TW200911252A - Aqueous pharmaceutical composition - Google Patents

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200911252 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係、關於一種包括W2-二甲胺基乙基）-3-((2R,4aS， 5R’10bS) 5_苯基_9_二氟甲基_3,4,4a，5，m六氫·2…比喊 并[3,2-c]喧琳_2_基_甲基）脲作為活性化合物之水性醫藥組 。物’關於—種適於用於製備水性醫藥組合物之液體醫藥 組合物及關於一種製備該組合物之方法。 【先前技術】 / 1_(2_二曱胺基乙基）-3-((2^8风1〇1^)-5-苯基_9-三氟 基）腺係-種如以下結構式之有絲分裂運動蛋白質¥之特 異性抑制劑：

抑制運動蛋白質Eg5導致紡錘體纖維萎陷，結果在細胞分 裂期間染色體不再在子細胞之間正確分裂。總而言之，其 導致有絲分裂停滯，因此導致分裂細胞相繼凋亡。由於 Eg5在細胞分裂（有絲分裂）期間的特定功能，此功能主要 關於快速分裂及不完全分化的細胞。 1-(2-二曱胺基乙基）-3-((211，4&8,5&，1{^8)-5-苯基-9-三氟 130113.doc 200911252 甲基_3,4,4&，5,6，101)-六氫-21^比喃并[3,2-(；]喹啉_2_基_甲 基）脲係用於治療各種與血管新生相關的疾病之非常可靠 的活性化合物’諸如癌、腫瘤形成、生長和擴散、動脈硬 化艮病脈絡膜新生血管及糖尿病視網膜病變、發炎性 疾病、關節炎、神經退化、術後再狹窄口癒合或移植 排斥。此活性化合物之用途對於治线預防癌症係特別有 隹贫文中

活性化合物”指^(2-二曱胺基乙基）_3_ ((2R,4aS,5R，l〇bS)-5-笨美 9 =翁田甘。 土 -—氟甲基-3,4,4a，5,6, l〇b-六 氫-2H-D比喃并[3,2_c]啥琳·2•基-甲基）脲。 '’如果活性化合物諸如(例如)在治療癌症中作為強力藥物 使用時，其最好呈溶液進行非經腸給藥。因此，為了治療 用途’需要-種可非經腸給藥的活性化合物之溶液，特別 是水溶液。適當的活性化合物水溶液應配合特定的治療需 求特疋5之，其應含有治療必需之量的活性化合物且具 有適當的儲存穩定性。 〃 然而，嘗試製備該可非經腸給藥的活性化合物之水溶液 時，顯示該化合物極其不穩定。因此，活性化合物在室溫 下在水溶液中儲存僅幾小時後便強烈降解，例如活性化合 後含在生理食鹽水中之溶液(2小時後降解約20%)，其不再 適於對人的治療性給藥。 由於快速降解，實際鞋你卩全^ X際刼作時並不能保證呈水溶液之該活 性化合物在各例中均可依 乂而之數篁及品質進行可再現性 之給樂。此外，發生扃士 A V丄 在水〉谷液中的活性化合物降解伴隨有 130I13.doc 200911252 降解產物增加，從毒物學觀點看係不期望的。由於活性化 合物降解速率較高，同樣似乎無法藉由在即將給予該水性 活，化合物前才製備該水性活性化合物之作法來避免該等 門，另外，此方法之另一缺點在於其後勤準備工作複雜 • 度提高，因此難以應用在日常臨床過程。總而言之，活性 &合物在水溶液中的不敎性使人對活性化合物水溶液之 非腸胃給藥法感到懷疑。 〇 為了提供具有適當穩定性的水性醫藥組合物，進行了深 入試驗。例如，人們嘗試藉由調整PH或加人緩衝介質提高 儲存穩定性，但未成功。 【發明内容】 ^發明之目的係提供—種可非經腸給藥且具有足夠健存 穩定 f生之 1 (2-一甲胺基乙基）_3_((2R，4aS，5R，i〇bs)-5n 9-三氟甲基·3,4,4〇,6，1()1^ n比喃并[32_e]啥琳-2_ 基-甲基)脲之水性組合物。此外’為了能夠非腸胃給藥， U 忒水性醫藥組合物不應含有任何毒物學上不可接受的佐 藥。 令人驚奇的是，如果除了活性化合物之外，另含有至少 -種非離子介面活性劑及至少—種含有至少—個經基的有 • 冑溶劑時，即可能提供-種滿足該等條件之組合物。因此 本發明係關於一種含有H2-二甲胺基乙基）_3-帆W风刪卜苯基三氟甲基_3从，5,6爲六 氫-2H令南并[3,2_c]喧琳_2•基_甲基）脈作為活性化合物、 至少一種非離子介面活性劑及至少一種含有至少一個經基 130113.doc 200911252 的有機溶劑之水性醫藥組合物。 之ΪΓΓ”水性”指水或水與其他溶劑（特別是有機溶劑） 、二ί 果—㈣多種物#料水心與其他溶劑的 4物，便得到了水溶液。如果該水溶液含有—種或多^ :性化合物且如果其適用對人或動物的治療或預防用途， 便传到了-種水性醫藥組合物。如果該水溶液/水性醫藥 組合物含有有機溶劑，後者最好係適於非經腸使用 溶^諸如二甲亞石風（DMS0)，但特別指醇類，諸如例如 乙醇 ' 1，2_丙二醇、甘油、枣7 士 (glycofurol)。 ^ 一醇及甘糠醇 如果液體組合物僅含有有機溶劑或所含之天然且未稀釋 的有機溶劑已具有—定的含水率（以，例如，純乙醇具 有約4%的含水率)’便無法得到水性組合物。然而，如果 將水或水溶液(例如生理食鹽水)加入此類組合物中，即產 生具有本申請案意義的水性組合物。

在全文中，”水”指溶劑水或為溶劑之含水溶液，例如含 有佐藥（諸如等滲壓試劑，諸如（例如）氯化鈉、磷酸鈉或葡 萄糖)之水溶液。作為唯一溶劑之含水溶液之實例係生理 食鹽水。 1-(2-一甲胺基乙基）_3_((2R，4aS，5R,i〇bs)_5_苯基 -三氟 甲基-3,4,4&，5,6，101)-六氫_21^比喃并[3,2_(；]啥啉_2_基_甲 基）脲可呈游離驗或呈其中一種酸加成鹽之形式存在於醫 藥組合物中，諸如例如呈氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、 乙酸鹽、天冬胺酸鹽、安息香酸鹽、擰檬酸鹽、富馬酸 130113.doc 200911252 鹽、合氧酸鹽、順丁嫌-缺 烯—酸鹽、甲基磺酸鹽或酒石酸越。 該活性化合物最好呈游離驗形式存在。 孤 非離子介面活性劍指金舱 ^日與離子介面活性劑相 物質，其在水溶液中不會解離成離子物 =: 物質之非離子介面乍為表面活性 即其含有至活性㈣特徵結構，亦 分。與離子入而、 " 月匕土，、至少—個疏水部 與離子；丨面活性劑（其中親 子所產生)相反，非離早人& 土僅係水办液離解成離 州汉#離子介面㈣㈣ 解成離子的純㈣子官能基m组合物最好含有 HLB值>8㈣離子介面活_。⑽㈣水親油平衡 trr之縮寫。HLB值描述了非離子介面活性劑之親 子中親油與親油部份的分 -由刀 部分對應於數㈣。 此處職親水 «本發明水性醫藥組合物含有—㈣多種毒 易耐党的非離子介面活性劑， 離子介面活性劑。特d t疋亦可非經腸給藥的非 為親水官能基之非離子介二、：含有經基及/或醚橋作 劑之實例係聚氧化乙稀^ 4 山梨醇酐酯、聚氧化乙烯_ 稀共聚物(聚經亞煙⑽—))、聚乙二醇脂肪 _梨醇_別已知編:山梨醇肝 烯脂肪酸山梨醇軒酿特定卞 的I乙 單月桂酸酿、聚氧化乙氧乙稀（2〇)山梨醇針 ()山梨醇酐單棕櫚酸酯及聚氧 130113.doc 200911252 化乙：㈣山梨醇野單硬脂酸醋。較佳為聚氧化乙烤⑽ 山=醇：早月桂酸酯(例如τ_η 2〇⑯)及聚氧化乙烯⑽)山 梨醇野單油酸自旨（例如Tween心，其中以聚氧化乙稀⑽ 山梨醇酐單油酸g旨特別佳。

又知聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物之賴名稱為聚羥 亞烴。特別佳的聚氧化乙烯_聚氧化丙稀共聚㈣聚經亞 烴188(CAS 9003_u_6，例如—Μ %。。較佳聚乙二醇 I月曰肪S“曰係聚乙二醇⑽羥基硬脂酸酯(聚乙二醇編 1 日2·經基硬脂酸酿，s〇lut〇1聰5⑧），其亦為歐洲藥典中標 題聚乙二醇(15)羥基硬脂酸醋或聚乙二醇乾麻油酸醋 (polyoxyl 351麻油，Crem〇ph〇r孔②）之專題。該水性醫藥 組合物可含有一種或多種非離子介面活性劑。 根據本發明的有利實施例，該根據本發明水性醫藥組合 物之特徵在於其中所含非離子介面活性劑係聚乙烯脂肪酸 山梨醇if S旨、聚氧化乙烯.聚氧化㈣共聚物、聚乙二醇 脂肪酸酯及/或聚乙二醇羥脂肪酸酯。 ,根據本發明較佳實施例’根據本發明水性醫藥組合物特 徵在於其中所含非離子介面活性劑係聚乙二醇蓖麻油酸酯 (例如C謂〇phor EL⑧）、聚氧化乙婦（2〇)山梨醇針單油酸醋 (例如Tween 80®)、聚氧化乙烯（2〇)山梨醇酐單月桂酸醋（例 如Tween 20®)、聚氧化乙烯_聚氧化丙烯嵌段共聚物⑽如） ^01 F68@)及/或聚乙二醇（15)經基硬脂酸醋（例如SoIutol HS15®)。 可使用的含有至少一個羥基的有機溶劑特定言之係一元 130】 13.doc 200911252 醇或夕7L醇及/或聚乙二醇。因此根據本發明的有利實广 例’根據本發明該水性醫筚相入私 e 晉I，且合物之特徵在於該含有至少 固尹工土的有機☆劑係- π醇或多元醇及/或聚乙 該根據本發明水性醫藥組合物最好含有（作為醇之^醇。 醇'甘油、甘糠醇及/或聚乙二醇，特別佳為含有乙 f 可存在的醇與聚乙二醇係可與水混合且與之—起形成均 勻（水）相且從毒物學觀點係適合的所有醇與聚乙二醇，最 好亦係非經腸式可耐受之醇與聚乙_醇 取代的=與二醇&個或多個氫原子被—個經基_基） __、至。一70醇、二元醇與三元醇之實例分別為乙醇、 丙一醇（1，2 -丙二醇）盘甘油η ο ·2 π 厂、甘油（1，2,3_丙三醇）。該根據本發明 水性醫藥組合物最好含有(作為醇)乙醇、 甘糠醇及/或聚乙二醇，特別佳為乙醇。 / 聚乙二醇係通式H〇_(CH2_CH2_〇_)n_H(其中㈣至細）之 縮聚產物4有平均分子量綱至1500，最好具有平均分 子置200至600之聚乙：醇可用於該根據本發明水性組合物 中。具有平均分子量_的聚乙二醇係特別佳。 根據本發明的較佳實施例，因此該水性醫藥組合物之特 徵係含有至少一個羥基的有機溶劑係乙醇、丙二醇、甘 油甘糠醇及/或聚乙二醇。根據本發明之特別佳實施 例’該水性醫藥組合物之特徵在於該含有至少一個經基的 有機溶劑係乙醇。 根據本發明的有利實施例，該水性醫藥組合物之特徵係 130113.doc •12· 200911252 其含有ο·1至20重量％的非離子介面活性劑及0·05至20重量 %的至少-種含有至少—個經基的有機溶劑。 立2本發明的曰較佳實施例，該水性醫藥組合物之特徵係 “ ·至5重篁％的非離子介面活性劑及至5重量％的 至少一種含有至少—個經基的有機溶劑。 根據本發明的特別隹&眘 j佺的實鈀例，該水性醫藥組合物之特 徵在於其含有0.5至2重詈非雜工入 垔里/的非離子介面活性劑及0.2至2 重量％的至少一種含有至少-個經基的有機溶劑。 該水性醫藥組合物特別佳地含有聚乙二醇(15)經基硬脂 酸醋（例如S〇lutol HS15,作為非離子介面活性劑以及乙醇 作為含有至少-個經基的有機溶劑。因此，根據本發明水 性醫藥組合物的特別佳的實施例之特徵在於其含有聚乙二 醇（15)經基硬脂酸醋作為非離子介面活性劑以及乙醇作為 含有至少一個羥基的有機溶劑。 如果欲將該水性醫藥組合物非經腸給藥，例如靜脈給 藥，該組合物最好係等渗壓。如果其含有多元醇諸如（例 如)甘油或聚乙二醇’可藉由包含適量多元醇達到等滲 壓如果多70醇或聚乙二醇不存在或其含量無法達成等渗 壓，則可再包含建立等渗壓所需濃度之其他等渗壓試劑， 最好為生理上耐受的鹽，諸如(例如)氯化納或鱗酸納，或 生理上耐受的多元醇，諸如(例如)葡萄糖或甘油。在本申 請案中，，等渗壓”指渗透壓為25〇至35〇m〇sm〇i/kg的水性組 合物。此類水性組合物可亩垃抵Ηι? μ — ^ 切』罝接静脈給藥或亦可動脈給藥， 大體上無疼痛。 130113.doc -13- 200911252 *研九顯不’在該水性醫藥組合物中的活性化合物只是非 常緩慢地水解。即使在室溫下儲存時，該根據本發明水性 二樂組合物中的活性化合物較穩定，其可在製備後非經腸 、·，。樂歷時至少24小時而沒有問題。如果水溶液在涼爽條件 Γ儲存’例如在冷藏溫度（2·8°〇下，或如果其被冷猿，穩 • 1再人‘4著延長。根據本發明水性組合物在冷藏溫度 下儲存係較佳。 ▲根據本發明水性醫藥組合物之製法為在上述溶劑中溶解 肩活J·生化合物及上述其他成分。活性化合物、介面活性劑 及任何其他佐藥溶於水性及/或有機溶劑令的順序可基本 根據而要改變。該製法亦可藉由先將不同的物質溶解於 不同的溶劑中，隨後將所得溶液彼此混合。 :據本發明的有利的實施例，根據本發明水性醫藥組合 =由將活性化合物溶解於至少-種含有至少-個經基的 ^機溶劑中，溶解於至少一種非離子介面活性劑中或溶解 、至乂 -種含有至少-個經基的有機溶劑與至少一種非離 =面活性劑之混合物中，其中上述溶液可（視需要）亦含 有其他的佐藥’如果該活性化合物溶於至少一種含有至少 一個經基的有機溶劑與至少一種非離子介面活性劑之混合 物中時，則隨後將所得溶液混合並與水混合，如果該活性 化合物溶於至少一種含有至少—個經基的有機溶劑中時， 則所得溶液可與至少一種非離子介面活性劑及水混合，如 ㈣活性化合物溶於至少-種非離子介面活性劑中時，則 斤传冷液可與至少一種含有至少—個經基的有機溶劑及水 130113.doc •14· 200911252 混合。 如果該活性化合物最初係呈含在至 性劑中或在至少-種含有？小― 種非離子介面活 夕一個羥基的有機溶劑中 =式時，則尚未添加的各個成分（―種或多種含有至少 基的有機溶劑及水或—種或多種非離子介面活 :水)可依任何所需順序依次加入或作為混合物—起加 為了實際考慮，將尚未添加的成分呈混合物 :二活性化合物最初呈含在至少-種非離子介面活 :含的溶液形式時’最好將其與含有至少一種有機溶劑 二组合“果該活性化合物最初係呈含== 人士 ，、有夕一個羥基）的溶液形式時，最好將並盥 I本^一種非離子介面活性劑與水之混合物混合製備根 據本發明水性組合物。 物合物溶解於該有機溶劑或溶劑混合 子人面Λ ㈣本㈣錢心物巾的非離 介面活性劑混合物中時，亦即如果其呈含 少-種非^a以―㈣基的有機溶劑中及/或含在至 種非離子介面活性劑中 液中可保有長期稃定 ，’、〜活性化合物在溶 至少-個該活性化合物在-種或多種含有 經基的有：：溶劑中或在一種或多種含有至少-個 中的長期稃〜彳與一種或多種非離子介面活性劑之混合物 中的長期穩定性使得該活性化合物能夠穩定地長期儲存於 130113.doc 15 200911252 該專溶液中（儲存時間>4)。然後可從此類穩定儲存的溶 液中獲得根據本發明水溶液，亦即從含在一種或多種含有 至少一個經基有機溶劑中、含在一種或多種非離子介面活 性劑中或含在-種或多種含有至少一個經基的有機溶劑與 種或多種非離子介面活性劑之混合物中的該活性化合物 之冷液中獲得，如上所述，由該水溶液與尚未添加的各個 成分混合。 s混合溶液係—種簡單操作法，其亦可在診所進行並無問 題因此，该活性化合物可呈含在有機溶劑或溶劑混合物 中及/或含在非離子介面活性劑或介面活性劑混合物中的 溶液穩定地長期儲存，並可根據需要’在即將非經腸給予 該根據本發明水性醫藥組合物前才製備。然而，由於以此 方式獲得的該水性醫藥組合物具有上述穩定性，因此後者 無須立即給樂’反而毫無問題地可在此期間儲存直至給藥 :止’可在室溫下至少儲存一天，在冷藏溫度下至少儲存 -周(2-rc)。當然亦可在製備該所得溶液後立即給予。 如上所述，含有該活性化合物的組合物含在一種或多種 含有至少-㈣基的有機溶财、含在— 介面活性劑中或含在一種或多種含有至少一個窥二 與一種或多種非離子介面活性劑之混合物中形成的有機容 液具有長期穩定性’並使根據本發明水性組合物能 將給予前才簡單地製備。因此本發明亦係關於一種適於製 備根據本發明水性醫藥組合物之液體醫藥組合物，其特徵 在於其含有至少-種含有至少—個經基的有機溶劑及^ 130113.doc -16 - 200911252 至少一種非離子介面活性 — 多15重晋 δΛ液體醫藥組合物可含有至 多重置％的水，最好少於$ ，主 ##0/6，. 、重1^ /〇的水，特別佳地少於2 重里的水。以含有最少 使用的介面活性劑中排，旦通常不能完全從所 液體組合物中時除微小的含水量，特別當水存在於 根據較佳實施例，適製 .^ κ ^ I備根據發明之水性醫藥組合物 之液體醫樂組合物含有至少一 ，々才丨λ 種3有至少一個羥基的有播 溶劑與至少—種㈣子介面活,_。 械 根據本發明較佳實施例，該無水健存料的活性化合物 之特徵在於該含有至少一他| 並t 含 、 夕個K基的有機溶劑係乙醇、丙二 知、甘油、乙二醇、甘糠醇及/或聚乙二醇，該非離子介 ，活性劑係聚乙二醇t麻油酸醋（例如cremophor EL 丫聚 氧化乙烯（20)山梨醇酐單油酸醋（例如丁w⑽8〇⑧）、聚氧化 乙烯（2〇)山梨醇針單月桂酸醋（例如2〇⑧）、聚氧化乙 烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物（例如）Lutr〇l F68，及/或聚乙二 醇（15)經基硬脂酸酯（例如s〇iut〇i hsi5®)。 如果含有有機溶劑與非離子介面活性劑時，該液體醫藥 組合物含有5至95重量％的含有至少一個經基的有機溶劑 及5至95重量％的非離子介面活性劑。因此本發明係關於 一種液體醫藥組合物，其特徵在於其含有5至95重量％的 含有至少一個羥基的有機溶劑及5至95重量％的非離子介 面活性劑。 該液體醫藥組合物最好含有3〇至7〇重量％的含有至少一 個經基的有機溶剤及70_30重量％的非離子介面活性劑，特 130113.doc -17- 200911252 別佳為45至55重量％的含有至少—個經基的有機溶劑及^ 至55重量％的非離子介面活性劑。根據本發明的特別佳的 實=例，因此該液體醫藥組合物之特徵在於其含有川錢 重量％的含有至少一個羥基的有機溶劑及刊至川重量％的 非離子介面活性劑。根據特別佳的實施例，㈣體醫㈣ 合物之特徵在於其含有45至55重量％的含有至少一個經基 的有機溶劑及45至55重量％的非離子介面活性劑。 根據本發明的有利的實施例，該水性醫藥組合物 將含有活性化合物、至少—種非離子介面活性劑及至少j 種含有至少—㈣基的溶劑的液體組合物與水混合。 本發明亦係關於—種製備該水性醫藥組合物之方法其 特徵在於該液體醫藥組合物與尚未添加的各液體混合1 與水處合，與水及至少一種非離子介面活性劑混合或與水 及至少一種含有至少一個羥基的有機溶劑混合。 如果含有該活性化合物的液體醫藥組合物僅含有有機溶 劑或僅含有非離子介面活性劑作為液體成分時，在各例中 最好將其與尚未添加的液體成分之混合物混合，亦即與水 及至少-種非離子介面活性劑之混合物或與水及至少—種 ^有至少-個經基的有機溶劑之混合物混合，製備該根據 發明水性醫藥組合物。因此本發明亦係關於—種用 備水性醫藥組合物之太、土 ^ ^ ，/、中該水性醫藥組合物之特符 在於該液體醫藥組合物’如果其僅含有至少-種含有至； 2經基的有機溶劑或僅含有至少—種㈣子介面活性劑 予則在各例中均與尚未添加的液體成分的 130113.doc 200911252 2合物遇合，亦即與水及至少—種非離子介面活性劑之混 :=水及…種含有至少—機溶: ^依特別簡單的方式將含有至少—種含有至少—個以 的有機溶劑液體與至少一種非離子介面活性劑之醫藥組合 物加至等滲壓水溶液（例如生 口 a〇貧孤水）中，獲得根據本發 w液。如果該等㈣水溶液存在於輸液袋中時 Γ液體醫藥組合物吸入注射器之後，利用導管刺穿該 ’將該液體醫藥組合物直接注人等渗麼水落液中。當然 亦可依相同方式分開添加該有機溶劑與該非離子介面活性 月丨J至生理食鹽水中，中兮耸 4液體中至少有—種含有該活 S物，但以呈混合物添加較佳。 製:該根據本發明水性醫藥組合物所必需的其他液體醫 樂，、且。物與該液體成分宜組成包裝（套組）。因此本發明亦 =於-種套組，其包括含有液體醫藥組合物（其含有至 乂、種含有至少-個經基的有機溶劑及至少一種非離子介 面活性劑）的容器’及含有適於製備根據本發明水性醫藥 組合物的水的容器。 【實施方式】 工作實例係供解釋本發明，並不限制本發明。 實例1 在不同溶劑與組合物中的穩定性 ^穩定時間研究中測試了活性化合物在各種溶劑中及根 據本發明組合物中的穩定性。為此目的，在不同溫度下儲 130113.doc 200911252 存所製備的組合物，依指定時間點從儲罐中移出，並使用 適合的分析法測試。所選的氣候條件係冷鐵溫度（2-8°C )及 25 °C，相對大氣濕度（RH)60°/〇。主要以活性化合物之降解 產物形成來證實其可能的不穩定性。 穩定性研究結果如表1所示。

活性化合物含量[%] 溶劑組合物 濃度 「mg/mll 溫度 rci 起始 2小時 6小時 24小時 1周 1月 等滲壓NaCl 氺 25 98.8 83.4 57.3 等滲壓NaCl pH 5.0(檸檬 酸鹽緩衝劑） * 2-8 72.7 9.2 含於等滲壓 NaCl 中之 60% 丙二醇 5 25 96.6 92.2 78.7 含於等滲壓 NaCl中的5% 乙醇5%/ Solutol HS15 5 25 98.2 97.5** 93.2 含於等滲壓 NaCl中的5% 乙醇/5% Solutol HS15 5 2-8 98.2 98.4** 98.2 含於等滲壓 NaCl中的 0.8% EtOH/ 0.8% Solutol HS15 0.6 25 109.3 108.4 含於等滲壓 NaCl中的 0.5% EtOH/ 0.5% Solutol HS15 0.5 2-8 104.7 103.3 103.1 含於等滲壓 NaCl 中的 10% Cremophor EL 5 25 96.7 84.0 含於等滲壓 NaCl 中的 10% Cremophor EL 5 2-8 96.7 96.7 93.2 130113.doc -20- 200911252 含於等滲壓 NaCl 中的 10% Solutol HS15 5 25 98.4 95.2 85.4 含於等滲壓 N&C1 中的 10% Solutol HS15 5 2-8 98.4 97.0 96.3 50% EtOH/50% Solutol HS 15 50 25 98.3 98.2 98.4 乙醇 50 25 98.3 98.2 98.3 1，2-丙二醇 50 25 98.3 98.3 98.5 Solutol HS 15 50 25 97.9 97.9 98.0 Cremophor EL 10 25 97.5 95.2

* 在飽和濃度下 "48小時 * * * 8小時 分析測試方法 在製備後及穩定性研究期間，使用高壓梯度系統中的 RP-18管柱，藉由具有紫外線檢測的高性能液相層析儀檢 查含有 1-(2-二甲胺基乙基）-3-((2R，4aS，5R，l〇bS)-5^^*-9-三氟甲基-3,4,4&，5,6，1013_六氫-211-吡喃并[3,2<]喹啉-2-基-曱基）脲的組合物的特性、純度及檢定。所用的萃取介質 及移動相係經緩衝的乙腈/水混合物。 適於製備該根據本發明水性組合物之製法 實例2 50 mg/ml 50/50(m/m) 醇中。隨後加入 1-(2-二甲胺基乙基）-3-((2R,4aS，5R，10bS)-5-本基-9-三氟甲基-3,4,4a，5,6,10b-六氫-2H-。比喃并[3,2-c]喹啉_2_基-甲基）脲 乙醇/聚乙二醇（15)羥基硬脂酸酯 先將該活性化合物引入並懸浮在一些乙 130113.doc -21 - 200911252 溶融的聚乙二醇（15)羥硬脂酸酯，及將乙醇（包括蒸發效 應）補足至目標數量。將該配製物在無菌狀態下包裝。 實例3 1-(2-二曱胺基乙基）-3-((2R，4aS，5R，10bS)- 5-本基-9-三 1 甲基-3,4,43,5,6，101^-六氫- 2H-吡喃并[3,2_c]喹啉_2_基_甲基）脲 1〇 mg/ml 50/50(m/m) 乙醇/聚乙二醇（15)羥基硬脂酸酯

先將該活性化合物引入並懸浮在一些乙醇中。隨後加入 溶融的聚乙二醇（15)羥硬脂酸酯，及將乙醇（包括蒸發效 應）補足至目標數量。 實例4 1-(2-二甲胺基乙基）_3_((2R，4aS，5R，1〇bS)_ 5-本基-9·三氟甲基-3,4,4&，5,6，101>-六氫- 2Η比喃并[3，2_c]啥琳-2-基-曱基）腺 100 mg/ml 乙酵/聚乙二醇（15)羥基硬脂酸酯 50/50(m/m) 先將該活性化合物引入並懸浮在一些乙醇中。隨後加入 溶融的聚乙二醇（15)羥硬脂酸酯，及將乙醇（包括蒸發效 應）補足至目標數量。

實例S i-O 二甲胺基乙基）-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a，5,6,10b-六氫- 2H-吡喃并[3,2-c]喹啉_2_基_曱基）脲 50 mg/ml 乙.醇/聚乙二醇（I5)羥基硬脂酸酯/聚氧化 乙烯（20)單月桂酸山梨醇酐酯 50/25/25(m/m；) 130113.doc •22- 200911252 先將該活性化合物引入並懸浮在一些乙醇中。隨後加入 熔融的聚氧化乙烯（20)單月桂酸山梨酵酐酯，及將乙醇（包 括蒸發效應）補足至目標數量。 實例6 1-(2-二曱胺基乙基）-3-((211，438,511，1〇|^；)_ 5-苯基-9-三氟曱基-3,4,4&，5,6，101)-六氫_ 50 mg/ml 50/50(m/m) 醇中。隨後加入

2H-吡喃并[3,2-e]喹啉-2-基-曱基）脲 乙醇/聚乳化乙烯（20)單月桂酸山梨醇針酉旨 先將該活性化合物引入並懸浮在一些乙 熔融的聚氧化乙烯（20)單月桂酸山梨醇酐酿，及將乙醇（包 括蒸發效應）補足至目標數量。 實例7 1-(2-一甲胺基乙基）-3-((2R，4aS，5R，l〇bS). 5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a，5,6，l〇b-六氫_ 2H-吼喃并[3,2-C]啥琳_2_基·曱基）腺 5〇 mg/ml 丙二醇/聚氧化乙烤（2G)單月桂酸山㈣肝自旨湖〇(m/m) 先將該活性化合物引人並懸浮在―些丙二㈣。隨後加 入炫融的聚氧化乙稀（2〇)單月桂酸山梨醇_旨，及將丙二 醇（包括蒸發效應）補足至目標數量。 實例8 50 mg/ml 50/50(m/m) 1-(2-二甲胺基乙基）_3_((2R，4aS，5R，1()bs> 5-苯基·9-三氟曱基-3,4,4&，5,61〇1)_六氫_ 2Η-η比喃并[3,2_c]喹啉_2_基-曱基）脲 丙一醇/聚乙二醇（15)經基硬脂酸酯 130113.doc •23- 200911252 先將該活性化合物引入並懸浮在一些丙二醇中。隨後加 入熔融的聚乙二醇（15)羥基硬脂酸酯，及將丙二醇補足至 目標數量。 實例9 1-(2-二甲胺基乙基）-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,43,5,6,1013-六氫-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基-甲基）脲 50 mg/ml

丙二醇/乙醇/聚乙二醇（15)羥基硬脂酸酯 25/25/5(Hm/m> 先將5亥活性化合物引入並懸浮在一些乙醇中。隨後加入 熔融的聚乙二醇（15)羥基硬脂酸酯，及將乙醇與丙二醇補 足至目標數量。 根據本發明水性組合物之製法 實例10 活性化合物產品溶液A之基本配方： 50 mg/ml 50/50 (m/m) 1-(2-二甲胺基乙基）_3-((2R，4aS，5R,10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a，5,6，10b-六氫-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-基-曱基）脲 乙醇/聚乙二醇（15)羥基硬脂酸酯 實例11 用於輸液的溶液（100毫升輸液溶液中含有2〇毫克活性化 合物）之製法： 將0.4毫升上述活性化合物產品溶液a加至含有丄〇 〇毫升 0.9/。生理食鹽水及3毫升的乙醇/聚乙二醇（15)經硬脂酸酯 5〇/50(m/mWa合物的輸液袋。此組合物顯示出在製備與輸 130113.doc •24· 200911252 液之間的必要的時間間隔（25。(：下4小時後約〇_5%水解）内 的穩定性。為了比較：在室溫下水溶液中的純活性化合物 在同等的時間間隔内顯示出約45%的降解率。 實例12 用於輸液的溶液（100毫升輸液溶液甲含有1〇〇毫克活性 化合物）之製法：

將2·0毫升上述活性化合物產品A加至含有100毫升〇.9〇/0 生理食鹽水與丨4毫升的乙醇/聚乙二醇（丨5)羥硬脂酸酯 5〇/50(m/m)組合物的輸液袋。 實例13 用於輸液的溶液（1 00毫升輸液溶液中含有17〇毫克活性 化合物）之製法： 將3.4¾升上述活性化合物產品溶液A加至含有毫升 〇’9〇/。生理食鹽水的輸液袋。此組合物顯示出在製備與輸液 =間必要的時間間隔（25t下4小時後約〇 3%水解）内的穩 定性。為了比較：纟室溫下水溶液中的純活性化合物在同 等時間間隔内顯示出約45%的降解率。 實例14 用於輸液的溶液& ( 毫升輸液溶液中含有430毫克的活 性化合物）之製法： ο?/毫：上述活性化合物產品溶液八加至含有250毫升 = 的輸液袋。在製備與輸液之間必要的時間 顯示出穩定性，比較:在室溫下水溶 降解率。化合物在同等的時間間隔内顯示出約45%的 130113.doc •25-

Claims (1)

1. 200911252 十、申請專利範圍： 1. 一種水性醫藥組合物，其含有1-(2-二曱胺基乙基）_3_ ((沈，4成511，1(^)-5-苯基-9-三氟曱基_3,4，^，5,6，1(^-六 氫-2H-吼喃并[3,2-c]喹啉-2_基-曱基）脲作為活性化合 物、至少一種非離子介面活性劑及至少一種含有至少一 個羥基的有機溶劑。 2. 如請求項1之水性醫藥組合物，其特徵在於該非離子介 面活性劑具有大於8的HLB值。 3 ·如印求項2之水性醫藥組合物，其特徵在於該非離子介面 活性劑係聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯_ 聚氧化丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸酿及/或聚乙二醇經 脂肪酸酯。 工 4·=求項3之水性醫藥組合物，其特徵在於 面活性劑係甘油聚 于" 單油酸山梨醇酐醋、=麻醇酸醋、聚氧化乙稀(2°) 酐酯、聚氧化7说^ 乙烯（20)早硬脂酸山梨糖醇 醇（15)羥硬脂酸酯。 人u物及/或聚乙二 5·如請求項丨至4中—或多項 於該含有至少一個其 水性醫藥組合物，其特徵在 或聚乙二醇。 "、有機溶劑係—元醇或多元醇及/ 6.如請求項5之水性醫藥組合物甘 一個經基的有機溶劑係’其特徵在於該含有至少 或聚乙二醇。 丙二醇、甘油、甘糠醇及/ 7·如請求項6之水性醫藥組合 /、特徵在於該存在的有 130U3.doc 200911252 機溶劑係乙醇。 s.如請求項】至7中一或多 於其含右『晉樂組合物’其特徵在 有〇·]至20重量％的非離子介 重量❶/。的至少一種，丨面活性齊卜及0.05至 9.如靖⑽ 種3有至少—個經基的有機溶劑。 月求項8之水性醫藥組 重量％的非離；人品、 其特徵在於其含有0.2至5 的非離子介面活性劑，及 含右S小t 土 J里W /〇的至少一種 ^ —個羥基的有機溶劑。 如請求項9之水性醫 重量％… 其特徵在於其含有0.5至2 至里/❶的非離子介面 含右丨、. 及〇.2至2重量的至少一種 夕一個羥基的有機溶劑。 Π.如請求項丨至⑺甲— 六机斗 次夕項之水性醫藥組合物，J:牡料 在於該存在的非離子介面 ：：、特徵 酸醋，且該存在的含 4乙―⑻5)經硬脂 醇。 有至少一個羥基的有機溶劑係乙 A:::於製備如請求項1至"中-或多項之水性醫“ 液體醫藥組合物，其特徵在於其含有至少一種含 有至少-個經基的有機溶劑及/或至少一種非離二種3 性劑。 人土 ν 植非離子介面活 13. 如請求項12之液體 一種含有彳/ 其特徵在於其含有至少 種3有至>-個經基的有 面活性劑。 王y種非離子介 14. 如請求項13之液體 s . θ 〇 樂、、且合物，其特徵在於其含有95至 5重量％的含有至少一 有至 的北触 個羥基的有機溶劑及5至9 5重量％ 的非離子介面活性劑。 130113.doc 200911252 15. 如請求項13之液體醫 30重量%的含有至少―:合物，其特徵在於其含有-至 韭Μ工入 羥基的有機溶劑及30至70重量 /〇的非離子介面活性劑。 16. 如請求項13之液體醫 ㈣量。/。的含有至少_其特徵在於其含有45至 0/的非 固羥基的有機溶劑及45至55重量 Α的非離子介面活性劑。 17. —種用於製備如請求 合物之方Φ，使、 中一或多項之水性醫藥組 '，、徵在於：將如請求項12至16中一哎多 k、曰人 ^尚未添加的各液體混合，亦即盥 水轧合，與水及至少— ~ 水及至少-種含有至小活性劑混合，或與 ^ 夕個备基的有機溶劑混合。 僅：2 7之方法’其特徵在於如果該液體醫藥組合物 至〉、—種含有至少-個《的有機溶劑或僅含有 離子介*活性劑作為液趙成分，則心 在各例中均與尚未添加的液體成分之現合物混 '、卩與水及至少—種非離子介面活 合'或與水及至少-種含有-個經基的有機溶劑：:： 物混合。 叫您此合 19. -種套組，其包括含有如請求項。至“中 體=藥組合物的容器’及含有適於製備如請求们= 中或夕項之水性醫藥組合物的水的容器。 130113.doc 200911252 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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