CN1969967A - 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由双嘧达莫和赤芍总苷或白芍总苷有效部位组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明组合物制剂主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑中风、动脉硬化、肺心病、糖尿病及其并发症等疾病，本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。

Description

治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。

技术背景

目前，我国每年心脑血管病死亡约400万人，占死亡人数的3/5以上，已成为威胁人类健康的首要因素。尽管目前有大量中西药面试，但随着疾病谱的不断变化及老龄化年龄的到来，目前药物不断显示出它的局限性，为此，研究开发治疗心脑血管这一重大疾病的药物就始终成为人们关注的焦点和热点。

现代药理证明，赤芍或白芍中的苷类成分具有抑制血小板聚集，明显改善其红细胞的通透性，增加红细胞对低渗张力的抗性，能稳定红细胞膜结构，抗凝和抗血栓作用，改变血液流变学指标，抗动脉粥样硬化作用，扩张冠脉血管，增加冠脉血流量；保护缺血心肌，提高心肌对缺氧的耐受性；降低肺血管阻力，减轻后负荷，能减轻微循环内红细胞的聚集，对缺血性损伤具有明显保护等作用，双嘧达莫具有抗血栓形成，抑制血小板聚集，扩张冠状动脉，广泛用于心脑血管疾病的治疗。

但临床发现，赤芍(或白芍)制剂多以药材入药，起效慢，疗程长，生物利用度不高，疗效波动性大；而双嘧达莫有一定的毒副作用，不适用于长期服用，临床应用也受到一定限制。检索文献和专利数据库，未发现有赤芍(或白芍)有效部位与双嘧达莫配伍组方的制剂。为此，本发明人采用赤芍(或白芍)有效部位与双嘧达莫配伍组方，考查其成型工艺及药效作用，同时深入研究赤芍(或白芍)总苷有效部位与双嘧达莫配伍的最佳比例范围，进而为患者提供一种更加安全有效，疗效波动范围小，毒副作用小的药物制剂。

发明内容

鉴于以上情况，本发明人开发出一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，由赤芍(或白芍)总苷与双嘧达莫配伍组方，单独制剂已广泛用于心脑血管疾病的治疗，但迄今为止，没有两者配伍的制剂。为此，本发明的目的在于公开这种主要由双嘧达莫与赤芍(或白芍)总苷组方的药物组合物，该药物组合物成分明确，质量可控，标本兼治，疗效明显提高；本发明的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法；在实验筛选的基础上，优选出二者的最佳的组方及工艺，得到的产品，经药效学试验表明，协同增效，较单独的赤芍制剂，双嘧达莫制剂，疗效均有显著提高。

本发明所采用的技术方案是：

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和赤芍总苷0.01～50份组成。准确地说，按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和赤芍总苷0.1～20份组成。优选的组方是按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和赤芍总苷1～8份组成。

所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

所述的组合物制剂可以在将赤芍总苷和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

赤芍总苷有效部位是市售的或采用如下方法制备的：取赤芍药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得赤芍粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得赤芍总苷有效部位。

口服制剂中苷类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中苷类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

注射用无菌块状物这样制备：取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取赤芍总苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

所述的组合物主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑中风、动脉硬化、肺心病、糖尿病及其并发症等疾病。

该组合物的质量控制方法方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以赤芍苷类成分特征为主的指纹图谱；

(2)赤芍药材、芍药苷、苯甲酸、没食子酸、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)赤芍总苷、芍药苷、苯甲酸、没食子酸、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。

本发明涉及的赤芍总苷还可以是等量的白芍总苷。

现有技术中，赤芍(或白芍)和双嘧达莫均是治疗心脑血管疾病的有效药物，但以赤芍入药的制剂，存在起效较慢，生物利用度低，疗效波动大等弊端，而双嘧达莫静脉给药虽然起效较快，但有不良反应，不适于长期服用；所以，本申请人将赤芍(或白芍)总苷与双嘧达莫组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛、心律失常、肺心病、脑血栓等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究赤芍(或白芍)总苷与双嘧达莫配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过心肌缺血模型试验和血小板聚集试验，对这两种药物进行了系统的处方筛选试验，结果发现赤芍(或白芍)总苷∶双嘧达莫＝1～8∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。本发明的药物制剂，纯度高、成分明确，质量可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，相对于赤芍(或白芍)、双嘧达莫的单独制剂不仅疗效更好，标本兼治，协同增效减毒，而且使用携带均很方便，提供了多种不同的注射制剂和口服制剂的制备方法，适宜于不同人群使用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。

为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。

实验例1：对不同配比药效学比较研究

1、药物法所致心肌缺血模型试验

健康SD大鼠90只，体重200～250g，雌雄兼用，分为9组，分组见下表，每组10只，雌雄各半，按下表所示给予相应药物，连续7天，末次给药后1小时，经用戊巴比妥纳30mg/kg静脉麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物机能信号系统记录一段正常II导联ECG，然后iv垂体后叶素1ug/kg，在给药后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分别记录II导联ECG，并以其中任何一时间的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作为心肌缺血阳性动物数，结果见表1。

           表1  对大鼠垂体后叶素诱发急性心肌缺血的影响

组别	鼠数(只)	心肌缺血阳性动物数(只)
			生理盐水组双嘧达莫注射液组赤芍总苷组赤芍总苷-双嘧达莫组50∶1赤芍总苷-双嘧达莫组20∶1赤芍总苷-双嘧达莫组8∶1赤芍总苷-双嘧达莫组1∶1赤芍总苷-双嘧达莫组0.1∶1赤芍总苷-双嘧达莫组0.01∶1	101010101010101010	1068652134

由表1可知，赤芍总苷和双嘧达莫不同配比的药物均能明显对抗垂体后叶素所致的心肌缺血，其中以赤芍总苷∶双嘧达莫＝1～8∶1的处方药理作用较强且用量较低。

2、对兔血小板聚集性的影响

取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。

                               表2  对血小板聚集性的影响

组别	圆树型(％)		扩大型(％)		聚集数(个)
							给药前	给药后	给药前	给药后	给药前	给药后
	生理盐水组双嘧达莫注射液组赤芍总苷组白芍总苷-双嘧达莫组50∶1白芍总苷-双嘧达莫组20∶1白芍总苷-双嘧达莫组8∶1白芍总苷-双嘧达莫组1∶1白芍总苷-双嘧达莫组0.1∶1白芍总苷-双嘧达莫组0.01∶1	75.2±2.3473.8±3.2574.2±2.6874.1±3.0572.5±3.7670.4±5.3172.8±3.5772.1±4.3673.6±3.24	77.5±4.1381.4±4.2880.1±5.1184.7±4.3185.1±3.6988.6±7.5486.9±8.1484.5±7.6585.1±5.16	24.8±2.3426.2±3.2525.8±2.6825.9±3.0527.5±3.7629.6±5.3127.2±3.5727.9±4.3626.4±3.24	22.5±4.1318.6±4.2819.9±5.1115.3±4.3114.9±3.6911.4±7.5413.1±8.1415.5±7.6514.9±5.16	71.6±4.5267.1±5.6869.1±4.3769.4±5.2168.2±7.6867.2±7.3566.5±7.1466.8±6.3465.7±7.26							67.2±5.3257.2±4.1261.5±7.3657.3±8.1455.1±6.2445.1±8.2549.2±8.3652.1±7.4654.2±8.29

由表2可知，白芍总苷和双嘧达莫不同配比的药物均能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。

表1、表2表明：赤芍(或白芍)总苷配伍双嘧达莫能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量双嘧达莫或赤芍(或白芍)总苷均有明显提高，双嘧达莫和赤芍(或白芍)总苷不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，赤芍(或白芍)总苷和双嘧达莫的最佳配比为：双嘧达莫1份，赤芍(或白芍)总苷1～8份。

实验例2：注射剂成型工艺研究

2.1pH值对注射液的影响

本申请人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为适应人体生理需要，同时还要考虑药液中各类成分的性质，在配液时需要对药液的pH值进行适当调整。本申请人对不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。

pH值	0月		3月
					澄明度	总苷(mg/ml)	澄明度	总苷(mg/ml)
	4.55.05.56.06.57.07.5	差澄明澄明澄明澄明稍差差	6.116.116.116.116.116.116.11	差稍差澄明澄明澄明稍差差					5.926.046.056.086.105.935.82

结果表明，本发明合理的pH值范围为5.0～6.5。

2.2活性炭对注射液影响

注射剂在生产的过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质，使注射剂的安全性降低，因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。目前除热原的方法主要有高温法、酸碱法、超滤法和吸附法，活性炭吸附法不但可以吸附热原性成分，还具有助滤和脱色的作用，在清除热原的同时可以改善制剂的外观性状，因此我们选用活性炭吸附法除热原，并对其用量进行考察，结果见下表：

               活性炭用量考察表

活性炭用量(％)	总苷转移率(％)	外观
			0.10.51.0	84.679.574.2	红棕红红

从药液外观来看，选择活性炭用量为0.5％和1.0％的比较合适；但从转移率来判断，0.1％用量和0.5％用量略好一点，三者均可以满足注射剂的相关要求，但是综合考虑以上因素，以使用药液体积0.5％的活性炭脱色为最佳。

               脱色时间考察表

时间(分钟)	总苷转移率(％)	外观
			103060	81.375.671.2	红棕红浅红

从上面的试验可以看出，随着时间的延长药液的颜色变淡，但是有效成分的转移率也相应减少，综合考虑上述因素，选用煮沸30分钟为最佳。

2.3冻干工艺支架剂用量筛选

将不同浓度的甘露醇溶液(60mg/ml、120mg/ml和150mg/ml)与药液以不同比例进行混合，过滤，每支西林瓶装量为3ml，冷冻干燥。冻干条件：-45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-40℃，保持10h；升温至-30℃，保持10h；升温至-20℃，保持10h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，结果如表。

                              甘露醇用量筛选

编号	甘露醇浓度(mg/ml)	甘露醇∶药液(v∶v)	外形	复溶性	澄明度
						123	60120150	2∶12∶12∶1	部分塌陷完好完好	好好好	符合规定符合规定符合规定

由表可知，当支架剂用量与药液的比例为2∶1时，样品性状以甘露醇浓度为120mg/ml和150mg/ml的样品比较好，60mg/ml的样品有部分塌陷，但是大部分还是成型的，但综合考虑辅料的用量和临床服用量，最佳选择甘露醇浓度为120mg/ml，甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1。

2.4喷雾干燥条件筛选

喷雾干燥技术可以使样品在雾化的情况下迅速干燥，保护有效成分，同时可以使样品的含水量降低，有利于制剂的稳定性。但是喷雾干燥的效果受进出口的温度和气流速度影响较大，因此我们以有效成分的损失率为评价指标对这三个因素进行考察。

                   喷雾干燥条件考察表

进口温度(℃)	出口温度(℃)	气流速度(m·s-1)	损失率(％)
				140150160	505560	161718	4.213.043.85

从上述试验结果可以看出，三种条件均可以得到较好的物料，但是相比之下以进口温度为150℃，出口温度为50℃，气流速度为17m·s^-1的条件为最佳。

实验例3：分散片崩解剂筛选

分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，分散片常用的崩解剂有低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。它们作为崩解剂具有很强的吸水膨胀性，性能优良，且有堆密度小、比表面积大、流动性好、在处方中易于分散等特点。故选择此二物质作为本品的崩解剂，并进一步考察其在本制剂中的用法用量，试验结果见下表。

                         崩解剂选择

处方号	药粉(g)	低取代羟丙基纤维素	交联聚乙烯吡咯烷酮(g)	崩解时间(秒)
					处方1处方2处方3处方4处方5处方6处方7处方8处方9处方10	20202020202020202020	05002510040202010	00502520400201010	27623022021019010013080200155

由表可知，崩解剂选择低取代羟丙基纤维素20g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，效果好，即基质与物料比为2∶1，低取代羟丙基纤维素∶交联聚乙烯吡咯烷酮＝1∶1为好。

实验例4：滴丸基质筛选

本发明人通过大量的试验，对双嘧达莫与赤芍总苷混合药粉制备成滴丸所需的基质进行考察，以滴丸外观、主药与基质的融合情况、丸重差异等为考察指标，优化筛选了影响滴丸质量的基质，试验结果如表。

方法：将基质置小烧杯内，加热至70～80℃，待全部熔融后，加入双嘧达莫和赤芍总苷的混合物料，考察基质与物料的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件：料温80℃，冷却剂为液体石蜡，滴距5cm，滴速30～40滴/分)。

                                  基质筛选试验

序号	1	2	3	4	5	6
							物料重(g)PEG4000PEG6000聚氧乙烯单硬脂酸酯基质与物料融合情况滴丸外观丸重差异	1020--稍差光滑，圆整度稍差7.5％	1015-5好光滑，圆整度好6.1％	10--20较差圆整度差9.2％	10-20-稍差光滑，圆整度好8.1％	10-155较好光滑，圆整度好7.7％	101010-较好光滑，圆整度好7.1％

由表可以看出，大部分基质都可以满足制剂成型的需要，但是综合考虑，以PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯以3∶1组合条件最优，主药与基质1∶2的比例为较佳条件。

实验例5：微丸剂成型工艺研究

微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差。故本申请人经过大量实验进行筛选，得到的微丸易于崩解，生物利用度高，性质良好。

取双嘧达莫与赤芍总苷药粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。重点研究乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。

               乙醇浓度考察

试验号	乙醇浓度	制软材情况
			123	60％乙醇65％乙醇70％乙醇	软材粘度不够软材适中软材易粘结

                      大豆油用量考察

试验号	大豆油用量	制丸情况
			123	65％乙醇、1.6％大豆油65％乙醇、1.8％大豆油65％乙醇、2.0％大豆油	软材粘度不够，无法制丸软材适中，适宜制丸软材易粘结，制丸困难

结果可见，采用65％乙醇、1.8％大豆油为黏合剂制粒较理想，否则成型困难。

具体的实施方式

本发明的实施例1：双嘧达莫1g赤芍总苷8g

取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取赤芍总苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得含有8份赤芍总苷和1份双嘧达莫的注射用无菌块状物。

本发明的实施例2：双嘧达莫2g白芍总苷100g

取双嘧达莫，加注射用水，加枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取白芍总苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，调节pH值为5.5～7.0，加入0.5％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得含有50份白芍总苷和1份双嘧达莫小容量注射液或注射用浓溶液。

本发明的实施例3：双嘧达莫5g赤芍总苷5g

取双嘧达莫加注射用水，加酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取赤芍总苷，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.6％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水至全量，分装，灭菌，即得含有1份双嘧达莫和1份赤芍总苷的葡萄糖或氯化钠静脉输液。

本发明的实施例4：双嘧达莫1g赤芍总苷20g

取双嘧达莫加注射用水，加枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取赤芍总苷，加适量注射用水，搅拌使溶解，药液备用；将上述两药液合并，调pH值至5.5～7.0，加注射用水至规定量，混匀，加入0.6％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得含有双嘧达莫1份和赤芍总苷20份的冻干注射用无菌粉末。

本发明的实施例5：双嘧达莫100g白芍总苷10g

取双嘧达莫加注射用水和枸橼酸适量，搅拌使之溶解，药液备用；取白芍总苷，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，在进口温度为150℃，出口温度为50℃，气流速度为17m·s^-1的条件下喷雾干燥，分装，即得含有1份双嘧达莫和0.1份白芍总苷喷雾干燥无菌粉末。

本发明的实施例6：双嘧达莫100g赤芍总苷1g

将双嘧达莫与赤芍总苷混合均匀，加入8％的聚乙烯吡咯烷酮、3％交联聚维酮、适量柠檬黄，微粉硅胶，压制成片，即得含有1份双嘧达莫和0.01份赤芍总苷的口崩片。

本发明的实施例7：双嘧达莫1g赤芍总苷2g

将双嘧达莫1g、赤芍总苷2g、PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(3∶1)6g混合均匀，置不锈钢容器内，混匀，加热至全部熔融后，保温30min，机械高速搅拌15min至均匀，转移至滴丸机，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得含有1份双嘧达莫和2份赤芍总苷的滴丸剂。

本发明的实施例8：双嘧达莫4g赤芍总苷20g

将双嘧达莫与赤芍总苷混合均匀，按主药∶辅料＝1∶2的比例加入磷酸氢钙，按主药∶辅料＝2∶1的比例加入交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素(1∶1)复合辅料混合均匀，70％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得含有1份双嘧达莫和5份赤芍总苷分散片。

本发明的实施例9：双嘧达莫3g白芍总苷21g

将双嘧达莫与白芍总苷混合均匀，加入适量淀粉、糊精，制粒，干燥，加硬脂酸镁，包衣，即得含有1份双嘧达莫和7份白芍总苷的片剂。

本发明的实施例10：双嘧达莫7g赤芍总苷21g

将双嘧达莫与赤芍总苷混合均匀，加入等量淀粉和等量糊精，混合均匀，制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得含有1份双嘧达莫和3份赤芍总苷的胶囊剂。

本发明的实施例11：双嘧达莫2g白芍总苷24g

将双嘧达莫与白芍总苷混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.6加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶1g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，保温在60～70℃，搅拌5小时并同时抽真空脱气，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中，保温在65℃左右，将上述物料装入胶囊机的药料桶中；调试压丸机，压丸；干燥，即得含有1份双嘧达莫和12份白芍总苷的软胶囊剂。

本发明的实施例12：双嘧达莫5g赤芍总苷25g

将双嘧达莫、赤芍总苷混匀，加等量淀粉、等量糊精混匀，制粒，包装，即得含有1份双嘧达莫和5份赤芍总苷的颗粒剂。

本发明的实施例13：双嘧达莫2g赤芍总苷8g

将双嘧达莫、赤芍总苷混匀，干燥，加入适量淀粉，用65％的乙醇和1.8％大豆油制软材，挤压-滚圆制丸，选丸，干燥，即得含有1份双嘧达莫和4份赤芍总苷的微丸剂。

本发明的实施例14：双嘧达莫8g白芍总苷1g

将白芍总苷、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。

本发明的实施例15：双嘧达莫1g赤芍总苷8g

将赤芍总苷、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。

以上实施例中的双嘧达莫是可直接购买的市售商品，赤芍总苷或白芍总苷可以用市售的或是本发明提供的赤芍或白芍醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是：供口服的赤芍总苷或白芍总苷中苷类成分的含量不低于50％，供注射用的赤芍总苷或白芍总苷中苷类成分的含量不低于70％。

Claims (12)

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和赤芍总苷0.01～50份制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和赤芍总苷0.1～20份制作而成。

3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和赤芍总苷1～8份制作而成。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

6、按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的组合物制剂可以在将赤芍总苷和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

7、按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：赤芍总苷有效部位是市售的或采用如下方法制备的：取赤芍药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得赤芍粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得赤芍总苷有效部位。

8、按照权利要求4～6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：以重量百分比计算，口服制剂中苷类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中苷类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

9、按照权利要求1～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：注射用无菌块状物这样制备：取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取赤芍总苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

10、按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于：所述的组合物用于制备治疗冠心病、心绞痛、脑中风、动脉硬化、肺心病、老年痴呆、血管性痴呆、糖尿病及其并发症等疾病药物。

11、按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于：该方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以赤芍苷类成分特征为主的指纹图谱；

(2)赤芍药材、芍药苷、苯甲酸、没食子酸、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)赤芍总苷、芍药苷、苯甲酸、没食子酸、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。

12、按照权利要求1～11中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：赤芍总苷还可以是等量的白芍总苷。