CN101019884A - 复方辅酶q10药物制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用,它是由辅酶Q10和维生素制成的;产品可作为冠心病、心力衰竭、高血压、心律不齐等的辅助治疗药,适用于冠心病、充血性心力衰竭、高血压、心律不齐等心血管疾病。
Description
技术领域
本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用,属于药物的技术领域。
技术背景
目前,辅酶Q10应用于心血管疾病,即指血液污染导致动脉粥样硬化,从而引起心缺血引发的相应病变。包括:高血压、动脉粥样硬化、冠心病(心梗塞和心绞痛)。血液污染后导致的动脉粥样硬化及其并发症是导致死亡的第一杀于。维生素是人体代谢中必不可少的有机化合物,是维持和调节机体正常代谢的重要物质;而研究表明,维生素还能防治冠心病等心血管疾病。为了达到更好的防治目的,许多发明人及药品企业做了大量的研究,也提供了一些优秀的治疗产品;如:单独的辅酶Q10药物制剂、维生素药物制剂,它用于治疗心血管方面的疾病有确切的疗效;但是在深入研究中发现,采用两者配伍不仅能减少患者的服用量,还能极大地提高疗效,降低不良反应发生率,方便患者的使用。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用;本发明针对现有技术,根据心血管疾病发病原理,在实验筛选的基础上,采用辅酶Q10、维生素配伍做成制剂,优选出最佳的组方及工艺;得到的产品,特别是注射制剂产品作为充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐等疾病的辅助治疗药,效果很好。
本发明是这样构成的:它是由辅酶Q10和维生素以及适当的辅料制作而成,维生素是指维生素A、C、E、β胡萝卜素、叶酸、B族维生素1、2、3、5、6、12中的一种或两种以上;按重量比计,辅酶Q10:维生素为1∶1~500。优选为:按重量比计,辅酶Q10:维生素为1∶10~300。 最终选为:按重量比计,辅酶Q10:维生素为1∶20~120。
所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉术和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。优选制剂为:直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
注射用无菌块状物制备方法为:取辅酶Q10、维生素,按药物∶辅料用量=1∶1加入甘露醇,加注射用水适量搅拌使溶解,调pH值后加注射用水至规定量,混匀,加入0.5%的针用活性炭,煮沸30分钟,粗滤,精滤,滤液分装,冷冻干燥,第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时,即搁板温度与产品温度基本一致的时间;第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时,搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时;第三阶段继续降温至-45℃,约需2小时,保持此温度2小时,直至产品完全冻牢,即开始抽真空,进入干燥程序,在-45℃恒温下抽真空,缓慢升温,2~4℃/h,至最低共熔点温度,时间约为12小时,升华干燥完成后,继续在低压条件下,升温干燥以除去残余水分,时间约为11~13小时,保持35℃以上干燥3小时,压盖,即得。注射液和注射用浓溶液制备方法为:取辅酶Q10、维生素,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.4%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值后煮沸,4℃冷藏12小时,粗滤、精滤,加注射用水,分装到安剖瓶,封口灭菌,即得。口服液制备方法为:取辅酶Q10、维生素,加入蔗糖、炼蜜适量,混匀再加适量的水使成1000ml,摇匀,即得。口腔崩解片制备方法为:取辅酶Q10、维生素,加入8%的交联聚维酮PVPP和2.5%甘露醇,压制成片,即得。
复方辅酶Q10药物制剂可作为冠心病、心力衰竭、高血压、心律不齐等的辅助治疗药,适用于冠心病、充血性心力衰竭、高血压、心律不齐等心血管疾病。
与现有技术相比,本申请人进行过大量实验研究,筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为辅酶Q10、维生素,最佳配伍范围为辅酶Q10与维生素重量比为1∶20~120。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果,申请人进行了一系列实验:
实验例1:对不同配比药效学比较研究
通过抗血小板聚集试验、心肌细胞培养试验,对辅酶Q10∶维生素按重量比为1∶1、1∶10、1∶20、1∶500、1∶300、1∶120六个组合处方分进行了系统的药效试验筛选研究,结果表明辅酶Q10∶维生素=1∶20和1∶120组合处方药理作用较强且用量较低,故确定该比例处方为本项目的正式处方。数据见下表。
组合配伍的处方筛选试验研究结论
处方组成及比例 | 筛选评价指标 | |||||
配方编号 | 辅酶Q10(mg) | 维生素(mg) | 比例 | 血小板聚集率(%) | 培养心肌细胞损伤试验 | |
LDH降低% | CK降低% | |||||
1 | 5.00 | 5.00 | 1∶1 | 73.28% | 37.29% | 20.71% |
2 | 5.00 | 50.0 | 1∶10 | 63.42% | 41.73% | 30.38% |
3 | 5.00 | 100.0 | 1∶20 | 48.19% | 55.24% | 52.04% |
4 | 2.00 | 1000.0 | 1∶500 | 52.46% | 52.72% | 47.29% |
5 | 2.00 | 600.0 | 1∶300 | 54.12% | 53.79% | 48.34% |
6 | 2.00 | 240.0 | 1∶120 | 47.43% | 56.34% | 53.17% |
由实验结果可知,最佳配比为辅酶Q10与维生素重量比为1∶20~120。
实验例2:注射剂成型工艺研究
本中请人在研制中发现,适当的填充剂、药液浓度、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素,为了提高该粉针制剂的质量,首先,本申请人对填充剂的种类进行丁考察。结果见下表。
不同填充剂冻干效果比较
填充剂 | 甘露醇 | 葡萄糖 | 乳糖 | 氯化钠 | HP-β-CD |
与主药比 | 1∶1 | 1∶1 | 1∶1 | 1∶1 | 1∶1 |
成型性 | 好 | 不成型 | 小成型 | 不成型 | 小成型 |
可见,由于甘露醇的共熔点高,水溶性好,利于本品的冻干和成型,而其他的填充剂均不适合本品,故选择甘露醇为填充剂。
然后对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察,结果见下表。
不同药物与甘露醇的配比对冻干效果的影响
药物比甘露醇 | 颜色 | 成型性 | 水溶性 | 澄明度 |
1∶0.5 | 黄色 | 差 | 较好 | 好 |
1∶1 | 黄色 | 好 | 好 | 好 |
1∶1.5 | 淡黄色 | 好 | 好 | 好 |
1∶2 | 淡黄白色 | 好 | 好 | 好 |
可见,甘露醇∶药物=1∶1及其以上,产品成型效果好,从经济角度及提高载药量角度考虑,确定甘露醇∶药物=1∶1。
实验例3:制剂药效学实验
对大鼠急性心肌缺血的保护作用:取SD大鼠,体质量230~250g,雌雄各半,随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明注射液组(每天给药6mg/kg)、辅酶Q10注射液组(每天给药0.15mg/kg)、维生素注射液组(每天给药8mg/kg),每组10只,连续7天,在末次给药后1h结扎大鼠冠状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血3ml,以3000×g的速度离心5min制备血清,取血清,用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒分别测定血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血,用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分,剔除脂肪血管等非心肌组织,剪除心房和右心室,留下左心室称重,计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表。
对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响
组别 | 心梗范围(%) | SOD(NU/ml) | MDA(nmol/ml) |
模型组 | 20.7±1.5 | 211.74±25.43 | 6.27±1.38 |
本发明注射剂组 | 13.9±1.3 | 314.2±22.75 | 5.07±0.69 |
辅酶Q10注射液组 | 15.4±0.8 | 281.7±21.46 | 5.31±0.78 |
维生素注射液组 | 16.2±1.2 | 271.3±31.41 | 5.16±1.01 |
由实验结果可知,在降低了辅酶Q10和维生素二者用量的情况下,本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活性,显著抑制了MDA的生成,并且明显减小心肌梗死区面积,疗效好于单用辅酶Q10和维生素组。
具体的实施方式:
实施例1:(1)处方:辅酶Q10 10g 维生素(维生素A、C、E、β胡萝卜素、叶酸、B族维生素)200g 甘露醇420g
(2)取辅酶Q10、维生素、甘露醇,加适量注射用水,搅拌使溶解,调pH值后加注射用水至规定量,混匀,加入0.5%的针用活性炭,煮沸30分钟,粗滤,精滤,滤液分装,冷冻干燥,第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时,即搁板温度与产品温度基本一致的时间;第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时,搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时;第三阶段继续降温至-45℃,约需2小时,保持此温度2小时,直至产品完全冻牢,即开始抽真空,进入干燥程序,在-45℃恒温下抽真空,缓慢升温,2~4℃/h,至最低共熔点温度,时间约为12小时,升华干燥完成后,继续在低压条件下,升温干燥以除去残余水分,时间约为11~13小时,保持35℃以上干燥3小时,压盖,即得注射用无菌块状物。
实施例2:(1)处方:辅酶Q10 5g 维生素(维生素A、C、E、β胡萝卜素、叶酸)600g甘露醇600g
(2)取辅酶Q10、维生素、甘露醇,加适量注射用水,搅拌使溶解,调pH值后加注射用水至规定量,混匀,加入0.5%的针用活性炭,煮沸30分钟,粗滤,精滤,滤液分装,冷冻干燥,第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时,即搁板温度与产品温度基本一致的时间;第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时,搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时;第三阶段继续降温至-45℃,约需2小时,保持此温度2小时,直至产品完全冻牢,即开始抽真空,进入干燥程序,在-45℃恒温下抽真空,缓慢升温,2~4℃/h,至最低共熔点温度,时间约为12小时,升华干燥完成后,继续在低压条件下,升温干燥以除去残余水分,时间约为11~13小时,保持35℃以上干燥3小时,压盖,即得注射用无菌块状物。
实施例3:(1)处方:辅酶Q10 8g 维生素(维生素A、C、E、β胡萝卜素)160g
(2)取以上两种药物,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.4%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值后煮沸,4℃冷藏12小时,粗滤、精滤,加注射用水,分装,封口灭菌,即得注射剂。
实施例4:(1)处方:辅酶Q10 5g 维生素(维生素A、C、E) 600g
(2)取辅酶Q10、维生素,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.4%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值后煮沸,4℃冷藏12小时,粗滤、精滤,加注射用水,分装,封口灭菌,即得注射剂。
实施例5:(1)处方:辅酶Q10 10g维生素(维生素A、C、叶酸、B族维生素)200g
(2)取以上两种药物,加入蔗糖、炼蜜,混匀再加适量的水使成1000ml,摇匀,分装,即得口服液。
实施例6:(1)处方:辅酶Q10 10g 维生素(维生素A、C) 1200g
(2)将药物与8%的交联聚维酮PVPP、2.5%甘露醇、滑石粉等药用辅料混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,即得口腔崩解片。
实施例7:(1)处方:辅酶Q10 5g 维生素(维生素A)5g
(2)将两种药物与淀粉混合均匀,制粒,装胶囊,即得胶囊。
实施例8:(1)处方:辅酶Q10 7g 维生素(维生素C、E、β胡萝卜素、叶酸、B族维生素)3500g
(2)将药物与2.5%甘露醇、低取代羟丙基纤维素、苍耳胶等药用辅料混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得分散片。
实施例9:(1)处方:辅酶Q10 5g 维生素(维生素A、β胡萝卜素、叶酸、B族维生素)1500g
(2)取辅酶Q10和甘油果糖投入煮沸的注射用水中,使成50%~70%的浓溶液,调节pH值后加活性炭0.2%混匀,煮沸20~30min,趁热滤除活性炭,滤液中加入热注射用水至规定量,测pH、含量,合格后,精滤及微孔滤膜滤至澄明,灌装、封口,热压灭菌115.5℃30min,即得输液。
实施例10:(1)处方:辅酶Q10 7g 维生素(B族维生素)70g
(2)将药物与2.5%甘露醇、低取代羟丙基纤维素、苍耳胶等药用辅料混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,即得分散片。
Claims (10)
1、一种复方辅酶Q10药物制剂,其特征在于:它是由辅酶Q10和维生素以及适当的辅料制作而成,维生素是指维生素A、C、E、β胡萝卜素、叶酸、B族维生素1、2、3、5、6、12中的一种或一种以上;按重量比计,辅酶Q10∶维生素为1∶1~500。
2、按照权利要求1所述的复方辅酶Q10药物制剂,其特征在于:按重量比计,辅酶Q10∶维生素为1∶10~300。
3、按照权利要求1或2所述的复方辅酶Q10药物制剂,其特征在于:按重量比计,辅酶Q10∶维生素为1∶20~120。
4、按照权利要求1~3任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂,其特征在于:所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。
5、按照权利要求4任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂,其特征在于:所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
6、按照权利要求1~5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备:取辅酶Q10、维生素,按药物∶辅料用量=1∶1加入甘露醇,加注射用水适量搅拌使溶解,调pH值后加注射用水至规定量,混匀,加入0.5%的针用活性炭,煮沸30分钟,粗滤,精滤,滤液分装,冷冻干燥,第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时,即搁板温度与产品温度基本一致的时间;第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时,搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时;第三阶段继续降温至-45℃,约需2小时,保持此温度2小时,直至产品完全冻牢,即开始抽真空,进入干燥程序,在-45℃恒温下抽真空,缓慢升温,2~4℃/h,至最低共熔点温度,时间约为12小时,升华干燥完成后,继续在低压条件下,升温干燥以除去残余水分,时间约为11~13小时,保持35℃以上干燥3小时,压盖,即得。
7、按照权利要求1~5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备:取辅酶Q10、维生素,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.4%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值后煮沸,4℃冷藏12小时,粗滤、精滤,加注射用水,分装到安剖瓶,封口灭菌,即得。
8、按照权利要求1~5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的口服液这样制备:取辅酶Q10、维生素,加入蔗糖、炼蜜适量,混匀再加适量的水使成1000ml,摇匀,即得。
9、按照权利要求1~5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的口腔崩解片这样制备:取辅酶Q10、维生素,加入8%的交联聚维酮PVPP和2.5%甘露醇,压制成片,即得。
10、按照权利要求1~9中任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的应用,其特征在于:所述药物可作为冠心病、心力衰竭、高血压、心律不齐等的辅助治疗药,适用于冠心病、充血性心力衰竭、高血压、心律不齐等心血管疾病。
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