CN1969946A - 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由曲克芦丁和葛根总黄酮组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明组合物制剂主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、脑血栓、老年性痴呆、血栓性静脉炎、毛细血管出血、糖尿病及其并发症、肝肾综合症等疾病，本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。

Description

治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。

技术背景

心脑血管疾病如冠心病心绞痛是中老年人的常见病、多发病。系指冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时的缺血缺氧引起的胸骨后疼痛。本病常反复发作，缠绵难愈，严重危害着人们的身体健康。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，中西药产品大量面市；尽管它们用于治疗心脑血管方面的疾病有一定的疗效；但在长期临床应用中发现，西药副作用较大，不适宜长期服用，大量中药生物利用度低，同时由于大多以中药材入药，影响因素较多，致使疗效波动较大，因此，寻找更好的、治疗效果理想，毒副作用小、质量可控的有效治疗药物就成了人们急需解决的问题。

本发明人深入研究发现，采用有效部位入药，不仅能减少患者的服用量，除去药材提取物中的一些毒副作用较强成分，提高制剂的安全性和质量的可控性，极大地提高疗效，而且更有利于制剂的成型，减少了成型过程中一些不必要的工艺，经研究对比，我们开发出一种治疗心脑血管疾病的制剂，主要由葛根总黄酮与曲克芦丁组方。葛根作为常用中药，药用历史悠久，近年来更是心脑血管领域炙手可热的研究对象，如葛根素注射液广泛应用于心脑血管疾病的治疗；但长期临床使用发现，葛根素注射液不良反应如皮肤反应，溶血，药物热，血管性水肿等在日趋增多，使得葛根制剂在临床上的应用受到了很大程度的限制；曲克芦丁具有抑制红细胞、血小板聚集，防止血栓形成，增加血氧饱和度，改善微循环，促进新血管生成，增进侧支循环，增加脑血流量等作用，但固本疗效不如人意，同时有过敏反应，潮红、头痛及胃肠道不适等不良反应发生，所以本发明人通过对比研究，发现两者组方能协同增效减毒。为此，本申请人进行了深入研究，采用葛根总黄酮有效部位入药，配伍曲克芦丁，研究筛选葛根总黄酮与曲克芦丁最优的配伍比例，进一步研究制剂成型性和稳定性问题，进而为患者提供一个新的用药选择。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法；针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用曲克芦丁和葛根总黄酮配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，不仅能抑止血小板聚集，同时活血化瘀、通脉舒络、改善血循环和代谢作用，标本兼治，协同增效，例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌供血以改善临床症状和体征。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。同时本发明制剂具有明显的增效减毒作用，其安全范围大，不良反应小、可供病人长期使用。

本发明是这样构成的：

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量份数计算，它含有曲克芦丁1份和葛根总黄酮0.1～6份制作而成。具体讲，按照重量份数计算，它含有曲克芦丁1份和葛根总黄酮0.3～5份制作而成。优选的是，按照重量份数计算，它含有曲克芦丁1份和葛根总黄酮0.5～2份制作而成。

所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

所述的组合物制剂可以在将葛根总黄酮和曲克芦丁中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

葛根总黄酮有效部位是市售的或采用如下方法制备的：取葛根药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得葛根粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得葛根总黄酮有效部位。

以重量百分比计算，口服制剂中黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

注射用无菌块状物这样制备：取曲克芦丁、葛根总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

所述的组合物主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、脑血栓、老年性痴呆、血栓性静脉炎、毛细血管出血、糖尿病及其并发症、肝肾综合症等疾病。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以葛根黄酮类成分特征为主的指纹图谱；

(2)葛根药材、葛根素、黄豆苷、黄豆苷元曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)葛根素、黄豆苷、黄豆苷元、总黄酮、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。

与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出曲克芦丁与葛根总黄酮的最佳配伍范围为曲克芦丁1份与葛根总黄酮0.5～2份。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。

为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。

实验例1：对不同配比药效学比较研究

1、药物法所致血栓形成模型试验

健康雄性小鼠162只，体重25～35g，分为9组，分组见下表，每组18只，按下表所示给予相应药物，灌胃给药1小时后尾静脉注射胶原蛋白(250μg/只)与肾上腺素(9μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察5分钟之内小鼠死亡数或15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率，结果见表1。

表1对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成的影响

组别	鼠数(只)	15min内恢复数(只)	恢复率(％)
				生理盐水组曲克芦丁注射液组葛根素注射液组葛根总黄酮-曲克芦丁组6∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组5∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组2∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组0.5∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组0.3∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组0.1∶1	181818181818181818	0119131417161512	061.150.072.277.894.488.983.366.7

由表1可知，葛根总黄酮和曲克芦丁不同配比的药物均对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓有保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。其中以葛根总黄酮∶曲克芦丁＝0.5～2∶1的处方药理作用较强且用量较低。

2、对兔血小板聚集性的影响

取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。

表2对血小板聚集性的影响

组别	圆树型(％)		扩大型(％)		聚集数(个)
							给药前	给药后	给药前	给药后	给药前	给药后
	生理盐水组曲克芦丁注射液组葛根素注射液组葛根总黄酮-曲克芦丁组6∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组5∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组2∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组0.5∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组0.3∶1葛根总黄酮-曲克芦丁组0.1∶1	76.1±1.3675.8±3.2174.1±3.6872.6±4.5773.2±5.4270.5±4.2971.8±3.7669.5±7.2370.9±4.26	78.9±2.1485.1±4.2882.5±5.6285.6±5.1687.9±3.7490.8±7.5387.1±6.2882.5±7.3580.3±6.64	23.9±1.3624.2±3.2125.9±3.6827.4±4.5726.8±5.4229.5±4.2928.2±3.7630.5±7.2329.1±4.26	21.1±2.1414.9±4.2817.5±5.6214.4±5.1612.1±3.749.2±7.5312.9±6.2817.5±7.3519.7±6.64	68.2±2.5565.1±4.2364.5±6.2763.8±5.2465.1±4.2662.4±3.2964.9±4.2862.7±3.5863.5±3.42							64.8±3.6454.8±6.4156.2±6.5350.5±7.3849.7±7.0543.5±4.6746.4±5.3248.2±6.2154.5±4.39

由表2可知，葛根总黄酮和曲克芦丁不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。

表1、表2表明：葛根总黄酮配伍曲克芦丁能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量曲克芦丁或葛根总黄酮均有明显提高，曲克芦丁和葛根总黄酮不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，葛根总黄酮和曲克芦丁的最佳范围为：曲克芦丁1份，葛根总黄酮0.5～2份。

实验例2：注射剂成型工艺研究

2.1活性炭用量考察：

注射剂在生产的过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质，使注射剂的安全性降低，因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。目前除热原的方法主要有高温法、酸碱法、超滤法和吸附法，活性炭吸附法不但可以吸附热原性成分，还具有助滤和脱色的作用，在清除热原的同时可以改善制剂的外观性状，因此我们选用活性炭吸附法除热原，并对其用量进行考察，结果见下表：

活性炭用量考察表

活性炭用量(％)	总黄酮转移率(％)	外观
			0.10.61.2	86.281.474.5	红棕红红

从药液外观来看，选择活性炭用量为0.6％和1.2％的比较合适；但从转移率来判断，0.1％用量和0.6％用量略好一点，三者均可以满足注射剂的相关要求，但是综合考虑以上因素，以使用药液体积0.6％的活性炭脱色为最佳。

2.2溶液pH考察

为适应人体生理需要，同时还要考虑药液中各类成分的性质，在配液时需要对药液的pH值进行适当调整。选择总黄酮转移率作为评价指标。

试验方法及结果：按处方量投料并按上述条件处理后，将浓缩液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化，实验结果见表。

配液pH值的考察(以外观为考察指标)

序号	1	2	3	4	5	6	7	8
									配液pH煮沸pH	4.53.8	5.04.3	5.55.3	6.05.8	6.56.4	7.06.8	7.56.9	8.07.3
外观	出现沉淀		无明显变化				颜色加深

结果表明，药液煮沸后pH值在5.5以下的样品出现沉淀，pH值在7.0以上的样品颜色明显加深，pH值为5.5～7.0的药液相对比较稳定，外观没有明显变化。下面对其葛根总黄酮转移率进行测定，结果见表。

配液pH值的考察(以总黄酮转移率为指标)

序号	配液pH	配液时转移率(％)	煮沸后pH	煮沸后转移率(％)
					1234	5.56.06.57.0	86.286.286.286.2	5.25.76.36.7	81.583.284.185.3

由表可知，药液在调整pH值前后，指标成分总黄酮转移率没有太大变化。综合上述药液的外观性状和总黄酮转移率，确定配液时药液的pH值调在5.5～7.0之间。

2.3冻干粉针支架剂种类的筛选

支架剂种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。取药液，分别与支架剂甘露醇、葡萄糖和乳糖溶液进行混合，0.22μm滤膜过滤后冷冻干燥，每支西林瓶装溶液3ml。冻干机：Edwards SNL-3200冷冻干燥机(美国热电Thermo)。冻干条件：-45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-40℃，保持10h；升温至-30℃，保持10h；升温至-20℃，保持10h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持3h，结果如表。

支架剂种类筛选

支架剂种类	支架剂∶药液(V∶V)	复溶性	成品外观
				葡萄糖半乳糖甘露醇甘氨酸右旋糖酐甘露醇、丙二醇右旋糖酐、山梨醇、吐温空白药液	2∶12∶12∶12∶12∶12∶12∶13ml	好一般好一般一般好好	部分塌陷成型成型成型，易碎成型成型成型萎缩

由表可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，大部分辅料均可制成冻干粉针，但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察，单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，即可满足注射剂各项要求，同时尽量减少添加过多辅料。

实验例3：微丸剂成型工艺研究

微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差。故本申请人经过大量实验进行筛选，得到的微丸易于崩解，生物利用度高，性质良好。

取曲克芦丁与葛根总黄酮药粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。重点研究乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。

乙醇浓度考察

试验号	乙醇浓度	制软材情况
			123	65％乙醇70％乙醇75％乙醇	软材粘度不够软材适中软材易粘结

大豆油用量考察

试验号	大豆油用量	制丸情况
			123	70％乙醇、1.5％大豆油70％乙醇、1.6％大豆油70％乙醇、1.7％大豆油	软材粘度不够，无法制丸软材适中，适宜制丸软材易粘结，制丸困难

结果可见，采用70％乙醇、1.6％大豆油为黏合剂制粒较理想，否则成型困难。

实施例4：分散片崩解剂选择

分散片常用的崩解剂有低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。它们作为崩解剂具有很强的吸水膨胀性，性能优良，且有堆密度小、比表面积大、流动性好、在处方中易于分散等特点。故初步选择此二物质作为本品的崩解剂，并进一步考察其在本制剂中的用法用量，试验结果见下表。

崩解剂选择

处方号	药粉(g)	低取代羟丙基纤维素	交联聚乙烯吡咯烷酮(g)	磷酸氢钙(g)	崩解时间(秒)
						处方1处方2处方3处方4处方5处方6处方7处方8处方9处方10	30303030303030303030	0450201003003015	00452520450303015	60606060606060606060	22019521014213415017012080100

由表可知，崩解剂选择低取代羟丙基纤维素与交联聚乙烯吡咯烷酮(1∶1)混合辅料为好，辅料∶主药＝2∶1，效果好。

实验例5：滴丸基质筛选

选择常用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行比较试验。将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加热至80-90℃，待全部熔融后，加入浸膏粉，考察浸膏粉与基质的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件：料温70℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距3～8cm，滴速30～40滴/分)，结果见下表。

基质与主药的融合情况比较

处方号聚乙二醇4000(份)聚乙二醇6000(份)浸膏粉(份)	处方11.5-1	处方22.0-1	处方32.5-1	处方43.0-1	处方5-1.51	处方6------------2.01	处方7------------2.51	处方8------------3.01
									主药与基质的融合情况滴丸外观滴丸硬度丸重差异溶散时限(min)	主药能与基质融合，但体系无流动性--------------------------------------	主药能与基质融合，体系流动性较好光滑，圆整度好硬度较好6.8％6～9	主药能与基质融合，体系流动性很好圆整度差，拖尾硬度小----------------------	主药能与基质融合，体系流动性很好光滑，圆整度好硬度较好7.8％6～9	主药与基质融合较差------------------------------------------------	主药能与基质融合，但体系无流动性圆整度差，严重拖尾硬度较好------------------------	主药能与基质融合，体系流动性较差圆整度差，拖尾硬度较好25％10～15	主药能与基质融合，体系流动性较好圆整度稍差，稍有拖尾硬度较好20％10～15

上述结果表明，处方2溶融药液的流动性好，载药量较大，滴丸成型性好光滑、圆润，丸重差异小，溶散较快，故选2号处方。

具体的实施方式

本发明的实施例1：曲克芦丁10g葛根总黄酮20g

取曲克芦丁、葛根总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得含有2份葛根总黄酮和1份曲克芦丁的注射用无菌块状物。

本发明的实施例2：曲克芦丁10g葛根总黄酮5g

取曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解，药液备用；取葛根总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，调节pH值为5.5～7.0，加入0.5％经活化的针用活性炭，煮沸吸附30min，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得含有0.5份葛根总黄酮和1份曲克芦丁小容量注射液或注射用浓溶液。

本发明的实施例3：曲克芦丁4g葛根总黄酮20g

取曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解，药液备用；取葛根总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值至6.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌，即得含有5份葛根总黄酮和1份曲克芦丁的葡萄糖或氯化钠静脉输液。

本发明的实施例4：曲克芦丁10g葛根总黄酮3g

取曲克芦丁、葛根总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得含有0.3份葛根总黄酮和1份曲克芦丁的注射用无菌粉末。

本发明的实施例5：曲克芦丁10g葛根总黄酮60g

取曲克芦丁、葛根总黄酮，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为165℃，出风温度为55℃，气流速度为20m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得含有6份葛根总黄酮和1份曲克芦丁的注射用无菌粉末。

本发明的实施例6：曲克芦丁100g葛根总黄酮10g

将曲克芦丁与葛根总黄酮混合均匀，加入交联聚维酮、微晶纤维素、香芋香精适量，压制成片，即得含有0.1份葛根总黄酮和1份曲克芦丁口崩片。

本发明的实施例7：曲克芦丁20g葛根总黄酮10g

将曲克芦丁与葛根总黄酮混合均匀，将与主药比例是2∶1的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入药粉，混合均匀，加热至80～90℃，待全部熔融后，70～80℃保温，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入30～40℃的二甲基硅油或液体石蜡中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得含有0.5份葛根总黄酮和1份曲克芦丁的滴丸剂。

本发明的实施例8：曲克芦丁5g葛根总黄酮20g

将曲克芦丁与葛根总黄酮混合均匀，按主药∶辅料＝1∶2的比例加入磷酸氢钙，按主药∶辅料＝1∶2的比例加入低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮(1∶1)的混合辅料，混和均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得含有4份葛根总黄酮和1份曲克芦丁的分散片。

本发明的实施例9：曲克芦丁10g葛根总黄酮30g

将曲克芦丁、葛根总黄酮混匀，干燥，加入适量淀粉，用70％的乙醇和1.6％大豆油制软材，挤压-滚圆制丸，选丸，干燥，即得含有1份曲克芦丁和3份葛根总黄酮的微丸剂。

本发明的实施例10：曲克芦丁10g葛根总黄酮8g

将曲克芦丁与葛根总黄酮混合均匀，加入淀粉，甜菊甙，微晶纤维素适量，制粒，干燥，整粒，即得含有1份曲克芦丁和0.8份葛根总黄酮的颗粒剂。

本发明的实施例11：曲克芦丁10g葛根总黄酮40g

将曲克芦丁与葛根总黄酮混合均匀，加入等量的淀粉、糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得含有1份曲克芦丁和4份葛根总黄酮的胶囊剂。

本发明的实施例12：曲克芦丁4g葛根总黄酮8g

将葛根总黄酮、曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。

本发明的实施例13：曲克芦丁10g葛根总黄酮5g

将葛根总黄酮、曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。

以上实施例中的曲克芦丁是可直接购买的市售商品，葛根总黄酮可以用市售的或是本发明提供的葛根醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是：供口服的葛根总黄酮中黄酮类成分的含量不低于50％，供注射用的葛根总黄酮中黄酮类成分的含量不低于70％。

Claims (11)

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它含有曲克芦丁1份和葛根总黄酮0.1～6份制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它含有曲克芦丁1份和葛根总黄酮0.3～5份制作而成。

3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它含有曲克芦丁1份和葛根总黄酮0.5～2份制作而成。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

6、按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的组合物制剂可以在将葛根总黄酮和曲克芦丁中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

7、按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：葛根总黄酮有效部位是市售的或采用如下方法制备的：取葛根药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得葛根粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得葛根总黄酮有效部位。

8、按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：以重量百分比计算，口服制剂中黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

9、按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：注射用无菌块状物这样制备：取曲克芦丁、葛根总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

10、按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于：所述的组合物用于制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、脑血栓、老年性痴呆、血栓性静脉炎、毛细血管出血、糖尿病及其并发症、肝肾综合症等疾病药物。

11、按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于：该方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以葛根黄酮类成分特征为主的指纹图谱；

(2)葛根药材、葛根素、黄豆苷、黄豆苷元曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)葛根素、黄豆苷、黄豆苷元、总黄酮、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。