CN101019849A - 复方辅酶q10药物制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用，它是由辅酶Q10、氨基酸制成的；产品可作为充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及消化系统疾病的辅助治疗药，适用于消化系统疾病、低蛋白血症、受严重创伤、烧伤及败血症等体内氮平衡失调、难治性腹泻、吸收不良综合症等。

Description

复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明是一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用，属于药物的技术领域。

技术背景

临床研究表明，辅酶Q10对心血管疾病有一定的治疗作用。心血管疾病是指血液污染导致动脉粥样硬化，从而引起心缺血引发的相应病变。包括：高血压、动脉粥样硬化、冠心病(心梗和心绞痛)。血液污染后导致的动脉粥样硬化及其并发症是导致死亡的第一杀手。在世界范围内动脉粥样硬化血栓形成而导致死亡比例占全部死亡人数的52％，远远超过第二位死因的肿瘤(24％)。氨基酸作为营养补充剂，配合辅酶Q10能加强对疾病的治疗作用。为了达到更好的防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些优秀的治疗产品；如：单独的辅酶Q10药物制剂、氨基酸药物制剂，它用于治疗心血管方面的疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用两者配伍不仅能减少患者的服用量，还能极大地提高疗效，降低不良反应发生率，方便患者的使用。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种复方辅酶Q10药物制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心血管疾病如冠心病、心力衰竭等发病的原理，在实验筛选的基础上，采用辅酶Q10、氨基酸配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品不仅仅作为充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐的辅助治疗药，还适用于消化系统疾病、低蛋白血症、受严重创伤、烧伤及败血症等体内氮平衡失调、难治性腹泻、吸收不良综合症。

本发明是这样构成的：按照重量比计算，它是由辅酶Q10和氨基酸以1∶30～20000及适当的辅料制作而成，其中氨基酸是指人体九种必需氨基酸，包括：赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸和苏氨酸，及非必需的氨基酸，包括：天冬氨酸、天冬酰胺、胱氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸与脯氨酸、羟脯氨酸中的一种或一种以上。优选为：按照重量比计算，它是由辅酶Q10和氨基酸以1∶300～10000和适当的辅料制作而成。准确的说：按照重量比计算，它是由辅酶Q10与氨基酸以1∶3000～6000和适当的辅料制作而成。

所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。准确的说：所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。

所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备：取辅酶Q10、氨基酸，按药物：辅料用量＝1∶1加入甘露醇，加适量注射用水搅拌使溶解，调pH值，加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，精滤，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需1.5小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得。

所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备：取辅酶Q10、氨基酸，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得。

所述制剂中的口服液这样制备：取辅酶Q10、氨基酸，加入蔗糖、炼蜜适量，混匀再加水至规定量，摇匀，即得。

所述制剂中的口腔崩解片这样制备：取辅酶Q10、氨基酸，加入

8％的交联聚维酮PVPP和2％甘露醇，压制成片，即得。

所述的制剂用于制备充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及消化道系统的辅助治疗药，适用于消化系统疾病、低蛋白血症、受严重创伤、烧伤及败血症等体内氮平衡失调、难治性腹泻、吸收不良综合症。

与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为辅酶Q10、氨基酸，最佳配伍范围为辅酶Q10与氨基酸重量比为1∶3000～1∶6000。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。

为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验：

实验例1：对不同配比药效学比较研究

对实验性大脑缺血的影响：取草犬，随机分成7组：模型组；辅酶Q10/氨基酸1/30组：简称1/30组；辅酶Q10/氨基酸1/20000组：简称1/20000；辅酶Q10/氨基酸1/300组：简称1/300；辅酶Q10/氨基酸1/10000组：简称1/10000；辅酶Q10/氨基酸1/3000组：简称1/3000；辅酶Q10/氨基酸1/6000组：简称1/6000。阳性对照消心痛组：简称消心痛，每组10只。腹腔注射3％戊巴比妥钠1.0ml/kg麻醉，固定于犬于术台上，然后在犬右外眼角与右耳根部1/2处(中点)，用电刀切开皮肤，分离肌肉。用手术专用颅骨钻钻开颅骨，以咬骨钳扩大颅骨孔，切开硬脑膜，找到大脑中动脉。先用多谱勒超声血流探测仪测定大脑中动脉血流速度，然后静脉注射给药，给药15min后，再次同前法测定大脑中动脉血流速度，随后立即将大脑中动脉结扎造成脑缺血。大脑中动脉结扎6小时后，分离双侧颈总动脉并夹闭之，即刻从右侧颈总动脉夹闭处的远心端灌注2.0ml龙胆紫饱和溶液对脑组织进行染色，然后处死动物，开颅取出脑组织，称全脑重，遂切下未染色的脑组织(即缺血区脑组织)称重，求出其占全脑重量的百分率，结果见下表。

组别	犬数(只)	缺血区重/全脑重(％)
			模型组1∶301∶200001∶3001∶100001∶30001∶6000消心痛	1010101010101010	32.46±0.4831.80±1.3425.25±2.3324.74±5.1623.19±3.9418.57±4.1918.31±3.8718.09±2.85

由实验结果可知，最佳配比为辅酶Q10与氨基酸重量比为1∶3000和1∶6000。

实验例2：注射剂成型工艺研究

本申请人在研制中发现，适当的填充剂、药液浓度、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察。结果见下表。

不同填充剂冻干效果比较

填充剂	甘露醇	葡萄糖	乳糖	氯化钠	HP-β-CD
						与主药比成型性	1∶1好	1∶1塌陷	1∶1不成型	1∶1不成型	1∶1成型差

可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。

然后对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察，结果见下表。

不同药物与甘露醇的配比对冻干效果的影响

药物比甘露醇	颜色	成型性	水溶性	澄明度
					1∶0.5	黄色	差	好	好
1∶1	黄色	好	好	好
					1∶1.5	淡黄色	好	好	好
1∶2	淡黄白色	好	好	好

可见，甘露醇∶药物有效成分＝1∶1及其以上，产品成型效果好，从经济角度及提高载药量角度考虑，确定甘露醇∶药物有效成分＝1∶1。

实验例3：制剂药效学实验

对大鼠急性心肌缺血的保护作用：取SD大鼠，体质量230～250g，雌雄各半，随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明注射液组(每天给药500mg/kg)、辅酶Q10注射液组(每天给药0.15mg/kg)、氨基酸注射液组(每天给药500mg/kg)，每组10只，连续7天，在末次给药后1h结扎大鼠冠状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度离心5min制备血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、内二醛(MDA)试剂盒分别测定血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血，用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌组织，剪除心房和右心室，留下左心室称重，计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表。

对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响

组别	心梗范围(％)	SOD(NU/ml)	MDA(nmol/ml)
				模型组	23.58±1.6	214.75±25.31	8.21±0.94
本发明注射剂组	13.84±1.0	311.25±21.17	5.24±0.57
				辅酶Q10注射液组	16.35±0.9	284.7±25.19	5.64±0.69
氨基酸注射液组	17.68±1.5	251.10±34.15	5.57±0.87

由实验结果可知，本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活性，显著抑制了MDA的生成，并且明显减小心肌梗死区面积，疗效好于单用辅酶Q10和氨基酸组。

具体的实施方式：

实施例1：(1)处方：辅酶Q105g  氨基酸15000g  甘露醇15000g

(2)将以上三种药物加适量注射用水，搅拌使溶解，调pH值，加注射用水混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需1.5小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得注射剂。

氨基酸：赖氨酸、蛋氨酸、苯内氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸和苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、胱氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸与脯氨酸、羟脯氨酸。

实施例2：(1)处方：辅酶Q104g  氨基酸24000g  甘露醇24000g

(2)将以上三种药物加1800ml注射用水，搅拌使溶解，，加注射用水混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得注射剂。

氨基酸：赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸和苏氨酸。

实施例3：(1)处方：辅酶Q108g  氨基酸24000g

(2)取以上两种药物，加入30000ml注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至全量，调pH值，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得注射剂。

氨基酸：天冬氨酸、天冬酰胺、胱氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸与脯氨酸、羟脯氨酸。

实施例4：(1)处方：辅酶Q105g  氨基酸30000g

(2)取以上两种药物，加入30000ml注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至2000ml，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶中，每瓶2.0ml，封口灭菌，即得注射剂。

氨基酸：赖氨酸。

实施例5：(1)处方：辅酶Q104g  氨基酸12000g  蔗糖540g  炼蜜200g

(2)取以上两种药物，加入蔗糖、炼蜜，混匀再加适量的水使成20000ml，摇匀，分装，即得。

氨基酸：赖氨酸、蛋氨酸。

实施例6：(1)处方：辅酶Q108g  氨基酸24000g

(2)将药物混合，加入2％甘露醇、8％的交联聚维酮PVPP、滑石粉450g，混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，即得口腔崩解片。

氨基酸：赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸。

实施例7：(1)处方：辅酶Q101g  氨基酸10000g  淀粉2000g

(2)将两种药物与淀粉混合均匀，装胶囊，即得胶囊剂。

氨基酸：赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸。

实施例8：(1)处方：辅酶Q101g  氨基酸300g

(2)将药物混合，加入2％甘露醇、5％低取代羟丙基纤维素，混合、制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，即得分散片。

氨基酸：赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸与脯氨酸、羟脯氨酸。

实施例9：(1)处方：辅酶Q1010g  氨基酸300g

(2)取辅酶Q10和氨基酸投入煮沸的注射用水中，使成50％～70％的浓溶液，用盐酸调节pH值为3.7～4.0，加活性炭0.2％混匀，煮沸20～30min，趁热滤除活性炭，滤液中加入热注射用水至1000ml，测pH、含量，合格后，精滤及微孔滤膜滤至澄明，灌装、封口，热压灭菌115.5℃30min，即得注射剂。

氨基酸：赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、甲硫氨酸与脯氨酸、羟脯氨酸。

实施例10：(1)处方：辅酶Q101g  氨基酸20000g

(2)将两种药物混合均匀，加入适量糊精，制粒，即得颗粒剂。

氨基酸：赖氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、胱氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸与脯氨酸、羟脯氨酸。

Claims (10)

1、一种复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于：按照重量比计算，它是由辅酶Q10和氨基酸以1∶30～20000及适当的辅料制作而成，其中氨基酸是指人体九种必需氨基酸，包括：赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸和苏氨酸，及非必需的氨基酸，包括：天冬氨酸、天冬酰胺、胱氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸与脯氨酸、羟脯氨酸中的一种或一种以上。

2、按照权利要求1所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于：按照重量比计算，它是由辅酶Q10和氨基酸以1∶300～10000和适当的辅料制作而成。

3、按照权利要求1或2所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于：按照重量比计算，它是由辅酶Q10与氨基酸以1∶3000～6000和适当的辅料制作而成。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于：所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、泡腾片或分散片剂及其他所有药剂学上可以接受的剂型。

5、按照权利要求4任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂，其特征在于：所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、口服液体制剂、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。

6、按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备：取辅酶Q10、氨基酸，按药物∶辅料用量＝1∶1加入甘露醇，加适量注射用水搅拌使溶解，调pH值，加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，精滤，滤液分装，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需1.5小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为11～13小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得。

7、按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备：取辅酶Q10、氨基酸，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，封口灭菌，即得。

8、按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的口服液这样制备：取辅酶Q10、氨基酸，加入蔗糖、炼蜜适量，混匀再加水至规定量，摇匀，即得。

9、按照权利要求1～5任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的口腔崩解片这样制备：取辅酶Q10、氨基酸，加入

8％的交联聚维酮PVPP和2％甘露醇，压制成片，即得。

10、按照权利要求1～9中任意一项所述的复方辅酶Q10药物制剂的应用，其特征在于：所述的制剂用于制备充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律不齐及消化道系统的辅助治疗药，适用于消化系统疾病、低蛋白血症、受严重创伤、烧伤及败血症等体内氮平衡失调、难治性腹泻、吸收不良综合症。