CN100525759C - 一种用于治疗缺血性脑血管疾病的中成药 - Google Patents
一种用于治疗缺血性脑血管疾病的中成药 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种治疗缺血性脑血管疾病的中成药-银杏内酯冻干粉针,以银杏叶为原料,经提取加工制成银杏叶提取物,再由银杏叶提取物经过进一步分离纯化制备银杏内酯或用市售银杏叶提取物为原料分离纯化制备银杏内酯;最后以银杏内酯投料制备冻干粉针剂。产品具有制备方便、疗效好、起效快、生物利用度及安全性高、稳定性好等优点。
Description
本发明内容属于医药品的制备技术领域,涉及一种以银杏叶或银杏叶提取物为原料加工制成的用于治疗缺血性脑血管疾病的中成药。
目前,缺血性脑血管疾病已上升为人类第三大致死原因,成为日受瞩目的常见多发病。该病的发生主要是由于不良原因导致脑血流量下降及氧供应不足后,脑部能量代谢耗竭,造成脑内复杂的神经生化通路异常改变,从而损害脑内的各种神经细胞,使其功能丧失或发生异常改变。由于发病患者急性期过后常留下许多后遗症,如行为功能障碍、认知障碍等,给患者本人及其家属都造成很大的痛苦。迄今为止,本领域科学家已先后研究了多种具有不同机制的用于缺血性脑血管疾病的治疗药物,如钙拮抗剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂及自由基抑制剂等,虽然取得了一些进展,但由于这些药物在效能、选择性及治疗窗上仍有许多难以克服的不足,故目前临床上仍无较理想的治疗脑缺血的药物。许多科学家把目标定位于对中药或中药药用有效部位的开发与研究上,其中对银杏叶提取成分的研究较受重视并已取得了肯定疗效的证据。我国是银杏资源最丰富的国家,但国内对银杏内酯的开发研究水平和国外相比尚有相当距离。国外银杏内酯制剂品种较多,但未见以银杏内酯为有效部位投料的制剂上市的相关报道。
本发明的目的在于根据现有技术存在的问题,提供一种具有制备原料易得、使用方便、疗效好、起效快、生物利用度高、稳定性好等优点的用于治疗缺血性脑血管疾病的中成药。
本发明所述的药物为一种以银杏叶或银杏叶提取物为原料制备而成的银杏内酯冻干粉针剂,实际应用中可称之为注射用银杏内酯,其具体制方是在每1000瓶针剂成品中含有下述量值的药物原料:
银杏内酯 35~40g, 聚维酮K29/32 60~85g,
甘露醇 90~140g, 水 1450~2250ml。
上述药物制方中所用银杏内酯是从银杏叶中提取的有效部位,含萜类内酯80%以上,主要含白果内酯(Bilobalid)和银杏内酯(GinKgolides)A、B、C等。银杏内酯是很强的血小板活化因子(PAF)的抑制剂,可抑制因缺血所致的各类异常炎性反应及栓塞的形成,抑制自由基的释出,从而保护脑组织免受损伤,故银杏内酯制剂在临床上可用于多种疾病的治疗,特别是在治疗缺血性脑血管疾病方面有显著的疗效。据此制成的银杏内酯冻干粉针剂,不仅将银杏内酯以注射剂的形式直接进入血液,起效快,生物利用度高,而且将银杏内酯制成易溶于水的冻干粉针剂,稳定性好,使用期限延长。
本发明所述药物的制备方法包括以银杏叶为原料经提取加工制成银杏叶提取物,再由银杏叶提取物经过进一步分离纯化制备银杏内酯或用市售银杏叶提取物为原料分离纯化制备银杏内酯,最后再以银杏内酯投料制备冻干粉针剂三个制备过程,其实际步骤如下所述。
一、由银杏叶制备银杏叶提取物:
1、将银杏叶粗粉用65%(V/V)乙醇回流提取3次,每次1.5小时,第一次乙醇用量为原生药量的10倍,第二次和第三次分别为8倍和6倍,合并提取液,过滤,除醇,加蛋氨酸搅拌溶解,过滤、浓缩;
2、将上述浓缩液用正己烷萃取3次,得水项,水项用乙酸乙酯萃取4次,再用水饱和的仲丁醇-乙酸乙酯萃取6次,合并萃取液,回收乙酸乙酯、仲丁醇,蒸去残酯、残醇,由此获得有效成份内酯和黄酮,同时与部分杂质分离;
3、浓缩液加聚酰胺,装于已装有聚酰胺的柱上面,用35%乙醇洗脱,回收乙醇,真空浓缩干燥,得银杏叶提取物。
二、由银杏叶提取物制备银杏内酯:
1、根据银杏萜类内酯的性质,将银杏叶提取物用乙酸乙酯萃取,减压回收乙酸乙酯,蒸发并除去残留乙酸乙酯;
2、采用活性炭—硅胶吸附层析法将银杏叶提取物中的内酯与黄酮分离,在乙醇中分段结晶,即
①将经1过程后的残渣加乙醇加热溶解,过滤,冷却,让其结晶,滤取结晶并用乙醇洗涤,再经真空干燥,得晶体I(主要含银杏内酯B,且含有少量的A、C内酯);
②将经1过程后的滤液减压回收乙醇,放冷,沉淀,转移上层液,沉淀备用,上层液继续浓缩至15~25ml,加无水醇使含醇量为20%,放冷,静置,滤取结晶并用乙醇洗涤,再经真空干燥,得晶体II;滤液蒸去乙醇,加活性炭吸附,过滤,滤饼干燥备用,滤液继续浓缩至8ml,加入2ml无水乙醇,放冷,静置,让其结晶,滤取结晶并用乙醇洗涤,再经真空干燥,得晶体III;
③将滤液(母液)与前述的沉淀合并,用乙醇溶解,加活性炭-硅胶混合吸附剂,与前面的干燥活性炭滤饼一并放入已装有硅胶(已活化)的柱上面,乙醇洗脱,洗脱液减压回收乙醇至70~90ml,加无水乙醇使含醇量为20%,放冷,滤取结晶,真空干燥,得晶体IV;滤液继续浓缩至15~25ml,加无水乙醇使含醇量为20%,照前述的方法继续结晶得晶体V;
3、合并结晶I、II、III、IV、V,真空干燥,取出粉碎,得到比较纯的银杏萜类内酯,含银杏内酯A、B、C和白果内酯,即银杏内酯。
用市售银杏叶提取物为原料分离、纯化所得的银杏萜类内酯收得率以及质量,与用银杏叶为原料先制备提取物,再用提取物分离纯化所得的银杏萜类内酯基本一致,含量(纯度)均在85%左右,符合作静脉给药注射液的原料。银杏内酯用银杏叶作原料进行提取,但黄酮有效部位丢失大,所得中间体纯度低,必须要有中药前处理和提取设备;直接用银杏叶提取物作为原料进行提取、分离纯化而制得,优点是黄酮有效部位可被利用,所得银杏内酯纯度高,不需中药前处理和提取等大型设备,可避免重复建设,生产银杏叶提取物的厂商多,资源丰富,且具有法定标准。
三、由银杏内酯制备冻干粉针剂:
1、以辅料甘露醇为本制剂的疏松剂和助溶剂,采用浓配法的工艺进行配制;
2、对甘露醇进行活性炭吸附处理,活性炭的用量采用配制注射液的常用量即0.2%(W/V),并过滤脱碳;
3、将银杏内酯和聚维酮(载体)用乙醇溶解,在水浴上蒸发,干燥,冷至室温,得银杏内酯固体分散体;
4、将银杏内酯分散体在搅拌下加入上述甘露醇溶液中,加热搅拌溶解,过滤;
5、滤液无菌分装,冷冻干燥,即得产品。
实施例制剂处方及规格实施例
规格:0.2g:12mg银杏内酯(含银杏萜类内酯10mg)
药理毒理研究结果的总结
(1)药效学
本品的药效学试验是以国内目前公认防治中风的灯盏花素注射液(13.2mg/kg,临床剂量40倍)作为阳性对照药,以等体积空白溶媒为阴性对照,取本发明实施例所述银杏内酯注射液按2.0,4.0,8.0mg/kg低、中、高三个剂量组(分别为临床剂量的5,10,20倍)进行试验。结果表明银杏内酯注射液呈剂量依赖地选择性拮抗PAF诱导的兔血小板聚集作用,显著强于灯盏花素注射液;中高剂量组明显拮抗电刺激所致大鼠颈动脉血栓形成,延长血栓形成时间,8.0mg/kg(临床剂量的20倍)银杏内酯注射液药效与13.2mg/kg(临床剂量的40倍)灯盏花素注射液相当;按Tomihisa方法对已经形成的大鼠颈动脉血栓一次性静脉注射给药进行溶栓活性测定,中高剂量组有明显再通作用,其中高剂量组与灯盏花素注射液组的溶栓作用和溶栓后血管开放状态分值基本一致。小鼠抗缺血、耐缺氧试验结果表明,银杏内酯注射液剂量相关地延长喘气时间,本品8.0mg/kg(临床剂量的20倍)与灯盏花素13.2mg/kg(临床剂量的40倍)作用相当。在夹闭沙土鼠双侧颈总动脉所致脑缺血及再灌注损伤模型上,银杏内酯注射液中高剂量与灯盏花素注射液均能明显促进再灌注期间脑电图(EEG)电位幅度的恢复,高剂量组显示抗脑水肿作用强于灯盏花素组,但对减少钙、钠累积的作用不如后者。在大鼠大脑中动脉闭塞(局灶性脑缺血)模型上银杏内酯注射液中、高剂量组与灯盏花素注射液均能明显缩小脑梗塞范围,并均能降低脑卒中评分和动物死亡率,对谷氨酸引起神经细胞内乳酸脱氢酶(LDH)泄漏有一定的保护作用。此外,银杏内酯注射液与灯盏花素注射液均能明显促进H+刺激所致小鼠腹腔毛细血管通透性的增加,提示可能有利于病理情况下物质交换及淤血改善。综上结果,提示银杏内酯注射液与灯盏花素注射液相似均具有良好的抗脑缺血、脑缺氧以及抗血栓和溶栓药效作用,银杏内酯注射液8.0mg/kg(临床剂量的20倍)相当于或略大于灯盏花素注射液13.2mg/kg(临床剂量的40倍)的效应,但本品选择性拮抗PAF,抗脑水肿等方面明显强于灯盏花素注射液。以上试验结果为本品拟用于防治中风和外周血栓形成疾病提供了药效学试验依据,与文献资料基本一致。
(2)一般药理试验
静脉注射银杏内酯注射液3.2mg/kg、8.0mg/kg、20.0mg/kg(分别是人临床日用量48mg/人/日≈0.8mg/kg/日的4倍、10倍、25倍)对草狗一般行为表现无明显影响;尾静脉注射银杏内酯8mg/kg、16mg/kg、32mg/kg(分别是人临床日用量的10倍、20倍、40倍)对小鼠自主活动和小鼠戊巴比妥钠阈下催眠剂量亦无明显影响,表明银杏内酯注射液对中枢神经系统无明显兴奋或抑制作用。
静脉注射银杏内酯3.2mg/kg、8mg/kg、20mg/kg(分别是人临床日用量48mg/人/日≈0.8mg/kg/日的4倍、10倍、25倍)对麻醉犬收缩压和舒张压均无明显影响,对麻醉犬的心电图、心率、心律无明显影响。
(3)急性毒性试验
小鼠一次静脉注射和腹腔注射银杏内酯注射液的LD50均大于1.2g/kg,是临床拟用剂量的1500倍(临床拟用量为48mg/人/日,即0.8mg/kg);大鼠一次静脉注射的LD50大于0.48g/kg,是临床拟用剂量的600倍。
(4)长期毒性试验
①大鼠长期毒性试验
取150只SD大鼠,随机分为5组,分别ip19.2mg/kg/day(低剂量组)、48mg/kg/day(中剂量组)、120mg/kg/day(高剂量组)银杏内酯(分别为临床拟用剂量的24、60、150倍)、辅料液10ml/Kg/day和同体积的0.9%氯化钠注射液(正常对照组),每天一次、连续8周。
结果表明:各组大鼠在给药期间均无明显异常临床症状,摄食量和体重增长与对照组无明显差异。给药4周和8周后,辅料组大鼠各项检测指标与正常对照组均无明显差异。给药8周后,高剂量组雌雄鼠的RBC、雄鼠的Hb、PLT、ALB、AST和雌鼠的网红均明显低于辅料组;雄鼠的Glu均明显高于辅料组。给药8周后,中剂量组雌雄鼠的RBC、BUN、雄鼠的WBC、PLT、AST、Crea明显低于辅料组;雌鼠白细胞分类与辅料组有明显差异;雄鼠的Glu明显高于辅料组。给药4周后,低剂量组网红明显大于辅料组;给药8周后,低剂量组雌雄鼠的RBC、PLT明显低于辅料组;雄鼠的BUN明显低于辅料组;雌鼠的Glu均明显高于辅料组。除此以外,给药组大鼠的其他各项血液学、血液生化指标、脏器系数与辅料组均无明显差异;各脏器的病理检查未见药物引起的病变。结果提示该药对大鼠的造血功能有一定影响。未见这些影响有明显的动物性别差异。
停药后,在停药2周的观察期中,各组大鼠的外观症状、摄食、体重增长等均无明显异常。停药2周后,高剂量组雌鼠的TCHO明显高于辅料组;中剂量组雄鼠的RBC明显高于辅料组,雌鼠的Hb明显低于辅料组;低剂量组雌鼠的Hb、PLT明显低于辅料组,雄鼠的RBC明显高于辅料组;除此以外,各给药组大鼠的其他各项指标与辅料组无明显差异。各给药组脏器系数与辅料组均无明显差异;病理检查也仅见部分大鼠的肺、个别大鼠的肾脏和子宫有轻度病变,且与给药与否、剂量大小无关,其他脏器均无明显异常,提示这些病变为非药物引起的病理损害。从这些结果不难看出,有些指标的改变与剂量无明显关系,有些指标的改变无明显临床意义,很难确定这些指标变化是该药毒性的反映。提示该药无明显延迟性毒性。
②Beagle犬长期毒性试验
37条Beagle犬分为5组,分别静脉滴注银杏内酯注射液12.8mg/kg/day、32mg/kg/day、80mg/kg/day(分别相当于临床拟用剂量的16、40、100倍)、辅料液20ml/Kg/day和同体积的5%葡萄糖注射液,每天一次,连续8周。
结果表明:各组Beagle犬在给药期间,除高剂量组在注药过程出现呕吐外,均无明显异常临床症状,摄食量和体重增长与辅料组无明显差异。给药4周和8周后,辅料组犬各项检测指标与正常对照组均无明显差异。给药4周后,心电图、血液学、血液生化和尿液检查的各项指标与对照组均无明显差异;给药8周后,除中剂量组的RBC和Hb、低剂量组的Hb明显高于辅料组、低剂量组犬的AST均明显低于辅料组外,心电图、血液学、血液生化、尿液和骨髓检查的其他各项指标、脏器系数与辅料组亦均无明显差异,各脏器的病理检查未见药物引起的病变。给药8周后的RBC、Hb、AST的变化跟剂量没有明显关系,也无明显临床意义。停药2周后,各给药组的各项指标与辅料组比较,除高剂量组的P波和T波明显高于辅料组、低剂量组犬的AST均明显低于辅料组外,其他各项检测指标均无明显差异。提示该药无明显延迟性毒性。
结果显示,Beagle连续静脉滴注银杏内酯注射液8周的无毒性剂量为32mg/kg/day,为临床拟用剂量的40倍。
(5)全身用药的过敏性、溶血性和局部刺激性试验
注射用银杏内酯对豚鼠全身主动过敏性试验合格。
注射用银杏内酯,溶血性试验符合静脉注射用安全性检查的要求。
家兔每日耳缘静脉滴注注射用银杏内酯50ml(配制成临床拟用浓度)/kg体重,相当于拟临床用量6.67ml/kg/日(60kg人每日最大用量400ml)的7.5倍,连续三次,无组织变性或坏死等显著刺激反应。肌肉注射注射用银杏内酯1ml对家兔股四头肌无明显刺激作用。因此,注射用银杏内酯的刺激性试验符合静脉注射用安全性检查的要求。
Claims (3)
1、一种用于治疗缺血性脑血管疾病的中成药,其特征在于它是通过下述的步骤制得的:
1.1 由银杏叶制备银杏叶提取物:
1.1.1 将银杏叶粗粉用V/V为65%的乙醇回流提取3次,每次1.5小时,第一次乙醇用量为原生药量的10倍,第二次和第三次分别为8倍和6倍,合并提取液,过滤,除醇,加蛋氨酸搅拌溶解,过滤、浓缩;
1.1.2 将上述浓缩液用正己烷萃取3次,得水项,水项用乙酸乙酯萃取4次,再用水饱和的仲丁醇-乙酸乙酯萃取6次,合并萃取液,回收乙酸乙酯、仲丁醇,蒸去残酯、残醇;
1.1.3 浓缩液加聚酰胺,装于聚酰胺柱上面,用35%乙醇洗脱,回收乙醇,真空浓缩干燥,得银杏叶提取物;
1.2 由银杏叶提取物制备银杏内酯:
1.2.1 将银杏叶提取物用乙酸乙酯萃取,减压回收乙酸乙酯,蒸发并除去残留乙酸乙酯;
1.2.2 采用活性炭—硅胶吸附层析法将银杏叶提取物中的内酯与黄酮分离,在乙醇中分段结晶,即
①将经1.2.1过程后的残渣加乙醇加热溶解,过滤,冷却,让其结晶,滤取结晶并用乙醇洗涤,再经真空干燥,得晶体I;
②将上述①过程后的滤液减压回收乙醇,放冷,沉淀,转移上层液,沉淀I备用,上层液继续浓缩至15~25ml,加无水醇使含醇量为20%,放冷,静置,滤取结晶并用乙醇洗涤,再经真空干燥,得晶体II,滤液蒸去乙醇,加活性炭吸附,过滤,滤饼干燥备用,滤液继续浓缩至80ml,加入无水乙醇2ml,放冷,静置,让其结晶,滤取结晶并用乙醇洗涤,再经真空干燥,得晶体III;
③将1.2.2②中滤取结晶III后分离出的滤液与前述的沉淀I合并,用乙醇溶解,加活性炭-硅胶混合吸附剂,与前面的干燥活性炭滤饼一并放入已装有活化的硅胶的柱上面,乙醇洗脱,洗脱液减压回收乙醇至70~90ml,加无水乙醇使含醇量为20%,放冷,滤取结晶,真空干燥,得晶体IV,;滤液继续浓缩至15~25ml,加无水乙醇使含醇量为20%,照前述的方法继续结晶得晶体V;
1.2.3 合并结晶I、II、III、IV、V,真空干燥,取出粉碎,得银杏总萜类内酯即银杏内酯;
1.3 由银杏内酯制备冻干粉针剂:
1.3.1 取上述银杏内酯35~40g、聚维酮K29/3260~85g、甘露醇90~140g、水1450~2250ml;
1.3.2 辅料甘露醇采用浓配法的工艺进行配制;
1.3.3 对甘露醇进行活性炭吸附处理,活性炭的用量采用配制注射液的常用量即W/V为0.2%,过滤脱碳;
1.3.4 将银杏内酯和聚维酮用乙醇溶解,在水浴上蒸发,干燥,冷至室温,得银杏内酯固体分散体;
1.3.5 将银杏内酯分散体在搅拌下加入上述甘露醇溶液中,加热搅拌溶解,过滤;
1.3.6 滤液无菌分装,冷冻干燥,即得产品1000瓶。
2、制备权利要求1所述的治疗缺血性脑血管疾病的中成药的方法,其特征在于包括下述的制备步骤:
2.1 由银杏叶制备银杏叶提取物:
2.1.1 将银杏叶粗粉用V/V为65%的乙醇回流提取3次,每次1.5小时,第一次乙醇用量为原生药量的10倍,第二次和第三次分别为8倍和6倍,合并提取液,过滤,除醇,加蛋氨酸搅拌溶解,过滤、浓缩;
2.1.2 将上述浓缩液用正己烷萃取3次,得水项,水项用乙酸乙酯萃取4次,再用水饱和的仲丁醇-乙酸乙酯萃取6次,合并萃取液,回收乙酸乙酯、仲丁醇,蒸去残酯、残醇;
2.1.3 浓缩液加聚酰胺,装于聚酰胺柱上面,用35%乙醇洗脱,回收乙醇,真空浓缩干燥,得银杏叶提取物;
2.2 由银杏叶提取物制备银杏内酯:
2.2.1 将银杏叶提取物用乙酸乙酯萃取,减压回收乙酸乙酯,蒸发并除去残留乙酸乙酯;
2.2.2 采用活性炭—硅胶吸附层析法将银杏叶提取物中的内酯与黄酮分离,在乙醇中分段结晶,即
①将经2.2.1过程后的残渣加乙醇加热溶解,过滤,冷却,让其结晶,滤取结晶并用乙醇洗涤,再经真空干燥,得晶体I;
②将上述2.2.2①过程后的滤液减压回收乙醇,放冷,沉淀,转移上层液,沉淀I备用,上层液继续浓缩至15~25ml,加无水醇使含醇量为20%,放冷,静置,滤取结晶并用乙醇洗涤,再经真空干燥,得晶体II;滤液蒸去乙醇,加活性炭吸附,过滤,滤饼干燥备用;滤液继续浓缩至80ml,加入无水乙醇2ml,放冷,静置,让其结晶,滤取结晶并用乙醇洗涤,再经真空干燥,得晶体III;
③将2.2.2②中滤取结晶III后分离出的滤液与前述的沉淀I合并,用乙醇溶解,加活性炭-硅胶混合吸附剂,与前面的干燥活性炭滤饼一并放入已装有活化的硅胶的柱上面,乙醇洗脱,洗脱液减压回收乙醇至70~90ml,加无水乙醇使含醇量为20%,放冷,滤取结晶,真空干燥,得晶体IV;滤液继续浓缩至15~25ml,加无水乙醇使含醇量为20%,照前述的方法继续结晶得晶体V;
2.2.3 合并结晶I、II、III、IV、V,真空干燥,取出粉碎,得银杏总萜类内酯即银杏内酯;
2.3 由银杏内酯制备冻干粉针剂:
2.3.1 取上述银杏内酯35~40g、聚维酮K29/3260~85g、甘露醇90~140g、水1450~2250ml;
2.3.2 辅料甘露醇采用浓配法的工艺进行配制;
2.3.3 对甘露醇进行活性炭吸附处理,活性炭的用量采用配制注射液的常用量即W/V为0.2%,过滤脱碳;
2.3.4 将银杏内酯和聚维酮用乙醇溶解,在水浴上蒸发,干燥,冷至室温,得银杏内酯固体分散体;
2.3.5 将银杏内酯分散体在搅拌下加入上述甘露醇溶液中,加热搅拌溶解,过滤;
2.3.6 滤液无菌分装,冷冻干燥,即得产品1000瓶。
3、根据权利要求1所述的用于治疗缺血性脑血管疾病的中成药,其特征在于所得冻干粉针剂每0.2g含银杏内酯12mg。
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银杏叶中活性成分的提取工艺、测定及其进展. 姚渭溪.中草药,第26卷第8期. 1995 * |
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Publication number | Publication date |
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CN1579384A (zh) | 2005-02-16 |
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