只要外科醫師能容易地手持製劑密封容器1，並藉由吸入用之注射器而吸入密封容器本體2內之液體製劑，則支撐部3之長度(從設置面G至上端部3a之長度)並未特別限制。支撐部3之長度，例如，以1cm以上為較佳，以1~10cm為更佳，以1~5cm為進一步更佳，以2~5cm為再進一步更佳，以3~5cm為特佳。
又，密封容器本體2具有圓筒形狀之胴體部分2a，及圓錐形狀之底部部分2b。而且，底部部分2b之圓錐形狀為以胴體部分2a之圓筒形狀之中心軸C上之點作為頂點X而壁面朝頂點X向下方傾斜的形狀。因 此，外科醫師進行使用吸入用之注射器的液體製劑之吸入操作時，即使吸入針接觸底部部分2b，亦可藉由圓錐形狀之壁面的傾斜而定位至頂點X。因此，可實現安定之液體製劑的吸入操作。
又，支撐部3係如上述，具有一般小瓶之形狀。因此，與通常之小瓶情況相同地，外科醫師可捏住例如支撐部3之小徑圓筒部3d，而進行使用吸入用之注射器的液體製劑之吸入操作。因此，液體製劑之吸入操作的操作性提高。此外，支撐部3只要為外科醫師之吸入操作為容易的小瓶形狀即可，就小瓶形狀而言，可列舉例如充填容量為2mL之小瓶形狀。
又，支撐部3藉由具有一般小瓶之形狀，而可將對於一般小瓶之液體製劑的充填裝置，應用於對製劑密封容器1之液體製劑的充填。因此，液體製劑之充填裝置的泛用性提高。
(製劑輸送套組及製劑輸送包裝體)
有關本實施形態的製劑輸送套組，係用於輸送包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇之液體製劑的套組。此製劑輸送套組具備例如圖1所示之製劑密封容器1、吸入密封容器本體2內之液體製劑用的吸入針、將藉由前述吸入針所吸入之液體製劑注射至人體用的注射針、以及連結前述吸入針及前述注射針的注射筒。藉由構成此種包含製劑密封容器1之套組，而使用製劑密封容器1之外科醫師的便利性提高。此外，在製劑輸送套組中，可附加有 關本發明之實施形態之製劑密封容器之醫藥品的說明書。
又，有關本實施形態的製劑輸送包裝體，係用於包裝上述之製劑輸送套組的包裝體。此包裝體具備將前述製劑輸送套組保冷用的保冷材料。藉由構成具備此種保冷材料之製劑輸送包裝體，能在更提高包含雷帕黴素之液體製劑之安定性的狀態下輸送液體製劑。就保冷材料而言，可列舉例如乾冰。又，製劑輸送包裝體中，可明確記載製劑輸送套組之保存條件(例如可於2~8℃下保存6週等)。
又，保冷材料只要能將製劑輸送套組保冷，則構成及配置未特別限定。例如，在製劑輸送套組收容於第1盒內之情況，有關本實施形態的製劑輸送包裝體可具備收容前述第1盒的第2盒。而且，在此種構成中，前述保冷材料，例如，能以鄰接第1盒之下面的方式配置於第2盒內。
本發明不限定於上述之各實施形態，在請求項所示之範圍內各種的變更為可能的，且關於將不同實施形態中分別揭示之技術手段適宜組合所得到的實施形態亦包含於本發明之技術範圍。再者，藉由將各實施形態分別揭示之技術手段組合，可形成新的技術特徵。
[彙整]
有關本發明之態樣1的製劑密封容器為下述構成：其係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇的液體製劑密 封之密封容器本體的製劑密封容器，其中前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。
藉此，可於至少2~8℃之冷藏條件下，不使用抗氧化劑而將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定地保存。
又，有關本發明之態樣2的製劑密封容器係在態樣1中，液體製劑之總容量相對於密封容器本體之容量的比率以0.02以上為較佳。
又，有關本發明之態樣3的製劑密封容器係在態樣1中，以於2~8℃之溫度下保存為較佳。
又，有關本發明之態樣4的製劑密封容器係在態樣1中，以於-20℃之溫度下保存為較佳。
又，有關本發明之態樣5的製劑密封容器係在態樣1中，密封容器本體之容量以0.3~0.7mL為較佳。
又，有關本發明之態樣6的製劑密封容器係在態樣1中，密封容器本體之容量以0.5mL為較佳。
又，有關本發明之態樣7的製劑密封容器係在態樣1中，液體製劑之總容量以0.1~0.5mL為較佳。
又，有關本發明之態樣8的製劑密封容器係在態樣1中，液體製劑之總容量以0.1~0.4mL為較佳。
又，有關本發明之態樣9的製劑密封容器係在態樣1中，液體製劑之總容量以0.1~0.3mL為較佳。
又，有關本發明之態樣10的製劑密封容器係在態樣1中，液體製劑之總容量以0.2mL或0.3mL為較佳。
又，有關本發明之態樣11的製劑密封容器係在態樣1~10中可為下述構成：密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜之形狀。
若依據上述之構成，則當外科醫師進行使用吸入用之注射器的液體製劑之吸入操作時，即使吸入針接觸前述底部部分，亦可藉由圓錐形狀之壁面的傾斜，而定位至前述頂點。因此，可實現安定的液體製劑之吸入操作。
又，有關本發明之態樣12的製劑密封容器係在態樣1~11中可為具備支撐部之構成，該支撐部係以使密封容器本體之底部部分與製劑密封容器之設置面相對且與製劑密封容器之設置面隔著距離之方式，而支撐前述密封容器本體。
若依據上述之構成，則由於前述密封容器本體係藉由支撐部，以與前述載置面隔著距離的方式被支撐，所以即使在密封容器本體之尺寸極小的情況，在製劑密封容器設置於載置面之狀態下，外科醫師仍可容易地手持製劑密封容器，並藉由吸入用之注射器而吸入密封容器本體內之液體製劑。
又，有關本發明之態樣13的製劑密封容器係在態樣12中較佳為：支撐部為具有上端部及下端部開口之中空構造且上端部之開口比下端部之開口小的小瓶形狀，前述密封容器本體具有與前述支撐部中之上端部之開口共通的開口。
若依據上述之構成，則由於前述支撐部為如上述之小瓶形狀，而與通常之小瓶之情況同樣地，外科醫師例如可捏住支撐部中之上端部的開口，並進行使用吸入用之注射器的液體製劑之吸入操作。因此，使液體製劑之吸入操作的操作性提高。
又，有關本發明之態樣14的製劑密封容器，係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇的液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，其中前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL，前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜之形狀。
若依據上述之構成，可於至少2~8℃之冷藏條件下，不使用抗氧化劑而將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定地保存，同時可實現安定的液體製劑之吸入操作。
又，有關本發明之態樣15的製劑密封容器係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑的液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，其中前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜之形狀。
若依據上述之構成，可實現安定的液體製劑之吸入操作。
又，有關本發明之態樣16的製劑密封容器係在態樣1~15中，液體製劑以與惰性氣體接觸為較佳。
又，有關本發明之態樣17的製劑密封容器係在態樣16中，惰性氣體以氮為較佳。
又，有關本發明之態樣18的製劑密封容器係在態樣1、14或15中，聚乙二醇以PEG400為較佳。
又，有關本發明之態樣19的製劑密封容器係在態樣1~18中，於2~8℃之溫度下經過至少1個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣20的製劑密封容器係在態樣1~18中，於2~8℃之溫度下經過至少3個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣21的製劑密封容器係在態樣1~18中，於2~8℃之溫度下經過至少6個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣22的製劑密封容器係在態樣1~18中，於2~8℃之溫度下經過至少9個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣23的製劑密封容器係在態樣1~18中，於2~8℃之溫度下經過至少12個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣24的製劑密封容器係在態樣1~18中，於2~8℃之溫度下經過至少18個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣25的製劑密封容器係在態樣1~18中，於2~8℃之溫度下經過至少24個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣26的製劑輸送套組為下述構成：其係用於輸送包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑之液體製劑的製劑輸送套組，其具備態樣1~25之製劑密封容器、吸入前述密封容器本體內之液體製劑用的吸入針、將藉由前述吸入針所吸入之液體製劑注射至人體用的注射針、以及連結前述吸入針及前述注射針之注射筒。
又，有關本發明之態樣27的製劑輸送包裝體為下述構成：其係用於包裝態樣26之製劑輸送套組的製劑輸送包裝體，其具備將前述製劑輸送套組保冷用之保冷材料。
又，有關本發明之態樣28的方法為下述方法：其係將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑之液體製劑安定化的方法，其中在容量0.1~1.0mL之密封容器本體中，將總容量為0.02~1.0mL，且不含抗氧化劑之前述液體製劑密封。
又，有關本發明之態樣29的方法，係將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑之液體製劑安定化的方法，其中在密封容器本體中，將前述液體製劑密封，前 述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
又，有關本發明之態樣30的液體製劑，係被密封於密封容器本體中之液體製劑，其中前述液體製劑包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。
又，有關本發明之態樣31的液體製劑，係被密封於密封容器本體之液體製劑，其中前述液體製劑包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，前述液體製劑不含抗氧化劑，前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
藉此，可於至少2~8℃之冷藏條件下，不使用抗氧化劑而將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定地保存。
又，有關本發明之態樣32的製劑密封容器為下述構成：其係具備將包含1~5%(w/w)之雷帕黴素或其鹽的液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，其中前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。
又，有關本發明之態樣33的製劑密封容器係在態樣32中，液體製劑可不含抗氧化劑。
又，有關本發明之態樣34的製劑密封容器係在態樣32中，液體製劑之總容量相對於密封容器本體之容量的比率以0.02以上為較佳。
又，有關本發明之態樣35的製劑密封容器係在態樣32中，以於2~8℃之溫度下保存為較佳。
又，有關本發明之態樣36的製劑密封容器係在態樣32中，以於-20℃之溫度下保存為較佳。
又，有關本發明之態樣37的製劑密封容器係在態樣32中，密封容器本體之容量以0.3~0.7mL為較佳。
又，有關本發明之態樣38的製劑密封容器係在態樣32中，密封容器本體之容量以0.5mL為較佳。
又，有關本發明之態樣39的製劑密封容器係在態樣32中，液體製劑之總容量以0.1~0.5mL為較佳。
又，有關本發明之態樣40的製劑密封容器係在態樣32中，液體製劑之總容量以0.1~0.4mL為較佳。
又，有關本發明之態樣41的製劑密封容器係在態樣32中，液體製劑之總容量以0.1~0.3mL為較佳。
又，有關本發明之態樣42的製劑密封容器係在態樣32中，液體製劑之總容量以0.2mL或0.3mL為較佳。
又，有關本發明之態樣43的製劑密封容器係在態樣32~42中可為下述構成：密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形 狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
又，有關本發明之態樣44的製劑密封容器係在態樣32~43中可為具備支撐部之構成，該支撐部係以使密封容器本體之底部部分與製劑密封容器之設置面相對且與製劑密封容器之設置面隔著距離的方式，而支撐前述密封容器本體。
又，有關本發明之態樣45的製劑密封容器係在態樣44中較佳為：支撐部為具有上端部及下端部開口之中空構造且上端部之開口比下端部之開口小的小瓶形狀，前述密封容器本體具有與前述支撐部中之上端部之開口共通的開口。
又，有關本發明之態樣46的製劑密封容器，係具備將包含1~5%(w/w)之雷帕黴素或其鹽之液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，其中前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL，前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
又，有關本發明之態樣47的製劑密封容器，係具備將包含1~5%(w/w)之雷帕黴素或其鹽之液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，其中前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀為以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
又，有關本發明之態樣48的製劑密封容器係在態樣32~47中，液體製劑以與惰性氣體接觸為較佳。
又，有關本發明之態樣49的製劑密封容器係在態樣48中，惰性氣體以氮為較佳。
又，有關本發明之態樣50的製劑密封容器係在態樣32、46或47中，聚乙二醇以PEG400為較佳。
又，有關本發明之態樣51的製劑密封容器係在態樣32~50中，於2~8℃之溫度下經過至少1個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣52的製劑密封容器係在態樣32~50中，於2~8℃之溫度下經過至少3個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣53的製劑密封容器係在態樣32~50中，於2~8℃之溫度下經過至少6個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣54的製劑密封容器係在態樣32~50中，於2~8℃之溫度下經過至少9個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣55的製劑密封容器係在態樣32~50中，於2~8℃之溫度下經過至少12個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣56的製劑密封容器係在態樣32~50中，於2~8℃之溫度下經過至少18個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣57的製劑密封容器係在態樣32~50中，於2~8℃之溫度下經過至少24個月，而雷帕黴素或其鹽之殘存率以至少90%為較佳。
又，有關本發明之態樣58的製劑輸送套組為下述構成：其係用於輸送包含1~5%(w/w)之雷帕黴素或其鹽之液體製劑的製劑輸送套組，其具備態樣32~57之製劑密封容器、吸入前述密封容器本體內之液體製劑用的吸入針、將藉由前述吸入針所吸入之液體製劑注射至人體用的注射針、以及連結前述吸入針及前述注射針之注射筒。
又，有關本發明之態樣59的製劑輸送包裝體為下述構成：其係用於包裝態樣58之製劑輸送套組的製劑輸送包裝體，其具備將前述製劑輸送套組保冷用之保冷材料。
又，有關本發明之態樣60的方法為下述方法：其係將包含1~5%(w/w)之雷帕黴素或其鹽之液體製劑安定化的方法，其中在容量0.1~1.0mL之密封容器本體中，將總容量0.02~1.0mL之前述液體製劑密封。
又，有關本發明之態樣61的方法，係將包含1~5%(w/w)之雷帕黴素或其鹽之液體製劑安定化的方法，其中在密封容器本體中將前述液體製劑密封，前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀係以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
又，有關本發明之態樣62的液體製劑，係被密封於密封容器本體之液體製劑，其中前述液體製劑包含1~5%(w/w)之雷帕黴素或其鹽，前述密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，前述液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。
又，有關本發明之態樣63的液體製劑，係被密封於密封容器本體之液體製劑，其中前述液體製劑包含1~5%(w/w)之雷帕黴素或其鹽，前述密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，前述圓錐形狀係以前述圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝前述頂點向下方傾斜的形狀。
[實施例]
以下，藉由實施例及比較例，進一步詳細說明本發明，然而本發明並不被此等實施例所限定。
(含有雷帕黴素之溶液之調製)
於100%乙醇中，藉由超音波處理而使雷帕黴素溶解。將雷帕黴素-乙醇溶液加入PEG400中，藉由強制蒸發而除去過剩之乙醇。就最終製劑之重量%而言之最終濃度係雷帕黴素為2%(w/w)、乙醇為4%(w/w)、及PEG400為94%(w/w)。將此溶液藉由通過0.2微米過濾器之過濾而進行殺菌。此外，使用Super Refined PEG400(SR-PEG400)作為PEG400。
(實施例1)
在有關本實施形態的製劑密封容器1(密封容器本體之容量：0.5mL)中充填上述所調製之0.3mL之含 有雷帕黴素的溶液。然後，將頂部空間之氣體進行氮置換後，使用HPLC分析於-20℃、5℃下之雷帕黴素之殘存率(%)的經時變化。
將結果示於表1。如表1所示，於-20℃下放置6、9、12、18、24及36個月後，與製劑中之雷帕黴素的起始量相比，製劑具有100.0%、100.4%、99.7%、101.4%、102.4%及99.5%之殘存率的雷帕黴素。
又，在實施例1中，於5℃下放置1、3、6、9及12個月後，與製劑中之雷帕黴素的起始量相比，製劑具有100.2%、98.1%、98.4%、97.2%、及97.3%之殘存率的雷帕黴素。
(比較例1)
除了在一般圓柱形狀之2mL小瓶容器內充填上述所調製之0.3mL之含有雷帕黴素的溶液以外，與實施例1同樣地，分析於-20℃、5℃下之雷帕黴素之殘存率(%)的經時變化。
將結果示於表1。如表1所示，若將0.3mL之製劑加入2mL小瓶中，則於-20℃下放置4、6、9、12、18、24、30及36個月後，與製劑中之雷帕黴素之起始量相比，製劑具有97.5%、96.6%、97.1%、98.4%、96.3%、97.1%、97.3%及97.0%之殘存率的雷帕黴素。
又，在比較例1中，於5℃下放置1、2、3及6個月後，與製劑中之雷帕黴素之起始量相比，製劑具有97.1%、94.4%、86.5%、及54.9%之殘存率的雷帕黴素。
由表1中實施例1及比較例1中之雷帕黴素之殘存率的比較結果，於-20℃下的保存中，實施例1具有與比較例1同樣的雷帕黴素安定性。另一方面，於5℃下的保存中，在6個月之保存期間下，實施例1與比較例1相比，雷帕黴素之殘存率變成約2倍。由此可知在5℃下的保存中，實施例1與比較例1相比，雷帕黴素之安定性顯著地提高。
從以上可知，藉由實施例1，可於至少2~8℃之冷藏條件下，不使用抗氧化劑而將液體製劑中所含之雷帕黴素長期安定地保存。
(實施例2~4)
在有關本實施形態的製劑密封容器1(密封容器本體之容量：0.5mL)中充填上述所調製之0.3mL之含有雷帕黴素的溶液。然後，將頂部空間之氣體進行氮置換後，使用HPLC分析於5℃下之雷帕黴素之殘存率(%)的經時變化。
將結果示於表2。顯示藉由實施例2~4，可於至少2~8℃之冷藏條件下，不使用抗氧化劑而將液體製劑所含的雷帕黴素安定地保存至少18個月。
產業上之可利用性
本發明可利用於使用包含雷帕黴素之液體製劑的技術。

Claims (31)

  1. 一種製劑密封容器，其係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素(rapamycin)或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇的液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，其特徵為：該密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，該液體製劑不含抗氧化劑，該液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。
  2. 如請求項1之製劑密封容器，其中液體製劑之總容量相對於密封容器本體之容量的比率為0.02以上。
  3. 如請求項1之製劑密封容器，其係於2~8℃之溫度下保存。
  4. 如請求項1之製劑密封容器，其係於-20℃之溫度下保存。
  5. 如請求項1之製劑密封容器，其中密封容器本體之容量為0.3~0.7mL。
  6. 如請求項1之製劑密封容器，其中密封容器本體之容量為0.5mL。
  7. 如請求項1之製劑密封容器，其中液體製劑之總容量為0.1~0.5mL。
  8. 如請求項1之製劑密封容器，其中液體製劑之總容量為0.1~0.4mL。
  9. 如請求項1之製劑密封容器，其中液體製劑之總容量為0.1~0.3mL。
  10. 如請求項1記載之製劑密封容器，其中液體製劑之總容量為0.2mL或0.3mL。
  11. 如請求項1至10中任一項之製劑密封容器，其中密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，該圓錐形狀為以該圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝該頂點向下方傾斜的形狀。
  12. 如請求項1至10中任一項之製劑密封容器，其具備支撐部，該支撐部係以使密封容器本體之底部部分與製劑密封容器之設置面相對且與製劑密封容器之設置面隔著距離之方式，而支撐該密封容器本體。
  13. 如請求項12之製劑密封容器，其中支撐部為具有上端部及下端部開口之中空構造且上端部之開口比下端部之開口小之小瓶形狀；該密封容器本體具有與該支撐部中的上端部之開口共通的開口。
  14. 一種製劑密封容器，其係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇的液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，該密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，該液體製劑不含抗氧化劑，該液體製劑之總容量為0.02~1.0mL，該密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，該圓錐形狀為以該圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝該頂點向下方傾斜的形狀。
  15. 一種製劑密封容器，其係具備將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑的液體製劑密封之密封容器本體的製劑密封容器，該密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，該圓錐形狀為以該圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝該頂點向下方傾斜的形狀。
  16. 如請求項1至10、14、15中任一項之製劑密封容器，其中液體製劑係與惰性氣體接觸。
  17. 如請求項16之製劑密封容器，其中惰性氣體為氮。
  18. 如請求項1、14或15之製劑密封容器，其中聚乙二醇為聚乙二醇400(PEG400)。
  19. 如請求項1至10、14、15中任一項之製劑密封容器，其於2~8℃之溫度下經過至少1個月而雷帕黴素或其鹽之殘存率為至少90%。
  20. 如請求項1至10、14、15中任一項之製劑密封容器，其於2~8℃之溫度下經過至少3個月而雷帕黴素或其鹽之殘存率為至少90%。
  21. 如請求項1至10、14、15中任一項之製劑密封容器，其於2~8℃之溫度下經過至少6個月而雷帕黴素或其鹽之殘存率為至少90%。
  22. 如請求項1至10、14、15中任一項之製劑密封容器，其於2~8℃之溫度下經過至少9個月而雷帕黴素或其鹽之殘存率為至少90%。
  23. 如請求項1至10、14、15中任一項之製劑密封容器，其於2~8℃之溫度下經過至少12個月而雷帕黴素或其鹽之殘存率為至少90%。
  24. 如請求項1至10、14、15中任一項之製劑密封容器，其於2~8℃之溫度下經過至少18個月而雷帕黴素或其鹽之殘存率為至少90%。
  25. 如請求項1至10、14、15中任一項之製劑密封容器，其於2~8℃之溫度下經過至少24個月而雷帕黴素或其鹽之殘存率為至少90%。
  26. 一種製劑輸送套組，其係用於輸送包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑的液體製劑之製劑輸送套組，其具備：如請求項1至10、14、15中任一項之製劑密封容器、吸入該密封容器本體內之液體製劑用的吸入針、將藉由該吸入針所吸入之液體製劑注射至人體用的注射針、以及連結該吸入針及該注射針之注射筒。
  27. 一種製劑輸送包裝體，其係用於包裝如請求項26之製劑輸送套組的製劑輸送包裝體，其具備將該製劑輸送套組保冷用之保冷材料。
  28. 一種方法，其係將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑的液體製劑安定化之方法， 其中在容量0.1~1.0mL之密封容器本體中，將總容量為0.02~1.0mL，且不含抗氧化劑的該液體製劑密封。
  29. 一種方法，其係將包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，且不含抗氧化劑的液體製劑安定化之方法，其中在密封容器本體中，將該液體製劑密封，該密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，該圓錐形狀為以該圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝該頂點向下方傾斜的形狀。
  30. 一種液體製劑，其係被密封於密封容器本體之液體製劑，其特徵為該液體製劑包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，該密封容器本體之容量為0.1~1.0mL，該液體製劑不含抗氧化劑，該液體製劑之總容量為0.02~1.0mL。
  31. 一種液體製劑，其係被密封於密封容器本體之液體製劑，其特徵為該液體製劑包含2%(w/w)之雷帕黴素或其鹽、94%(w/w)之聚乙二醇、及4%(w/w)之乙醇，該液體製劑不含抗氧化劑，該密封容器本體具有圓筒形狀之胴體部分、及圓錐形狀之底部部分，該圓錐形狀為以該圓筒形狀之中心軸上之點作為頂點而壁面朝該頂點向下方傾斜的形狀。
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