CN101921264A - 坎地沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及坎地沙坦有机胺盐及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及式(I)所示的坎地沙坦有机胺盐、其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其在制备抗高血压药物中的用途。

Description

坎地沙坦有机胺盐及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及坎地沙坦有机胺盐、其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其用于制备抗高血压药物中的用途。

背景技术

坎地沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，能够高效阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的AT1受体，起到降低血压的作用；该药物具有降压平稳，疗效强，作用时间长，患者耐受性好的特点，且对心律和细胞组织影响极小，长期用药对心肾功能具有良好的保护作用。

坎地沙坦分子结构中具有羧酸，其体内吸收较差，不利于被制备成药用剂型。为了提高其生物利用度，人们通过化学修饰的方法将其制成活性酯，即坎地沙坦酯，其生物利用度为15％，亦不理想，另外修饰使得该药物分子结构复杂化，增加了合成难度。

为了克服坎地沙坦生物利用度低的缺点，本发明通过研究发现，将坎地沙坦通过与有机胺成盐后能够很好地改善其药物动力学特征，提高其生物利用度，更适合于常规制剂工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供式(I)所示的坎地沙坦有机胺盐，具有下列结构：

(I)

其中，B为有机胺，选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱；优选为乙醇胺

或胆碱

本发明的另一目的在于提供制备上述化合物的方法，该方法包括下列步骤：

1)在醇类有机溶剂中分别加入坎地沙坦酸和有机胺B，室温或者加热下使之成盐；

2)用单一或混合溶剂析晶、过滤、干燥的处理方法得到坎地沙坦有机胺盐。

其中，所述的单一或混合溶剂包括水溶性溶剂和非水溶性溶剂。所述的水溶性溶剂选自低级醇、丙酮或其混合物；所述的非水溶性溶剂选自酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其混合物；所述的低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

本发明的另一目的在于提供一种用于治疗高血压的药物组合物，其中含有作为有效成分的治疗有效量的坎地沙坦有机胺盐和药学上可接受的载体。

进一步，本发明提供坎地沙坦有机胺盐以及含有它们的药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。

在药物组合物的配制过程中，重要的是药物物质是一种可方便操作和处理的形式。不仅从获得商业上可行的制备方法的角度来说，而且从随后制备含该活性化合物的药物制剂的角度来说，这都是很重要的。

此外，在制备药物组合物的过程中，重要的是患者给药后，提供一种可靠的、可再现的和恒定的药物血浆浓度曲线。

活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存寿命”同样是非常重要的因素。该药物物质以及包含它的组合物应该优选能够有效地储存相当一段时间，而活性成分的物理化学特性(例如它的化学组成、密度、吸湿性和溶解度)没有表现出显著的变化。

此外，提供尽可能化学纯形式的药物同样是非常重要的。

本领域熟练技术人员可以理解，典型地，如果一种药物可以很容易地以稳定形式获得，例如稳定的晶型，那么可以提供如下优点：易于处理、易于制备合适的药物制剂以及具有可靠的溶解特征。

活性成分有效量是为有效无毒剂量，优选0.001～100mg/kg总体重的范围，更优选0.001～50mg/kg。当治疗需要坎地沙坦有机胺盐治疗的患者时，优选口服或非肠胃给药包括局部、直肠、经皮、注射或持续输液。人类口服给药剂量优选包括0.05～3500mg活性成分，最优选0.5～1000mg活性成分。使用较低剂量的口服给药形式为优选。然而，在对患者安全方便时，也可以施用高剂量非肠胃给药。上述剂量涉及优选的以游离酸表示的活性成分的量。

本领域技术人员应当肯定，活性成分个体剂量的最佳给药数量及间隔视治疗疾病的性质及程度，给药剂型、途径及部位，治疗的具体患者而定，并且该最佳方案可通过常用技术确定。本领域技术人员也应当明白，最佳疗程，即既定时间内每天给予活性成分的剂量次数可经本领域技术人员使用常用的确定疗程的试验确定。

本发明的化合物可口服或非肠胃给药，可制成包括片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂用于各种给药途径。在这些固体制剂中，活性成分至少与一种惰性稀释剂相混合。按照常规操作，口服制剂也可包括初惰性稀释剂以外的其他物质，如润滑剂、助流剂及抗氧化剂。若制成胶囊、片剂及丸剂，制剂中包括缓冲剂。片剂及丸剂还可制成持续释放剂型。

尽管也可采用乳剂的非水溶液，本发明的非肠胃给药制剂包括无菌水溶液。这些剂型也可包括佐剂，如防腐剂、润湿剂、渗透剂、缓冲剂、乳化剂及分散剂。其灭菌可采用细菌截留滤器(bacteria retainingfilter)过滤，向组合物中加入灭菌剂，照射组合物或加热组合物的方法灭菌。

本发明的盐与坎地沙坦相比，主要优点如下：

(1)本发明的盐在常规的溶剂中的溶解度明显增加。

(2)本发明的盐具有改善的稳定性的特性。

(3)本发明的盐具有更好的生物利用度。

(4)本发明的盐以高收率、高纯度、快速、方便和低成本进行制备，其中乙醇胺盐、胆碱盐在工艺路线中有优势，可以直接析出晶体。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，给出下述实例。但本发明的范围并非限定于此。

实施例一

坎地沙坦乙醇胺盐的制备

将坎地沙坦酸(1.32g)加入到甲醇(20ml)中，室温下加入乙醇胺(0.183g)，升温至回流，滤去不溶物，滤液减压浓缩去溶剂，剩余物加乙酸乙酯(20ml)搅拌2h，过滤，烘干，得白色固体1.4克，熔点：115-120℃。

¹H NMR(DMSO-d6+D₂O，400M)δ：1.37(t，3H)，2.84(t，2H)，3.56(t，2H)，4.54(q，2H)，5.78(s，2H)，6.86-7.55(m，11H)

实施例二

坎地沙坦胆碱盐的制备

将坎地沙坦酸(1.32g)、46％胆碱水溶液(0.79g)加入到乙醇(40ml)中，搅拌1h后浓缩至干，加异丙醇室温搅拌1h后滤去不容物，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯搅拌2h，过滤，烘干得白色固体1.2克，熔点145-150℃。

试验例一：生物利用度试验

以雄性比格犬为试验对象，体重7-9kg，分三组，每组6只，对坎地沙坦酯、实施例一化合物、实施例二化合物共三个化合物分别进行试验，给药剂量为1mg/kg(均以酸计算)，化合物均以0.5％CMC-Na配成混悬液，给药体积为20ml/只，试验前禁食12h。结果如表1。

表1

化合物	坎地沙坦酯	实施例一化合物	实施例二化合物
				Tmax(h)	0.92	0.5	0.79
Cmax(ng/ml)	80.1	292	132
				AUC0-t(ng.h/ml)	314	457	367
相对生物利用度(％)	100	183	126

试验结论：同坎地沙坦酯相比，在动物(比格犬)体内，本发明化合物显示了更好的吸收，即更高的相对生物利用度。

试验例二：坎地沙坦胆碱盐溶解度测试试验(见表2和3)

表2

试验结论：同坎地沙坦酯相比，本发明提供的化合物在常规溶剂中的溶解度明显升高。

试验例三：坎地沙坦胆碱盐稳定性测试试验(见表4)

试验结论：通过影响因素试验表明该品种在光照、高温条件下略有降解，在高湿条件(25℃RH92.5％)下降解较为明显。

Claims (10)

1.式(I)所示的坎地沙坦有机胺盐：

其中，B为有机胺。

2.根据权利要求1所述的坎地沙坦有机胺盐，其中B选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。

3.根据权利要求1所述的坎地沙坦有机胺盐，其中B为式(II)所示的乙醇胺

4.根据权利要求1所述的坎地沙坦有机胺盐，其中B为式(III)所示的胆碱

5.一种制备如权利要求1-4任一项所述的坎地沙坦有机胺盐的方法，该方法包括下列步骤：

1)在醇类有机溶剂中分别加入坎地沙坦酸和有机胺B，室温或者加热下使之成盐；

2)用单一或混合溶剂析晶、过滤、干燥的处理方法得到坎地沙坦有机胺盐。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的单一或混合溶剂包括水溶性溶剂和非水溶性溶剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其中

所述的水溶性溶剂选自低级醇、丙酮或其混合物；且

所述的非水溶性溶剂选自酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其混合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

9.一种治疗高血压的药物组合物，该组合物含有作为有效成分的治疗有效量的如权利要求1-4任一项所述的坎地沙坦有机胺盐和药学上可接受的载体。

10.如权利要求1-4任一项所述的坎地沙坦有机胺盐，或权利要求9所述的药物组合物在制备抗高血压药物中的应用。