JP5406197B2 - ダントロレン治療剤の送達を改善するための、共溶媒組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、US仮出願番号第60/978,626(出願日:2007年10月9日)に優先権を主張し、当該US仮出願の全体が、あらゆる目的のために参考として本明細書中に援用される。
本発明は、概して、溶解性が増大した薬剤の製造および処方物のための共溶媒システム(co-solvent system)に関する。また、本発明は、低い溶解性を有する薬剤の製造および処方物において、tert−ブチルアルコール(TBA)共溶媒システムを使用する方法を提供する。本発明は、新規の共溶媒システムを用いて製造される薬学的組成物を提供する。一実施形態では、静脈注射に使用するためのダントロレン処方物の製造方法を提供する。結果的に得られた製品は、ダントロレン製品を迅速に再構成(reconstitution)することができ、当該ダントロレン製品は、手術中に悪性の高熱症(malignant hyperthermia)を被った患者の薬物療法を著しく改善させる。
米国特許第3,415,821には、ダントロレンナトリウム(1−[[5−(p−ニトロフェニル)フルフリリデン]−アミノ]ヒダントインナトリウム塩)が記載されており、当該文献の全文は、参照により本明細書中に含まれる。当該物質は、特に上部神経細胞の疾患(upper neuron disorders)によって生じる痙攣を制御するための骨格筋弛緩薬として使用される(Physicians' Desk Reference, 36th Edition, 1982)。また、当該物質は、ヒトの悪性の高熱症の予防および治療にも使用される(Friesen et al., Can. Anaesth. Soc. J. 26:319-321, 1979)。
本発明は、概して、溶解度が上昇した薬剤の製造および処方物のための共溶媒システムに関する。また、本発明は、共溶媒システムを用いて薬剤を凍結乾燥する方法に関する。
2.共溶媒を加えてDS溶液を作製し、凍結乾燥される溶液を含むバイアルを充填(溶液を充填)するステップ、
3.DS溶液を凍結サイクルにかけて、凍結乾燥された滅菌DS−IV製品を作製するステップ。
i)凍結溶液を形成できる温度にまで、凍結乾燥前の溶液を冷却するステップ;
ii)溶液を実質的に凍結させる時間、凍結溶液が形成できる温度にて凍結溶液を保つステップ;
iii)第一乾燥温度にまで、凍結溶液を引き上げるステップ;
iv)凍結乾燥製品を実質的に形成するのに十分な時間、第一乾燥温度を保つステップ;
v)凍結溶液を第二乾燥温度にまで引き上げる、任意のステップ:および、
vi)乾燥したダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を形成するのに十分な時間、第二乾燥温度に保つ、任意のステップ、を含む。
i)溶液を実質的に凍結させるのに十分な時間、約−20℃以下の温度にて凍結乾燥前の溶液を凍結させるステップ;ii)約−60℃〜約30℃の乾燥温度にて凍結溶液を乾燥させて、ダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を作製するステップを含む。
i)溶液を実質的に凍結させるのに十分な時間、約−40℃以下の温度にて凍結乾燥前の溶液を凍結させるステップ;ii)約1〜約100時間、約−50℃〜約30℃の乾燥温度にて凍結溶液を乾燥させて、ダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を作製するステップを含む。
i)約−40℃未満の温度にて凍結乾燥前の溶液を凍結させて凍結溶液を作製するステップ;ii)少なくとも2時間、−40℃以下の温度下にて凍結した溶液を保つステップ;iii)約−40℃〜約30℃の第一乾燥温度にまで凍結溶液を上昇させて、乾燥溶液を作製するステップ;iv)約10〜約70時間保持するステップ;v)約20℃〜約40℃の第二乾燥温度にまで乾燥溶液を上昇させるステップ;および、vii)約5〜約40時間保持して、ダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を作製するステップを含む。
請求項に規定される本発明は、下記図面を参照するとよりよく理解できる。
本方法および組成物を記載する前に、本発明は、記載された特定の方法、装置、処方物および組成物に限定されるものではなく、当然のことながら変更されてもよいことを理解されたい。また、本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本発明の範囲を限定する意図はなく、添付の請求項によってのみ限定されることを理解されたい。
本発明は、活性な薬剤から調製される、薬学的に許容可能であるとともに安定な組成物を提供する。特に、本発明は、生理緩衝液または生理食塩水による再構成のときに、低い溶解性を示す活性な薬剤を凍結乾燥するための処方を提供する。本発明によって作製された処方物から得られた凍結乾燥された粉末は、より容易に再構成される。
i)凍結乾燥前の溶液を約30℃未満、好適には約−40℃未満の温度にまで冷却して、凍結した溶液を形成するステップ;
ii)凍結した溶液を−30℃未満、または−40℃未満、より好適には−50℃未満にて少なくとも1時間、好適には少なくとも2時間、さらに好適には2〜4時間、保持するステップ;
iii)凍結した溶液を−約45℃〜約20℃の範囲内の初期の乾燥温度にまで上昇させ、乾燥した溶液を得るステップであって、上記上昇は、少なくとも1時間、好適には2時間、より好適には2〜3時間の期間維持するステップ;
iv)約20℃の温度にて約10〜約70時間、好適には20〜約50時間、より好適には約30〜約40時間、最も好適には約30時間〜約35時間維持するステップ;
v)約25℃〜約50℃、好適には少なくとも30℃、より好適には少なくとも35℃、最も好適には少なくとも40℃の第二温度にまで乾燥した溶液を上昇させるステップであって、上記上昇は、少なくとも30分間、好適には少なくとも1時間、より好適には1〜2時間持続するステップ;および、
vi)第二乾燥温度にて、約1〜約30時間、好適には2〜約20時間、より好適には約3〜約10時間、最も好適には約5〜約7時間保持して、ダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を作製するステップを含む。
vii)乾燥された溶液を約25℃〜約40℃の温度、好適には35℃未満の温度、より好適には30℃未満の温度に上昇させるステップであって、上記上昇は、少なくとも30分間、好適には少なくとも1時間、より好適には1〜2時間持続するステップ;および、
viii)新しい温度にて、少なくとも1時間、好適には少なくとも2時間、より好適には2〜4時間保持して、ダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を作製するステップ。
i)添加(loading)するために、約25℃の棚温度(shelf temperature)から始めるステップ;
ii)約−40℃〜50℃にて、約2〜4時間凍結させるステップ;
iii)−45℃にて、約2〜3時間維持するステップ;
iv)約2〜3時間をかけて、約20℃にまで上昇させるステップ;
v)30〜35時間、約20℃に維持するステップ;
vi)約1〜2時間をかけて、約40℃にまで上昇させるステップ;
vii)約5〜7時間、約40℃に維持するステップ;
vii)約1〜2時間をかけて、約30℃にまで上昇させるステップ;および、
ix)約2〜4時間、約30℃に維持するステップを含み、ダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を作製する。
1)室温の水と混合しながら、マンニトールなどの賦形剤(約0〜500mg/mL)を加える、
2)約20〜35℃にて混合しながら、水溶液にTBAなどの有機溶媒(0.5〜99.9%v/v)を加える、
4)混合しながら、所望の濃度になるまでダントロレンナトリウムを加える、
5)水を加えて最終量を得る、および、
6)約10℃〜30℃、好適には25℃の温度まで溶液を冷却する。
一実施形態では、後のステップ中(例えば、有機溶媒を加えた後など)に、賦形剤を加えてもよい。上記ステップを特定の順序にて示したが、当然のことながら、当業者であれば必要に応じてステップの順序および数量を変えることができる。また、重量ベースにて数量を準備してもよい。
1)室温の滅菌水と100%滅菌水中の十分な水酸化ナトリウム(NaOH)とを混合しながら、マンニトールなどの賦形剤(約0〜約500mg/mL)を加えて、pHを10.1〜10.3℃にする、
2)混合しながら、所望の濃度になるまでダントロレンナトリウムを加える、
3)水を加えて最終体積を得る、
4)ダントロレンナトリウムを実質的に可溶させるのに十分な時間、溶液を約40℃〜約70℃、好適には約45℃〜約60℃、より好適には約50℃にまで加熱する、
5)約10℃〜約35℃、好適には約30℃、より好適には30℃未満、より好適には26℃未満にまで溶液を冷却し、約20〜25℃にてかき混ぜながらTBAなどの有機溶媒(0.5〜99.9%v/v)を水溶液に加える、および、
6)約10℃〜30℃、好適には約5℃まで溶液を冷却する。
一実施形態では、ステップ5の溶液の冷却後や後のステップ(例えば、有機溶媒の添加後など)中に賦形剤を加えてもよい。上記ステップを特定の順序にて示したが、当然のことながら、当業者であれば必要に応じてステップの順序および数量を変えることができる。また、重量ベースにて数量を準備してもよい。
Xは、カルボニルおよびメチレンからなる群の一つであり、
Yは、ヒドロキシエチル、ブチル、水素、およびr−ピリジルエチルからなる群の一つである。
1−[5−(p−ニトロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(p−アミノフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(m−ニトロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(p−クロロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(2,4−ジクロロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(2,メチル−4−ニトロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(p−ニトロフェニル)フルフリリデンアミノ]−2−イミダゾリジノン;
1−[5−(p−シアノフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
および薬学的に許容可能なこれらの塩、の1つ以上の化合物である。
i.処方物の充填溶液(バイアル内に注入される溶液)の凍結時間を大幅に短縮する。
下記の例は、本発明の特定の形態を例示するためのものであり、当業者による本発明の実施を助けることを目的とする。これらの例は、いかなる場合でも本発明の範囲を制限するものではない。
一実施形態では、DS−IV産物は、約16.8mgの無水ダントロレンナトリウム(API)(DS)(14.5%〜18%の水分を含む20mgの水和DS(API)と同等)、3gのマンニトール、および、バイアル毎に注射用水(WFI)60mLを用いて再構成したときに約8.8〜10.9のpH値を得るのに十分なNaOH、を含む凍結乾燥された粉からなる。
概して、TBA溶媒の有無は、溶液の凍結特性に影響を及ぼす。さらに、当該溶媒は、氷の結晶形態、乾燥速度、乾燥体の表面、および、凍結乾燥物[2](凍結乾燥体)の再構成時間、に対して大きな影響を及ぼす。
部分的に乾燥した乾燥体の中を通る溶媒の物質移動速度が向上することによって、昇華速度が上がり、その結果乾燥工程サイクルにおける初期の乾燥段階の時間が短くなる。これによって、凍結乾燥工程の全体が短縮され、エネルギーおよび製造コストの大幅な削減につながる。
本発明は、DS−IV処方物に約2〜20%のTBAを注入することによって、その凍結乾燥体の乾燥時間が約2分の1に短縮されることを開示する。乾燥速度の増大は、おそらく多孔性の構造を有する針状氷結晶が形成されることによって生じ、その結果、乾燥体の抵抗性の低減およびその表面領域の増大により、水蒸気の質量移動が促進される。
1)積み込み棚の温度約25℃から始める;
2)約2〜4時間、約−40℃〜50℃にまで凍結させる;
3)約2〜3時間、−45℃に保持する;
4)約2〜3時間、約20℃に上げる;
5)30〜35時間、約20℃に保持する;
6)約1〜2時間、約40℃に上げる;
7)約5〜7時間、約40℃に保持する;
8)約1〜2時間、約30℃に上げる;
9)約2〜4時間、約30℃に保持する。
初期の乾燥工程中の圧力は、約90〜110ミクロンであり、第二の乾燥工程中の圧力は、110〜130ミクロンである。
TBAが導入されて作製された、凍結乾燥されたDS−IV処方物の多孔質構造が増大することによって、DS−IV処方物の再構成時間がバイアル毎に1〜3分間から10秒未満に短縮された(表4参照)。このように、凍結乾燥されたDS−IV処方物を、ほぼ瞬時に再構成できるので、悪性の高熱症の患者の治療が著しく改善される。MH治療に使用されるDSの推奨用量は、1mg/kg〜10mg/kgである。各バイアルが0.02gのDS(API)を含むと考えると、上記推奨用量は、MH発症毎に、最小4バイアルから最大36バイアルにまで変化する。Merck Manual(18版、2006)は、2.5mg/kg(9〜10バイアル)にてMH治療を開始することを推奨している。また、MHの病状が出たら直ちに治療を開始することも推奨されている。平均して、MHの病状を示す患者には、各60mLの注射用蒸留水(WFI)によって再構成された9〜10(2.5mg/kg)バイアルを迅速に静脈内(IV)注射する必要がある。多くの場合、使用されるDS−IVバイアルの数は、10〜20である。36バイアルのDS−IVの使用を必要とするMH症例も記録されている。MHによる死亡が発病から30分という短時間で起こり得ることを考えれば、10〜36バイアルの再構成時間(各再構成にかかる1〜3分)は、問題となる。成人の患者では、30分を超えるMH期間において、41℃(105.8°F)を超える体温は致命的となり得ることが実証された(Merck manual、18版、2006)。
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Claims (8)
- a)約2mg/ml〜約100mg/mlの濃度のマンニトール、および約1%〜約99%(v/v)の濃度の第3級ブチルアルコールを含むアルカリ水溶液にダントロレンナトリウムを溶解させて、凍結乾燥前の溶液を形成するステップと、
b)上記凍結乾燥前の溶液を凍結乾燥させるステップとを含み、
上記ステップb)が、
i)約−40℃未満の温度にて上記凍結乾燥前の溶液を凍結させて凍結溶液を形成するステップ;
ii)少なくとも2時間、−40℃以下の温度下に凍結溶液を保つステップ;
iii)凍結溶液を約−40℃〜約20℃の第一乾燥温度に上昇させて乾燥溶液を形成するステップ;
iv)約10〜約70時間保持するステップ;
v)上記乾燥溶液を約25℃〜40℃の第二乾燥温度にまで上昇させるステップ;および、
vii)約5〜約40時間保持して、ダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を形成するステップを含み、
該第3級ブチルアルコールの残留濃度が約0.5%未満である、
ダントロレンナトリウムの安定かつ凍結乾燥された処方物を製造する方法。 - 上記ダントロレンナトリウムの量は、約8%以上が化学的に分解せず、
5℃にて保存される場合に、該ダントロレンナトリウムの量に関して少なくとも約6ヶ月間にわたって実質的に安定している、請求項1に記載の方法によって得られた、安定かつ凍結乾燥された処方物。 - バイアルまたは他の薬学的に許容可能な容器にパッケージングされており、
ダントロレンナトリウムの好適な濃度は、約10〜約500mg/容器である、請求項1に記載の方法によって得られた、安定かつ凍結乾燥された処方物。 - 静脈内投与に適した希釈剤を用いて、請求項1に記載の凍結乾燥されたダントロレンナトリウム粉末を再構成するステップを含む、ダントロレンナトリウムの注射用処方物を調製する方法であって、
該注射用処方物が、約10mg〜約30mgの凍結乾燥されたダントロレンナトリウム粉末を含む、方法。 - a)約1%〜約99.99%(v/v)のアルコールとその残りの水とを含む、安定化濃度のアルコール溶媒中にダントロレンナトリウムを溶解させて、凍結乾燥前の溶液を形成するステップと、
b)上記凍結乾燥前の溶液を凍結乾燥させるステップとを含み、
該アルコール溶媒が第3級ブタノールであり、
上記ステップb)が、
i)約−40℃未満の温度にて上記凍結乾燥前の溶液を凍結させて凍結溶液を形成するステップ;
ii)少なくとも2時間、−40℃以下の温度下に凍結溶液を保つステップ;
iii)凍結溶液を約−40℃〜約20℃の第一乾燥温度に上昇させて乾燥溶液を形成するステップ;
iv)約10〜約70時間保持するステップ;
v)上記乾燥溶液を約25℃〜40℃の第二乾燥温度にまで上昇させるステップ;および、
vii)約5〜約40時間保持して、ダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を形成するステップを含み、
該ダントロレンナトリウムの濃度が、約0.1〜約1mg/mLである、ダントロレンナトリウムの凍結乾燥された調製物を調製する方法。 - 上記ステップa)の前に、該ダントロレンナトリウムを溶解させるに十分な時間にわたって温度が上げられた水溶液中にダントロレンナトリウムを溶解させるステップをさらに含むこと
によって行われる、請求項5に記載の方法。 - a)アルカリ水溶液と、約1%〜約99%(v/v)の濃度の有機共溶媒を含む有機共溶媒溶液との溶液中に薬学的に活性な化合物を溶解させて、凍結乾燥前の溶液を形成するステップと、
b)上記凍結乾燥前の溶液を凍結乾燥させて、粉末を形成するステップとを含み、
上記有機共溶媒が、第3級ブタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソプロパノール、エタノール及びメタノールのうちの1つ以上からなる群より選択され、
上記ステップb)が、
i)約−40℃未満の温度にて上記凍結乾燥前の溶液を凍結させて凍結溶液を形成するステップ;
ii)少なくとも2時間、−40℃以下の温度下に凍結溶液を保つステップ;
iii)凍結溶液を約−40℃〜約20℃の第一乾燥温度に上昇させて乾燥体を形成するステップ;
iv)約10〜約70時間保持するステップ;
v)上記乾燥体を約25℃〜40℃の第二乾燥温度にまで上昇させるステップ;および、
vii)約5〜約40時間保持して、上記薬学的に活性な化合物の凍結乾燥された調製物を形成するステップ
を含む製造方法によって製造される上記薬学的に活性な化合物であって、
下記化学式で表され、
Xは、カルボニルおよびメチレンからなる群の一つであり、
Yは、ヒドロキシエチル、ブチル、水素、およびr−ピリジルエチルからなる群の一つである
薬学的に活性な化合物の安定かつ凍結乾燥された処方物。 - 上記薬学的に活性な化合物が、
1−[5−(p−ニトロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(p−アミノフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(m−クロロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(p−クロロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(2,4−ジクロロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(2−メチル−4−ニトロフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
1−[5−(p−ニトロフェニル)フルフリリデンアミノ]−2−イミダゾリジノン;および、
1−[5−(p−シアノフェニル)フルフリリデンアミノ]ヒダントイン;
からなる群から選択される、請求項7に記載の安定かつ凍結乾燥された処方物。
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