CN1965919A - 治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。它主要由银杏叶和赤芍或白芍，或二者的提取物入药，加入辅料分别制成各种注射制剂及口服制剂等药剂学上允许的剂型；本发明制剂主用用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病，本发明制剂成分明确，外观美洁，质量可控，疗效显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法和应用，属于中药的技术领域。
技术背景
据国家卫生部门调查统计，2004年，我国有260余万人死于心脑血管疾病，平均每十二秒就有一人死亡，心脑血管疾病患者总数将近1.5亿，每年的防治支出超过1000亿。同时，随着人民生活和健康水平的稳步提高，我国老龄群体急剧增加；同样，与前相比，老年常见疾病也发生了巨大的变化，心脑血管疾病占据了主体，使老年患者丧失劳动力、生活不能自理、致残，而且是老年死亡的主要元凶，已经对现代社会构成了严重的威胁。而心脑血管疾病患者一般都有高脂血症、高血压、高血粘、血栓、血管硬化、血管狭窄等。如果按照目前“一药一治、头痛医头、脚痛医脚”的治疗方法，那么患者每天必须要吃“降脂药、降压药、降血粘药、扩张血管药、溶栓药”等五、六种甚至十余种中、西药。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用银杏叶、赤芍或白芍配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的：按照重量组分计算，它主要是由银杏叶1～99份与赤芍或白芍99～1份制作而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的银杏叶提取物与相应重量份药材经提取后得到的赤芍或白芍提取物制作而成。优选为：按照重量百分比计算，它主要是由银杏叶20～80％和赤芍或白芍80～20％和适当的辅料制作而成。准确的说：按照重量百分比计算，它主要是由银杏叶60～40％、赤芍或白芍40～60％和适当的辅料制作而成。所述组方中的银杏叶提取物可以是银杏叶醇提取物、银杏叶水提取物、银杏叶水提醇沉提取物、银杏叶半仿生提取物、银杏叶超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；赤芍或白芍提取物可以是赤芍或白芍醇提取物、赤芍或白芍水提取物、赤芍或白芍水提醇沉提取物、赤芍或白芍半仿生提取物、赤芍或白芍超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。
所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法：
A、取银杏叶药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得银杏叶粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶提取物；
B、所述的赤芍或白芍提取物是这样制备的：取赤芍或白芍药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得赤芍或白芍粗提物，或在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得赤芍或白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、赤芍或白芍提取物，加辅料制成不同的制剂。
具体说是：
A、取银杏叶药材，粉碎后加入5～10倍50～90％的乙醇，加热回流提取1～5次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入1～4倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用4～10倍水冲洗杂质，再用2～8倍40～80％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取赤芍或白芍药材，粉碎后加入5～10倍40～80％的乙醇，加热回流提取1～4次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入1～4倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用5～10倍水冲洗杂质，再用2～8倍50～80％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得赤芍或白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、赤芍或白芍提取物，加辅料制成不同的制剂。
所述的注射用无菌块状物这样制备：
A、取银杏叶药材，粉碎后加入8倍70％的乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入2倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用6倍水冲洗杂质，再用5倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取赤芍或白芍药材，粉碎后加入8倍70％的乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入3倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用8倍水冲洗杂质，再用6倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得赤芍或白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、赤芍或白芍提取物，加甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml药液中甘露醇用量为2.4g，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～9小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得。
所述的制剂主要用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为银杏叶、赤芍或白芍，最佳配伍范围为银杏叶60～40％、赤芍或白芍40％～60％。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。
实验例1：对不同配比药效学比较研究
我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对不同比例的处方进行了系统的筛选试验，结果如下。
组方研究结论
| 配方编号 | 处方组成及比例银杏叶∶赤芍或白芍 | 筛选评价指标 | |
| 血小板抑制率(％) | 血栓形成抑制率(％) | ||
| 12345678 | 模型组99∶180∶2060∶4040∶6020∶801∶99阳性对照组 | 0.28％56.2％60.4％66.8％65.7％58.1％53.5％65.4％ | -0.17％20.9％31.6％42.5％43.7％30.1％21.8％41.9％ |
由实验结果可知，银杏叶、赤芍或白芍最佳配伍范围为银杏叶60～40％与赤芍或白芍40～60％。
实验例2：注射剂成型工艺研究
2.1填充剂种类及用量的选择
2.1.1填充剂种类的筛选
本申请人在研制中发现，适当的填充剂、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察。结果见下表。
填充剂种类的筛选
| 填充剂 | 填充剂用量(g/100ml) | 成型性 |
| 葡萄糖葡萄糖葡萄糖乳糖乳糖乳糖甘露醇甘露醇甘露醇 | 1.52.02.51.52.02.51.22.02.5 | 不成型不成型不成型不成型不成型不成型成型成型成型 |
可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。
2.1.2甘露醇用量的筛选
然后，本申请人对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察，结果见下表。
甘露醇加入量与冻干品成型的关系
| 试验号 | 甘露醇加入量(g/100ml) | 冻干成型情况 | 溶解性 | ||
| 123456 | 00.61.21.82.43.0 | 表面色深色较深色浅色浅色浅色浅 | 有硬壳无无无无无 | 有萎缩无无无无无 | 复水性差复水性差较差较差好好 |
试验结果表明，100ml药液中加入甘露醇的量达到2.4g以上时，可保持样品冻干前的体积和形状，无硬壳，色泽好，不萎缩，样品呈疏松多孔状结构，复水性好。故本发明选择100ml药液中加入的甘露醇为2.4g。
实验例3：制剂药效学实验
对大鼠急性心肌缺血的保护作用：取SD大鼠，体质量230～250g，雌雄各半，随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明分散片组(每天给药60mg/kg)、本发明注射液组(每天给药60mg/kg)、本发明脂质体组(每天给药60mg/kg)以及银杏叶/赤芍或白芍50/50药材配比注射液组(简称药材配伍组，每天给药60mg/kg)，每组10只，连续7天，在末次给药后1h结扎大鼠冠状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度离心5min制备血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒分别测定血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血，用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌组织，剪除心房和右心室，留下左心室称重，计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表。
对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响
| 组别 | 心梗范围(％) | SOD(NU/ml) | MDA(nmol/ml) |
| 模型组本发明注射剂组本发明分散片组本发明脂质体组药材配伍组 | 15.6±1.510.9±2.311.8±1.69.9±1.212.4±1.8 | 171.5±26.2342.4±35.8316.3±31.5359.7±38.4294.9±26.1 | 8.47±1.345.76±0.966.13±1.255.24±1.136.59±1.47 |
由实验结果可知，本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活性，显著抑制了MDA的生成，并且明显减小心肌梗死区面积，脂质体注射液组作用更强。
具体的实施方式
本发明的实施例1：银杏叶60g 赤芍40g
A、取银杏叶药材，粉碎后加入8倍70％的乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入2倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用6倍水冲洗杂质，再用5倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取赤芍药材，粉碎后加入8倍70％的乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入3倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用8倍水冲洗杂质，再用6倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得赤芍提取物。
C、取银杏叶提取物、赤芍提取物，加甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml药液中甘露醇用量为2.4g，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～9小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得注射用无菌块状物，一次2支，一日1次，用250ml0.9％生理盐水溶解后使用。
本发明的实施例2：银杏叶60g 赤芍40g
A、取银杏叶药材，粉碎后加入5倍50％的乙醇，加热回流提取1次，提取液减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入1倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用4倍水冲洗杂质，再用2倍40％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取赤芍药材，粉碎后加入5倍40％的乙醇，加热回流提取1次，提取液减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入1倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用5倍水冲洗杂质，再用2倍50％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得赤芍提取物。
C、取银杏叶提取物和赤芍提取物，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例3：银杏叶40g 白芍60g
A、取银杏叶药材，粉碎后加入10倍90％的乙醇，加热回流提取5次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入4倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用10倍水冲洗杂质，再用8倍80％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取白芍药材，粉碎后加入10倍80％的乙醇，加热回流提取4次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入4倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用10倍水冲洗杂质，再用8倍80％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、白芍提取物，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例4：银杏叶40g 赤芍60g
A、取银杏叶药材，粉碎后加入6倍70％的乙醇，加热回流提取2次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入2倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用5倍水冲洗杂质，再用5倍50％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取赤芍药材，粉碎后加入7倍50％的乙醇，加热回流提取2次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入2倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用8倍水冲洗杂质，再用7倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得赤芍提取物。
C、取银杏叶提取物、赤芍提取物和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml药液中甘露醇用量为2.4g，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～9小时，保持35℃以上干燥2.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例5：银杏叶50g 白芍50g
A、取银杏叶药材，粉碎后加入8倍70％的乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入2倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用6倍水冲洗杂质，再用5倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取白芍药材，粉碎后加入8倍70％的乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入3倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用8倍水冲洗杂质，再用6倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、白芍提取物，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例6：银杏叶50g 白芍50g
A、取银杏叶药材，粉碎后加入5倍50％的乙醇，加热回流提取1次，提取液减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入1倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用4倍水冲洗杂质，再用2倍40％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取白芍药材，粉碎后加入5倍40％的乙醇，加热回流提取1次，提取液减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入1倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用5倍水冲洗杂质，再用2倍50％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、白芍提取物和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml药液中甘露醇用量为2.4g，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～9小时，保持35℃以上干燥2.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例7：银杏叶80g 白芍20g
A、取银杏叶药材，粉碎后加入10倍90％的乙醇，加热回流提取5次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入4倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用10倍水冲洗杂质，再用8倍80％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取白芍药材，粉碎后加入10倍80％的乙醇，加热回流提取4次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入4倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用10倍水冲洗杂质，再用8倍80％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、白芍提取物，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为130℃，出风温度为55℃，气流速度为20m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例8：银杏叶20g 白芍80g
A、取银杏叶药材，粉碎后加入7倍60％的乙醇，加热回流提取2次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入3倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用6倍水冲洗杂质，再用7倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取白芍药材，粉碎后加入6倍70％的乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入2倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用5倍水冲洗杂质，再用6倍70％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、白芍提取物加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌，即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例9：银杏叶提取物1g 赤芍提取物99g
将银杏叶、赤芍混合均匀，加入7％的羧甲基淀粉钠和1.3％山梨醇，压制成片，即得口崩片。
本发明的实施例10：银杏叶提取物99g 赤芍提取物1g
将银杏叶、赤芍混合均匀，将与主药比例是1∶1.2的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入提取物，混合均匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，调节滴液阀门，滴入30～35℃的二甲基硅油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，包装，即得滴丸剂。
本发明的实施例11：银杏叶提取物70g 赤芍提取物30g
将银杏叶、赤芍混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1.5的比例加入碳酸钙，按主药∶辅料＝1.3∶1的比例加入预凝胶淀粉，以及按主药∶辅料＝3∶1的海藻酸钙铵，混和均匀，用70％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，50℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。
本发明的实施例12：银杏叶提取物30g 赤芍提取物70g
将银杏叶提取物、赤芍提取物混合均匀，加入2倍量淀粉，0.8％的乳糖，1.5％的微粉纤维素，用适量乙醇溶液制软材，制粒，75℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例13：银杏叶提取物90g 赤芍提取物10g
将银杏叶提取物、赤芍提取物混合均匀，加入等量的糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例14：银杏叶提取物10g 白芍提取物90g
将银杏叶提取物、白芍提取物混合均匀，加入蒸馏水，反复滤过，至滤液澄清为止。加蔗糖于滤液中，搅拌溶解后用脱脂棉滤过，自滤器上添加蒸馏水适量，摇匀，即得糖浆剂。
本发明的实施例15：银杏叶提取物60g 白芍提取物40g
将银杏叶提取物、白芍提取物混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。
本发明的实施例16：银杏叶提取物40g 白芍提取物60g
将银杏叶提取物、白芍提取物混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。
以上实施例中的银杏叶提取物、赤芍或白芍提取物可以用市售的或按本发明方法制得的银杏叶提取物、赤芍或白芍提取物，无论是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物还是超临界萃取物等。
Claims (9)
1、一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它主要是由银杏叶1～99份与赤芍或白芍99～1份制作而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的银杏叶提取物与相应重量份药材经提取后得到的赤芍或白芍提取物制作而成。
2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量百分比计算，它主要是由银杏叶20～80％和赤芍或白芍80～20％和适当的辅料制作而成。
3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量百分比计算，它主要是由银杏叶60～40％、赤芍或白芍40～60％和适当的辅料制作而成。
4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：所述组方中的银杏叶提取物可以是银杏叶醇提取物、银杏叶水提取物、银杏叶水提醇沉提取物、银杏叶半仿生提取物、银杏叶超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；赤芍或白芍提取物可以是赤芍或白芍醇提取物、赤芍或白芍水提取物、赤芍或白芍水提醇沉提取物、赤芍或白芍半仿生提取物、赤芍或白芍超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。
5、按照权利要求1～4任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。
6、如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备工艺，其特征在于：
A、取银杏叶药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得银杏叶粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶提取物；
B、所述的赤芍或白芍提取物是这样制备的：取赤芍或白芍药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得赤芍或白芍粗提物，或在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得赤芍或白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、赤芍或白芍提取物，加辅料制成不同的制剂。
7、按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：
A、取银杏叶药材，粉碎后加入5～10倍50～90％的乙醇，加热回流提取1～5次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入1～4倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用4～10倍水冲洗杂质，再用2～8倍40～80％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取赤芍或白芍药材，粉碎后加入5～10倍40～80％的乙醇，加热回流提取1～4次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入1～4倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用5～10倍水冲洗杂质，再用2～8倍50～80％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得赤芍或白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、赤芍或白芍提取物，加辅料制成不同的制剂。
8、按照权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备：
A、取银杏叶药材，粉碎后加入8倍70％的乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.05～1.15，加入2倍热水溶解，滤过，滤液过AB-8型大孔吸附树脂柱，用6倍水冲洗杂质，再用5倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃测定相对密度1.10～1.20，真空干燥，粉碎得银杏叶提取物。
B、取赤芍或白芍药材，粉碎后加入8倍70％的乙醇，加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，加入3倍水溶解，滤过，滤液过D-101型大孔吸附树脂柱，用8倍水冲洗杂质，再用6倍60％的乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至70℃测定相对密度1.10～1.15，真空干燥，粉碎得赤芍或白芍提取物。
C、取银杏叶提取物、赤芍或白芍提取物，加甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml药液中甘露醇用量为2.4g，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为8～9小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得。
9、如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的应用，其特征在于：所述的制剂主要用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病药物中的应用。
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