CN106963768A - 一种药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物，该药物组合物由泰瑞拉奉和精氨酸组合而成，所述的物组合物是由泰瑞拉奉的大π共轭系统和精氨酸胍基离子通过π‑离子作用力而形成的泰瑞拉奉‑精氨酸组合物，泰瑞拉奉和精氨酸的摩尔比为1：1～1：6，精氨酸越多，泰瑞拉奉‑精氨酸组合物的水溶性越好，使得泰瑞拉奉‑精氨酸组合物在水中的溶解度较泰瑞拉奉有显著的提高，本发明还公开了含有所述的药物组合物的可注射用的药物制剂。本发明还公开了所述的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病药物中的应用。药效实验表明，本发明泰瑞拉奉能呈剂量依赖性地显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，减小脑梗死面积。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种药物组合物，该组合物包含泰瑞拉奉和精氨酸。
背景技术
泰瑞拉奉，化学名称：2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑，结构如式(I)所示。泰瑞拉奉是基于先导化合物依达拉奉结构，通过分子骨架迁越药物设计方法，设计和合成的一个的全新化合物(ZL 200910129816.3)。体外试验表明泰瑞拉奉具有显著清除羟氧和超氧自由基作用。体内试验表明泰瑞拉奉能呈剂量依赖性地显著改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，缩小脑梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化。药效明显优于依达拉奉，是具有较好临床应用特点的脑神经保护药。泰瑞拉奉结构刚性、化学性质稳定，在水或者通常有机溶剂中溶解度都比较小，基本不溶于水，成药性较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有药用价值的组合物，该组合物由泰瑞拉奉和精氨酸组合而成。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种药物组合物，由式I所示的泰瑞拉奉和式II所示的精氨酸组合而成。
该药物组合物是由泰瑞拉奉的大π共轭系统和精氨酸胍基离子通过π-离子作用力而形成的泰瑞拉奉-精氨酸组合物；所述的药物组合物中泰瑞拉奉和精氨酸的摩尔比为1：1～1：6，优选为1：4～1：6。
泰瑞拉奉化学结构呈杂环生物碱的结构特点，但和一般氮杂环不同，泰瑞拉奉不呈碱性。泰瑞拉奉因亚胺氢原子的电子云分布于大π共轭系统，反而使泰瑞拉奉具有路易斯酸的特性。
精氨酸与π共轭系统具有较强的π-离子作用力，根据这一特点，泰瑞拉奉大π共轭系统可以与多个精氨酸形成π-离子作用力，形成多少与pH值密切相关。如表1所示：在pH8.5～9.0之间，泰瑞拉奉-精氨酸组合物中泰瑞拉奉与氨基酸的摩尔比在1：1～1：6之间。泰瑞拉奉有3环6个面，最多可以和6个精氨酸胍基离子通过π-离子作用力而形成组合物，如下式所示：
表1.pH值对药物组合物中泰瑞拉奉和精氨酸的摩尔比影响
本发明所述的药物组合物的由制备方法，步骤如下：精氨酸溶于注射用水中，溶液加热到80～90℃，再加入泰瑞拉奉，待泰瑞拉奉溶解后，冷却至30～40℃左右调节pH至8.5～9.0，在2～6℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物。其中，所述的精氨酸、泰瑞拉奉和注射用水的用量比为1～5：0.5～5：100(w/w/v，单位：g/g/ml)。
泰瑞拉奉可以和1～6个精氨酸通过π-离子作用力而形成泰瑞拉奉-精氨酸组合物，精氨酸越多，泰瑞拉奉-精氨酸组合物的水溶性越好，使得泰瑞拉奉-精氨酸组合物在水中的溶解度较泰瑞拉奉有显著的提高，从而为泰瑞拉奉血管内给药途径成为可能。
因此，本发明的另一个目的是提供含有所述的药物组合物的可注射用的药物制剂。上述药物制剂是以泰瑞拉奉-精氨酸组合物为活性成份，添加适当的赋形剂制备得到的可注射用的药物制剂。冻干粉针剂中常用的赋形剂骨架材料主要有甘露醇、乳糖、葡萄糖、精氨酸、右旋糖苷等，以上赋形剂骨架材料均能达到制剂要求，用量也相近。由于甘露醇为常规赋形剂，就成本控制而言，优选甘露醇为赋形剂较为适合。
所述的可注射用的药物制剂中，赋形剂甘露醇的用量是泰瑞拉奉-精氨酸组合物的3.33倍或3.33倍以上，就成本控制而言，优选3.33倍。
所述的药物制剂优选制成为注射用冻干粉针剂、喷雾干燥无菌粉针剂。
本发明的另一个目的是提供所述的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病药物中的应用。药效实验表明，本发明泰瑞拉奉能呈剂量依赖性地显著地改善脑缺血再灌注动物的神经缺陷症状，减小脑梗死面积。
附图说明
图1为泰瑞拉奉、依达拉奉的脑梗死面积的剂量效应比较图。
图2为泰瑞拉奉、依达拉奉的药效强度比较图，P＝0.004。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1 泰瑞拉奉-精氨酸组合物1的制备
在100ml注射用水中，加入精氨酸1g，溶液加热到80℃，加入泰瑞拉奉1g，溶解后，冷却30℃左右调节pH9.0，在4℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物1。
HPLC测定组合物1中泰瑞拉奉与精氨酸摩尔比为1：1.49。
实施例2 泰瑞拉奉-精氨酸组合物2的制备
在100ml注射用水中，加入精氨酸1g，溶液加热到80℃，加入泰瑞拉奉1g，溶解后，冷却30℃左右调节pH8.5，在4℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物2。
HPLC测定组合物2中泰瑞拉奉与精氨酸摩尔比为1：3.19。
实施例3 泰瑞拉奉-精氨酸组合物3的制备
在100ml注射用水中，加入精氨酸2g，溶液加热到90℃，加入泰瑞拉奉2g，溶解后，冷却30℃左右调节pH9.0，在4℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物3。
HPLC测定组合物3中泰瑞拉奉与精氨酸摩尔比为1：2.25。
实施例4 泰瑞拉奉-精氨酸组合物4的制备
在100ml注射用水中，加入精氨酸2g，溶液加热到80℃，加入泰瑞拉奉2g，溶解后，冷却30℃左右调节pH8.5，在4℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物4。
HPLC测定组合物4中泰瑞拉奉与精氨酸摩尔比为1：5.10。
实施例5 泰瑞拉奉-精氨酸组合物5的制备
在100ml注射用水中，加入精氨酸5g，溶液加热到85℃，加入泰瑞拉奉5g，溶解后，冷却30℃左右调节pH9.0，在4℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物5。
HPLC测定组合物5中泰瑞拉奉与精氨酸摩尔比为1：2.55。
实施例6 泰瑞拉奉-精氨酸组合物6的制备
在100ml注射用水中，加入精氨酸5g，溶液加热到85℃，加入泰瑞拉奉5g，溶解后，冷却30℃左右调节pH8.5，在4℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物6。
HPLC测定组合物6中泰瑞拉奉与精氨酸摩尔比为1：5.27。
实施例7 注射用泰瑞拉奉-精氨酸组合物冻干粉1的制备
取泰瑞拉奉-精氨酸组合物6(9g)、甘露醇(30g)、注射用水(300ml)，搅拌溶解，0.22μm微孔滤膜精滤除菌。罐装、冷冻干燥、压塞、出箱、轧盖。
冻干粉1每瓶含：泰瑞拉奉14.98mg、精氨酸69.3mg。冻干粉1呈白色块状物，外观完整。泰瑞拉奉-精氨酸摩尔比为1：5.29。
对冻干粉1进行稳定性考察，结果见表2、表3。
表2.光照(4500±500Lx)试验结果
表3.高温60℃试验结果
实施例8 注射用泰瑞拉奉-精氨酸组合物冻干粉2的制备
取注射用水(2500ml)，加热至80～90℃，加入精氨酸(75g)、甘露醇(300g)，搅拌溶解。边搅拌边加入泰瑞拉奉(15.75g)，搅拌至完全溶解，以10％盐酸溶液调节pH值至8.7～8.9，注射用水加至全量的95％，加入针用炭(1.5g)，60～80℃保温搅拌20分钟，0.45μm滤膜过滤脱炭，测定中间体含量，按含量测定结果补足注射用水至体积3000ml。0.22μm微孔滤膜精滤除菌。罐装、冷冻干燥、压塞、出箱、轧盖。
冻干粉2每瓶含：泰瑞拉奉15.24mg；精氨酸73.8mg。呈白色块状物，外观完整。泰瑞拉奉-精氨酸摩尔比为1：5.54。
对冻干粉2进行稳定性考察，结果见表4。
表4.加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)结果
实施例9 泰瑞拉奉-精氨酸组合物无菌粉的制备
在注射用水(300ml)中，加入精氨酸(7.5g)，溶液加热到80～90℃，加入泰瑞拉奉(1.5g)，溶解后，加入活性炭(0.15g)，搅拌并冷却至30～40℃，调节pH8.5，脱炭，微孔滤膜过滤，滤液喷雾干燥得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物无菌粉。
HPLC测定无菌粉中泰瑞拉奉与精氨酸摩尔比为1：5.31。
实施例10 大鼠药效学试验
采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞(Middle cerebral artery,MCAO)脑缺血再灌注模型，于脑缺血2小时再灌注时分别给予泰瑞拉奉(采用实施例6的泰瑞拉奉-精氨酸组合物)、依达拉奉，剂量分别为0.75、1.5、3.0、6.0和12mg/kg。在缺血再灌注24小时后测定所试药物对脑缺血大鼠的神经缺陷症状、脑梗死面积等影响。
对神经缺陷症状的影响
表5.泰瑞拉奉对神经缺陷症状的影响
均值±标准误。***P<0.001，与模型组比较；#P<0.05，###P<0.001，与0.75mg/kg组比较； 与1.5mg/kg组比较。
表6.依达拉奉对神经缺陷症状的影响
均值±标准误。**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较；##P<0.01，###P<0.001，与0.75mg/kg组比较。
对神经缺陷症状的影响结果见表5和表6。表5表明泰瑞拉奉能显著改善脑缺血再灌注引起的神经缺陷症状，并呈显著的剂量依赖性。表6表明依达拉奉能显著改善脑缺血再灌注引起的神经缺陷症状，并在一定的剂量范围内呈剂量依赖性。
对脑梗死面积的影响
表7.泰瑞拉奉对脑梗死面积的影响
均值±标准误。**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较；##P<0.01，###P<0.001，与0.75mg/kg组比较；与1.5mg/kg组比较。
表8.依达拉奉对脑梗死面积的影响
均值±标准误。*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较；#P<0.05，与0.75mg/kg组比较。
对脑梗死面积的影响的结果见表7、表8和图1。表7表明泰瑞拉奉能显著减小脑缺血再灌注引起的脑梗死面积，并呈显著的剂量依赖性。表8表明，依达拉奉能显著减小脑缺血再灌注引起的脑梗死面积，并在一定的剂量范围内呈剂量依赖性。图1表明泰瑞拉奉减少脑梗死面积作用显著优于相同剂量的依达拉奉。
在试验涉及的剂量范围内，通过对依达拉奉和泰瑞拉奉的量效关系分析，结果表明泰瑞拉奉(TR)具有显著的缺血脑保护作用，且作用强度明显优于依达拉奉，泰瑞拉奉的药效相当于同等剂量依达拉奉的2倍，大鼠药效强度比较试验结果见图2。
Claims (9)
1.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物由式I所示的泰瑞拉奉和式II所示的精氨酸组合而成，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的物组合物是由泰瑞拉奉的大π共轭系统和精氨酸胍基离子通过π-离子作用力而形成的泰瑞拉奉-精氨酸组合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中泰瑞拉奉和精氨酸的摩尔比为1：1～1：6。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中泰瑞拉奉和精氨酸的摩尔比为1：4～1：6。
5.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于步骤如下：精氨酸溶于注射用水中，溶液加热到80～90℃，再加入泰瑞拉奉，待泰瑞拉奉溶解后，冷却至30～40℃调节pH至8.5～9.0，在2～6℃冷却4h，过滤，滤液真空浓缩至干，得到泰瑞拉奉-精氨酸组合物。
6.含有权利要求1所述的药用组合物的可注射用的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于以权利要求1所述的药用组合物为主要活性成分添加赋形剂甘露醇、乳糖、葡萄糖、精氨酸、右旋糖苷制成可注射用的药物制剂。
8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为注射用冻干粉针剂、喷雾干燥无菌粉针剂。
9.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病药物中的应用。
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