CN100421681C - 一种治疗心血管疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，本发明采用双嘧达莫和灯盏细辛提取物配伍做成制剂；与现有技术相比，本发明提供的产品可起到改善心肌和脑组织代谢作用、增加冠状动脉及脑血管血流，改善心肌和脑组织等血供的作用，对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效，同时我们发现，这种药物还具有抗病毒的作用，能够抵御疾病的发生。

Description

一种治疗心血管疾病的中药制剂及其制备方法

技术领域：

本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：心血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均是当今世界上最常见和危害最大的疾病之一，在许多国家里已成为人口死亡的主要原因之一；据调查，近年来的发病率有逐年增高趋势，而且中、青年患者不断增加，心血管疾病已成为危害我国人民健康的常见病、多发病。西药的配方比较简单，但副作用较大；纯中药制剂的毒副作用小，但是它们的起效比较慢，影响治疗效果；现有技术中，中国专利申请03117115.X公开了抗血小板聚集的注射制剂及其制作方法，在该产品中，用双嘧达莫与银杏提取物制作成抗血小板聚集的药物制剂，解决了现有制品存在的一些问题，但是通过实验及临床研究我们发现：这种配伍虽然有效，但是供医患双方的选择特别小、不方便，更为特别的是：双嘧达莫主要扩张冠脉小阻力血管，而心肌缺血区小阻力血管已代偿性地扩张，不仅不能增加缺血区血液供应，反而会产生：“冠脉窃流”现象，对缺血区造成不利影响；而仅仅使用银杏这种药材配伍，会使一些患者的疗效不是特别显著，鉴于这些情况，寻找更多的、配伍简单、治疗效果理想，没有毒副作用的有效治疗药物就成了人们急需解决的事情。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗心血管疾病的中药制剂及其制备方法；针对现有技术，根据心血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，本发明采用双嘧达莫提取物与灯盏细辛配伍做成需要的制剂；其中双嘧达莫可抑制细胞对腺苷的摄取和腺苷的酶解，抑制磷酸二酯酶，可使cAMP增加，扩张冠状动脉增加其血流量，提高血氧饱和度，改善心肌的供血及供氧；而灯盏细辛具有可使血管扩张、动脉血流量增加，外周血管阻力降低，并有对抗垂体后叶素所致心肌缺血、缺氧的作用。产品用于脑血管意外后遗症(瘫痪)、缺血性卒中、风湿痛、胃痛、牙痛、感冒、骨髓炎等；二药协同可以产生通脉舒络、改善血循环和代谢作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。

本发明是这样构成的：治疗心脑血管疾病的中药制剂：按照重量组分计算，它由灯盏细辛10～10000份与双嘧达莫10～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量份双嘧达莫制作而成。

具体的说：按照重量份数计算，它由灯盏细辛提取物20份与双嘧达莫16份制作而成。

本发明中，由灯盏细辛药材提取后所得的灯盏细辛提取物中灯盏花乙素含量在50％～100％之间。

本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：小水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。

优选的制剂为水针、粉针、大输液、滴丸剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片或颗粒剂。

治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法是：取灯盏细辛，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥或采用醇沉、有机溶剂萃取、碱溶酸沉、柱层析法进行适当精制，得灯盏细辛提取物，加入双嘧达莫和适当的辅料制备成需要的制剂。

具体的说：取灯盏细辛，粉碎后加入50～90％乙醇，浸泡3～24小时，渗漉提取，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩成浸膏，加入适量水加热30～60℃搅拌溶解，滤过，滤液过大孔树脂柱，用0～30％乙醇洗脱杂质，再用50％～70％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇浓缩干燥，粉碎后用乙醇溶解，滤过，滤液加硅胶烘干，干法上硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，浓缩干燥得灯盏细辛提取物，加入双嘧达莫和适当的辅料制备成需要的制剂。

本发明中：灯盏细辛提取物是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

本发明可以取灯盏细辛提取物，加注射用水，及柠檬酸钠或氢氧化钠等碱性pH调节剂，也可加入泊洛沙姆、丙二醇、吐温等助溶剂使其溶解，搅拌均匀备用；再取双嘧达莫，加入注射用水及及酒石酸等酸性pH调节剂使溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液混合均匀，调节pH为4.2～6.2之间，过滤，加入不同辅料制成水针剂、粉针剂、输液剂

在本发明中：先取600ml注射用水置配液器中，加入灯盏细辛提取物500mg，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液。再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入双嘧达莫400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加到上述灯盏细辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml。测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8~5.7，三级微孔滤膜：按先后次序为：0.8um--0.45um--0.22um，过滤，罐封于10ml安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得水针制剂。

取灯盏细辛提取物5g加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％柠檬酸钠溶液，搅拌至溶液完全溶解，备用：称取4g的双嘧达莫加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％酒石酸溶液，搅拌至溶液完全溶解，加入备用的灯盏细辛提取物溶液混合均匀，调节pH值4.5-5.5，搅拌使只完全溶解，加入30ml的聚乙二醇400、135g甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃静止吸附20分钟后，过滤除炭，补加注射用水至全量，调节pH值4.5-5.5，精滤，中间体取样，待检测合格后，定量：约3ml灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得冻干粉针剂。

先取600ml注射用水置配液器中，加入灯盏细辛提取物500mg，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液。再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入双嘧达莫400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加到上述灯盏细辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml。测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8~5.7，加入50g葡萄糖，搅拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，搅拌保温20分钟，趁热过滤，三级微孔滤膜：按先后次序为0.8um--0.45um--0.22um，过滤，加入适量注射用水稀释，灌封，105℃灭菌1小时即得葡萄糖输液剂。

取600ml注射用水置配液器中，加入灯盏花乙素含量为90％-100％的灯盏细辛提取物500mg，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液。再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入双嘧达莫400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加到上述灯盏细辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml。测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8~5.7，加入氯化钠75g，搅拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，搅拌保温20分钟，趁热过滤，三级微孔滤膜按先后次序为：0.8um--0.45um--0.22um，过滤，加入适量注射用水稀释，灌封，105℃灭菌1小时即得氯化钠输液剂。

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，取混合药粉2份，PEG4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药物温度70℃，冷却液高度60cm，即得滴丸剂。

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，按药物量：基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶1g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度应低于65％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，加入7％的交联聚维酮PVPP和2％甘露醇，压制成片，即得口崩片。

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，制粒，压片、包衣，3％80W型欧巴代为包衣材料，包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在8～9r/min，即得片剂。

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，以4％羧甲基淀粉钠为辅料，环境相对湿度控制在65％以下，干燥，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，取PPVP3.35g与CMC-Na1.05g加柠檬黄混匀，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5PPVP3.25g与CMC-Na1.05g加柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，即得分散片剂。

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，加5％泊洛沙姆、15％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得颗粒剂。

与现有技术相比，灯盏细辛提取物和双嘧达莫均是心脑血管疾病治疗的有效药物，由于其有效成分纯度较高，在急性病治疗上多采用静脉注射给药。临床上随意将两者组合，虽可取得增效作用，但其制剂稳定性和安全性无法保证。本申请人拟将灯盏细辛提取物与双嘧达莫组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛、缺血性脑中风的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究灯盏细辛提取物与双嘧达莫配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对这两种药物(灯盏细辛提取物：双嘧达莫)按5∶1、5∶2、5∶4、5∶5、4∶5、2∶5和1∶5共7个组合配伍处方，进行了系统的处方筛选试验，结果发现以灯盏细辛提取物20mg和双嘧达莫16mg组合(5∶4)处方药理作用较强且用量较低，也就是说两者配伍能达到增效解毒的效果。本发明人还对该组合处方有效性的进行了确认及拆方试验研究，结果显示，两位药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低缺血心脏的后负荷、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。

我们在制备注射剂的过程中发现，灯盏细辛提取物为黄酮类成分，在水中不能完全溶解。双嘧达莫易溶于氯仿，易溶于稀酸，可溶于乙醇中，但在水中几乎不溶。由于这种情况，给成型带来很大的困难，如果工艺不当，会造成有效成分的水解、氧化，导致药液澄明度和有效成分含量下降，使制剂稳定性变差。所以需要在本产品中加入增溶剂和pH调节剂，把容易水解氧化的两种成分控制在一个适宜的溶解范围和PH范围，可有效地提高注射液制剂的稳定性，使质量可控，稳定。灯盏细辛提取物在酸性条件下溶解较慢，在碱性条件下易溶解，但性质不稳定。很多注射剂都加入适宜的抗氧化剂来防止有效成分的氧化；又由于该处方中有双嘧达莫，双嘧达莫在水中几乎不溶，而在酸性条件下易溶，针对这两种有效成分性质的特殊性，结合人体的生理特性，本申请人采用以下方案：由于灯盏细辛提取物在弱酸性条件下溶解缓慢，先把灯盏细辛提取物在碱性条件下溶解，考虑双嘧达莫在酸性条件下易溶，我们把在弱碱性条件下溶解的灯盏细辛提取物溶液加入增溶剂，再加入在弱酸性条件下配制的双嘧达莫溶液，最后用PH剂把溶液调成酸性即得。这个方案既克服了灯盏细辛提取物在酸性条件下溶解较慢，在碱性条件下性质不稳定，又保障双嘧达莫在酸性环境下能很好的溶解。

本发明的药物制剂，相对于灯盏细辛、双嘧达莫的单独制剂不仅疗效更好，而且使用携带均很方便，提供了多种不同口服制剂的制备方法，适宜于不同人群使用，心脏病及高血压患者也可以长期服用。例如，本发明的口崩片具有良好的崩解性，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，远比其他口服固体制剂应用方便，同时，该品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了水溶性较差的有效成分的生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，增强了药物稳定性，改善了生物利用度；本发明提供的颗粒剂，口感良好，同时吸收快，生物利用度高。

本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，但该产品颗粒剂也存在一定的问题，就是溶化性较差。本专利发明人通过优选辅料种类来解决这两个问题。在不增加成本的情况下，解决溶化性较差的问题。本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求，而本发明药物的溶解度较差，使得对成型工艺处方中各种辅料的种类以及用量选择要求非常严格，稍有偏差，就会导致产品不合格。软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以软胶囊本身的稳定性及成型工艺直接影响产品的稳定性，是十分关键的技术。在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，对难溶性药物的溶解度不佳，我们加入S-40改变聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，有利于药物的吸收，但是如果S-40的用量过高，会导致产品引湿性增强。在研制滴丸的过程中发现，包衣材料和工艺对药物的溶出较大，必须严格控制工艺条件。在研制口崩片的过程中发现，辅料及工艺对口崩片的崩解速度影响极大。常用方法为冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法、直接压片法等。直接压片法工艺简单、成本低、应用广，但是相应对辅料的要求也较高，所用辅料除崩解迅速外，还须有良好的流动性和口感。在研制胶囊剂的过程中，控制环境的相对湿度可以提高产品的稳定性。此外，经过研究发现，不论是市购的，还是其他提取工艺制得的灯盏细辛提取物，只要灯盏花乙素含量在50-100％的，疗效基本相同。

本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；

申请人还进行了一系列实验，以证明本发明提供的药物具有有效的效果；

实验例1：

(1)药物组合配伍的处方筛选试验研究结论

我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对这两种药物(灯盏细辛提取物：双嘧达莫)按5∶1、5∶2、5∶4、5∶5、4∶5、2∶5和1∶5共7个组合配伍处方，进行了系统的处方筛选试验，结果发现以灯盏细辛提取物20mg和双嘧达莫16mg组合(5∶4)处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为本项目的正式处方。

组方研究结论

(2)灯盏细辛提取物20mg和双嘧达莫16mg组合处方有效性的确认及拆方研究结论

经过系统的药效研究表明，两位药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低缺血心脏的后负荷、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。

组方研究结论

(3)灯盏细辛提取物20mg和双嘧达莫16mg组合处方全性性的确认及拆方研究结论

本发明注射剂较大剂量30～6mg/kg连续静脉滴注给药90天和停药14天，对Beagle犬尿常规、血常规、电解质、PT和aPTT、生化、心电图、骨髓检查等均无明显影响，亦无明显延迟性毒性反应；其安全剂量为30mg/kg及以下剂量。

①急性毒性试验：结果显示本发明注射剂射液小鼠、大鼠尾静脉注射和腹腔注射的最大给药量分别为270mg/kg和337.5mg/kg，最大给药倍数分别为60kg体重成人临床静脉滴注日用药量的450倍和562.5倍，表明本发明注射剂安全剂量范围较大。

②大鼠长期毒性试验结论：

连续给药90天和停药14天大鼠长期毒性试验结果表明，本发明注射剂主要影响血液系统(降低MID、MI、RBC、HGB和HCT，升高MCH、MCHC、RDWS、PLT和PCT，延长PT和aPTT)，停药后可恢复，未见明显延迟性毒性反应。双嘧达莫与灯盏细辛提取物合用可以克服双嘧达莫升高ALT、ALP和Bun的缺点

A.一般情况及体重：未见明显异常。

B.血常规基电解质检查：给药90天高、中、低剂量组及其拆方研究组的MID、MI、RBC、HGB和HCT呈剂量依赖性明显或显著下降(P＜0.05或P＜0.01)，MCH、MCHC、RDWS、PLT和PCT呈剂量依赖性的明显或显著升高(P＜0.05或P＜0.01)，均无性别差异；停药14天，仅见高、中剂量组RBC和HGB分别明显或显著升高(P＜0.05或P＜0.01)，MCH和MCHC明显或显著降低(P＜0.05或P＜0.01)，无性别差异。推测以上变化与本品具有活血化瘀作用有关。

给药90天和停药14天，高、中剂量组及部分拆方组可见Na⁺、Cl^-和K^-增高(P＜0.01或P＜0.05)，但其最大升高率仅1.7％，且各测定之值均在正常生理值范围内，故认为无明确临床意义。

C.PT和aPTT检查：给药90天高、中剂量组及其拆方住PT和aPTT分别明显或显著升高(P＜0.05或P＜0.01)，分析认为这与该品具有活血化瘀药效作用学一致。停药14天可恢复正常(P＞0.05)。

D.肝功能检查：给药90天可见高剂量和灯盏组雌性和雌雄全部大鼠T-BIL分别明显或显著降低(P＜0.05或P＜0.01)，无明确临床意义；此外达莫组雄鼠ALT和ALP明显增高(P＜0.05)，而其余组未见异常，表明双嘧达莫与灯盏细辛提取物合用可以克服双嘧达莫升高ALT和ALP的缺点。停药14天可恢复正常(P＞0.05)。

E.肾功能检查：给药90天可见达莫组Bun明显升高(P＜0.01)，而其余组未见异常，表明双嘧达莫与灯盏细辛提取物合用可以克服双嘧达莫升高Bun的缺点。停药14天后未见异常(P＜0.05)。

F.胆固醇、血糖肌酸激酶和甘油三酯检查：仅见给药90天高剂量组雄鼠TG明显下降(P＜0.05)，无明确临床意义。

G.系统尸解及脏器指数检查：可见拆方研究灯盏组和达莫组雄性和雌雄全部大鼠脾脏和胸腺系数分别明显或显著增加(P＜0.01或P＜0.05)，表明该品有促进免疫器官发育作用。

H.病理组织学检查：未见明显异常。

实验例2注射液工艺条件研究

(1)灯盏细辛提取物在酸性条件下溶解较慢，在碱性条件下易溶解，但性质不稳定。很多注射剂都加入适宜的抗氧化剂来防止有效成分的氧化；又由于该处方中有双嘧达莫，双嘧达莫在水中几乎不溶，而在酸性条件下易溶，针对这两种有效成分性质的特殊性，结合人体的生理特性，我们采用以下方案：

由于灯盏细辛提取物在弱酸性条件下溶解缓慢，先把灯盏细辛提取物在碱性条件下溶解，考虑双密达莫在酸性条件下易溶，我们把在弱碱性条件下溶解的灯盏细辛提取物溶液加入增溶剂，再加入在弱酸性条件下配制的双嘧达莫溶液，最后用PH剂把溶液调成酸性即得。这个方案既克服了灯盏细辛提取物在酸性条件下溶解较慢，在碱性条件下性质不稳定，又保障双嘧达莫在酸性环境下能很好的溶解。实验考察方案如下：

(1)灯盏细辛提取物溶解最佳pH

灯盏细辛提取物酸性条件下溶解较慢，在碱性条件下易溶解，因此我们用柠檬酸钠来调节溶液的pH值，研究灯盏细辛提取物较佳的溶解情况；同时对柠檬酸钠的用量进行了考察。

灯盏细辛提取物溶解最佳pH和柠檬酸钠用量考察表

从上述试验结果可以看出：灯盏细辛提取物在pH值为6.7～7.5的范围内比较稳定。为了减少柠檬酸钠的用量，我们采用pH值为6.7的方案，即柠檬酸钠的用量为120mg/100ml溶液。

(2)双嘧达莫溶解的最佳pH

双嘧达莫在水中几乎不溶解，在稀酸中易溶^[6]。根据双嘧达莫溶解性我们选用酒石酸来调节溶液的pH值，以便使双嘧达莫更好的溶解；同时考察酒石酸的用量。

双嘧达莫溶解最佳pH和酒石酸用量考察表

从上面的试验结果可以看出，当溶液的pH值控制在3.6～4.5时，溶液比较稳定；同时为了减少酒石酸的用量，我们确定其用量为80mg/100ml溶液。

(3)增溶剂的筛选

为了增加灯盏细辛提取物在弱酸性条件下的稳定性，加入一定量的增溶剂是非常必要的，且对于整个制剂的澄明度有一定的影响，故对此进行了筛选。

(4)灯盏细辛提取物的增溶曲线

取注射用水和增溶剂按不同比例混合成100ml溶液，调节pH5，再分别加入灯盏细辛提取物至溶液变混浊。测定溶液中灯盏细辛提取物的浓度，以增溶剂的体积百分比和灯盏细辛提取物浓度(mg/ml)作增溶曲线。其中

是丙二醇，

是PEG300，

是PEG400。

结果见附图1：

由附图1可知，灯盏细辛提取物的增溶量：丙二醇＞PEG400＞PEG300；同时可以看出，随着增溶剂体积百分比的增加，灯盏细辛提取物的溶解量也在增加。

(5)双嘧达莫的增溶曲线

取注射用水和增溶剂按不同比例混合成100ml溶液，调节pH6.5，再分别加入双嘧达莫至溶液变混浊。测定溶液中双嘧达莫的浓度，以增溶剂的体积百分比和双嘧达莫的浓度(mg/ml)作增溶曲线，其中

是丙二醇，

是PEG300，

是PEG400。结果见附图2：

由附图2可知，双嘧达莫的增溶量：丙二醇＞PEG400＞PEG300。

由附图1、附图2可知增溶量：丙二醇＞PEG400＞PEG300，且随着增溶剂体积百分比的增加，不论是灯盏细辛提取物还是双嘧达莫，其溶解量均在增加。通过实验我们选择增溶量比较好的丙二醇来作为该注射剂的增溶剂。

(2)成型工艺

(1)PH值考察

由于灯盏细辛提取物和双嘧达莫的特殊性，注射液的pH值直接影响澄明度和稳定性。因此必须对使二者达到相对稳定的PH值进行考察。考察方案如下：

①灭菌前的pH考察

分别取60ml注射用水加入灯盏细辛提取物50mg搅拌使之溶解，再加入柠檬酸钠120mg使之完全溶解，再加入体积比为6％的丙二醇搅匀；再取30ml注射用水加入酒石酸80mg和双嘧达莫40mg搅匀。将上述两种溶液混匀，定容到100ml，调pH为3.9，4.2，4.5，4.8，5.1，5.4，5.7，6.0，考察溶液的澄明度。结果见下表：

注射液最佳pH的考察结果

由表可知，pH在4.5～5.7之间时，溶液的澄明度好。也就是说当溶液pH在4.5～5.7之间时，灯盏细辛提取物和双嘧达莫均能很好的溶解。

②灭菌后的pH考察

把表12-5中澄明度好的溶液(pH为4.5，4.8，5.1，5.4，5.7)用微孔滤膜(0.8um--0.45um--0.22um，按先后次序)三级过滤，罐封于5ml安瓿中，用100℃流通蒸汽灭菌30分钟，冷却后灯检，测其灭菌后的PH，结果如下表

灭菌后注射液PH及澄明度的考察

由表可知：把灭菌前的PH值控制在4.8～5.7之间，灭菌后的灯检结果均符合规定。因此，药液的PH值宜控制在4.8～5.7之间。

(2)增溶剂用量的考察

①灭菌前增溶剂用量的考察

分别取60ml注射用水加入灯盏细辛提取物50mg搅拌使之溶解，再加入柠檬酸钠120mg使之完全溶解，再加入不同比例的丙二醇搅拌混匀；再取30ml注射用水加入酒石酸80mg和双嘧达莫40mg搅拌混匀。将上述两个溶液混合均匀，定溶至100ml，调PH值4.8～5.7，考察其溶解性。结果见下表

注射液灭菌前增溶剂用量考察表

由表可知：当增溶剂丙二醇体积百分比大于5％时，处方量的灯盏细辛提取物和双嘧达莫均能很好溶解。

②灭菌后增溶剂用量的考察

考虑到灭菌后pH值要下降，以及灯盏细辛提取物和双嘧达莫的特殊性质，故对灭菌后的增溶剂用量进行了考察。方案如下：

把丙二醇的体积百分比大于5％的溶液用微孔滤膜(0.8um--0.45um--0.22um，按先后次序)三级过滤，罐封于10ml安瓿中，用流通蒸汽灭菌30分钟，冷却后灯检。结果如下表：

灭菌后增溶剂用量考察表

由表可知：当丙二醇体积百分比大于5％时，处方量的灯盏细辛提取物和双嘧达莫在灭菌后均能很好溶解。考虑注射剂中的辅料的用量越少越佳，故选择增溶剂丙二醇的用量为：溶液体积的5％。

(3)灭菌条件的确立

按处方量配制样品溶液，灌封后将样品进行高温灭菌考查。分别以100℃流通蒸气，105℃及115℃热压灭菌，观察制剂灭菌前后溶液颜色和澄明度的变化。结果见下表：

灭菌条件筛选结果

结论：从上表可以看出，样品经长时间高温灭菌后颜色略有加深，因此确定灭菌条件为100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

实验例3：冻干粉针工艺研究

(1)溶解性试验

本品为灯盏细辛提取物、双嘧达莫的冷冻干燥制品，供静脉注射使用。因此首先需要了解灯盏细辛提取物、双嘧达莫的溶解性能。为此，我们进行了溶解性试验。

方法：称取灯盏细辛提取物50mg、双嘧达莫40mg分别置于烧杯中，加入注射用水，随后将药液稀释至30ml，药液的澄明度作为考察依据。结果见表1。

表1原料的溶解性试验

方法：称取灯盏细辛提取物50mg共2份，分别置于烧杯中，加入少量注射用水，加入适量的10％柠檬酸钠溶液，搅拌使之完全溶解，随后将药液稀释至30ml，药液的澄明度及药液的PH值作为考察依据。结果见表2。

表2灯盏细辛提取物的溶解性试验

试验结果表明：灯盏细辛提取物在水中不溶解。加入入适量的10％柠檬酸钠溶液后，其溶解后的药液澄明。

方法：称取双嘧达莫40mg共2份，分别置于烧杯中，分别加入少量注射用水，加入适量的10％酒石酸溶液，搅拌使之完全溶解，随后将药液稀释至30ml，药液的澄明度及药液的PH值作为考察依据。结果见表3。

表3注射用复方灯盏细辛提取物的溶解性试验

试验结果表明：双嘧达莫在水中不溶解，加入入适量的10％柠檬酸钠溶液后，其溶解后的药液澄明。

(2)pH值考察试验

本品为灯盏细辛提取物、双嘧达莫的冷冻干燥制品，供注射使用。因此需要考察冻赶前灯盏细辛提取物、双嘧达莫溶液混合后在不同pH值条件下的稳定性。

方法：称取灯盏细辛提取物50mg、双嘧达莫40mg共4份，分别置于烧杯中，将置于烧杯中的灯盏细辛提取物，分别加入10ml注射用水，加入适量的10％柠檬酸钠溶液，搅拌使之完全溶解；将置于烧杯中的双嘧达莫，分别加入10ml注射用水，加入适量的10％酒石酸溶液，搅拌使之完全溶解，将两溶液混合均匀后，调pH值3.5、4.5、5.5、6.5，加注射用水定容至30ml，以溶液的pH值和澄明度为考察依据。结果见表4。

表4注射用复方灯盏细辛提取物的pH值考察试验

pH值	3.5	4.5	5.5	6.5
					溶液澄明度	浑浊	澄明	澄明	浑浊

试验结果表明：灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合溶液在pH值为4.5-5.5条件下溶液澄明，因此我们将pH值定为4.5-5.5。

(3)支撑剂选择

目前常用的赋形剂有甘露醇、乳糖等，通过预试验我们选取甘露醇作为赋形剂，以药液冻干后的外观和复溶性作为考察依据。

方法：称取灯盏细辛提取物100mg、双嘧达莫80mg共4份，分别置于烧杯中，将置于烧杯中的灯盏细辛提取物，加入20ml注射用水，再加入适量的10％柠檬酸钠溶液，搅拌使之完全溶解；将置于烧杯中的双嘧达莫，加入20ml注射用水，再加入适量的10％酒石酸溶液，搅拌使之完全溶解，将两溶液混合均匀后，调pH值4.5～5.5，分别加入1.8、2.7g、3.6g、4.5g甘露醇搅拌溶解后，分别加注射用水定容至60ml。吸取定量(3ml)溶液，灌注于西林瓶中，冷冻干燥。实验结果见表5。

表5注射用复方灯盏细辛提取物的支撑剂考察试验

试验结果表明：含6.0％甘露醇和4.5％甘露醇的注射用复方灯盏细辛提取物冻干制品的外观色泽一致，晶型均匀，外型饱满，复溶情况不好。考虑到甘露醇的用量，因此，在制剂中选用4.5％甘露醇作为赋形剂，并且需要加入一定的助溶剂提高制剂的复溶效果。

(4)助溶剂用量考察试验

本品为复方灯盏细辛提取物的冷冻干燥制品，供注射使用。因此需要解决成品冻干后的溶解性能。

方法：称取灯盏细辛提取物100mg、双嘧达莫80mg共3份，分别置于烧杯中，将置于烧杯中的灯盏细辛提取物，加入20ml注射用水，再加入适量的10％柠檬酸钠溶液，搅拌使之完全溶解；将置于烧杯中的双嘧达莫，加入20ml注射用水，再加入适量的10％酒石酸溶液，搅拌使之完全溶解，将两溶液混合均匀后，调pH值4.5～5.5，加入2.7g甘露醇搅拌溶解后，分别加入全量0.5％、1.0％、1.5％聚乙二醇400搅拌溶解，加注射用水定容至60ml。吸取定量(3ml)溶液，灌注于西林瓶中，冷冻干燥。以复溶后溶液的澄明度作为考察依据。实验结果见表6。

表6注射用复方灯盏细辛提取物的助溶剂用量考察试验

聚乙二醇400浓度	0.5％	1.0％	1.5％
				复溶后澄明度	不合格	合格	合格

试验结果表明：含1.0％聚乙二醇400和1.5％聚乙二醇400的注射用复方灯盏细辛提取物复溶情况良好。考虑到聚乙二醇400的用量，我们在制剂中选用1.0％聚乙二醇400作为助溶剂。

(5)工艺筛选

本品为注射剂，应保证热原物质检查合格。因热原具有可吸附性，在配液时，常加入一定量的活性炭吸附热原，而活性炭对主药也有一定的吸附作用，为考察活性炭对主药的吸附作用，我们进行了活性炭用量的筛选。同时本品为冷冻干燥制品，冻干曲线是一个非常重要的参数，用以控制升华及最高干燥温度，为此我们进行了本品最高干燥温度的粗略测定。

(1)活性炭用量筛选

方法：按照上述制定的处方配制溶液共240ml(120瓶量)，平均分成四份，每份60ml。密闭加热至60℃，其中一份为空白，另三份分别加入药液体积0.05％、0.1％、0.2％的针用活性炭(g/ml)，恒温静止吸附20分钟，滤过脱炭，补加注射用水定容至90ml。计算试验前后的有效成分的损失情况。结果见下表。

活性炭用量筛选试验

结论：活性炭对各成分有一定的吸附性，在温度60℃、吸附时间20分钟条件下，为最大限度地吸附热原，保证制剂的安全性，同时综合考虑成本，将活性炭用量定为0.05％。

(2)冻干曲线的确定

①共熔点的测定

方法：按照处方配制样品。选用一个欧姆表，将电极放入容器中，插入低温温度计，开始降温，当温度降至-14℃附近时，测得的电流为零，电阻最大。重复三次实验，结果见表8。

表8共溶点的测定

由本品的共熔点测定试验结果可知：本品的最低共熔点约为-14.2℃。

②最高干燥温度的确定

照处方配制样品，放入冷冻干燥机中进行预冻，随后开启真空泵，进入升华阶段。待冰晶完全消失后，开始升温，每隔5℃为一个量程，以固型物的成型性为宏观考察指标，观察制剂升温阶段的最高温度。如表9。

表9最高干燥温度的确定

由实验结果可知，温度高于35℃对制剂的成型性有影响。因此，我们确定干燥阶段的温度以不超过35℃为宜。一般就控制在30℃左右。

③冻干曲线的绘制

照处方配制样品，放入冷冻干燥箱中，冻至-35℃以下，保温3小时。打开后箱，开启真空泵，进入升华阶段。待冰晶完全消失后，关闭冷冻干燥机，按下加热按钮，开始缓慢加热升温。最后转入干燥阶段(干燥阶段的最高温度不超过30℃)。具体数据见下表。

冻干曲线的绘制

冻干曲线图如附图3，图中

是冷凝器温度，

是制品温度，

是板层温度

实验例4：口服制剂辅料筛选

(1)口崩片剂

辅料及工艺对口崩片的崩解速度影响极大。常用方法为冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法、直接压片法等。直接压片法工艺简单、成本低、应用广，但是相应对辅料的要求也较高，所用辅料除崩解迅速外，还须有良好的流动性和口感。

处方    交联聚维酮％  甘露醇％  枸橼酸％  崩解时间s  外观

1       5             0         0         20         粗糙

2       5             1         1         50         粗糙

3       5             2         2         35         粗糙

4       7             0         1         28         光洁

5       7             1         2         20         光洁

6       7             2         0         16         光洁

7       9             0         2         37         起毛

8       9             1         0         30         起毛

9       9             2         2         22         起毛

结果表明，用7％的交联聚维酮PVPP和2％甘露醇制备的口崩片性能良好。

(2)滴丸剂

滴丸载药量较小，如果基质、冷却剂、滴距、熔融药液温度(料温)、滴制速度不适合药物的性质，产品不仅难以成型，而且服用量大，患者使用及其不便。

基质与主药的融合情况比较

处方号	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
							药膏(g)	10	10	10	10	10	10
聚乙二醇4000(g)	10	15	20	25	------------	------------
							S-40	------------	------------	-----10----	------------	30	35
主药与基质的融合情况	主药能与基质融合，但体系无流动性	主药能与基质融合，体系流动性较好	主药能与基质融合，体系流动性很好	主药能与基质融合，体系流动性很好	主药与基质融合较差	主药能与基质融合，但体系无流动性
							滴丸外观	-----------	圆整度差，稍有拖尾	光滑，圆整度好	光滑，圆整度好	------------	------------
滴丸硬度	-----------	硬度小	硬度较好	硬度较好	------------	------------
							丸重差异		20％	8.0％	8.5％		------------
溶散时限(min)	-----------	5～8	4～6	8～10	------------	------------

上述结果表明，处方3溶融药液的流动性好，载药量较大，滴丸成型性好，光滑、圆润，丸重差异小，溶散较快，故选3号处方。

冷却剂选择

冷取剂种类	冷却剂温度	滴距	滴速	料温	滴丸成型情况
						二甲基硅油	10℃	4cm	30～40d/min	75℃	圆整度好，成型好
液体石蜡	10℃	4cm	30～40d/min	75℃	滴丸拖尾，形状较差

结果表明，以二甲基硅油为冷却剂滴丸圆整度好，成型好，因此选用二甲基硅油为冷却剂。

滴距选择

滴距(cm)	重量差异	滴丸外观
			2	------	滴丸粘连，圆整度差
3	10％	滴丸粘连，圆整度差
			5	9％	滴丸外观圆整，表面光滑
8	25％	滴丸外观圆整，表面光滑，但大小不均

上表表明，当滴距在5cm时，滴丸外观圆整，表面光滑，重量差异小，故选择滴距为5cm。

(3)胶囊剂

临界相对湿度测定

称取颗粒6份，每份约2g，精密称定，分别置于用不同相对湿度环境下，于25℃条件下放置4天，测定其重量变化，测定颗粒临界相对湿度，结果见下表

临界相对湿度测定

以相对湿度(T)为横坐标，颗粒吸湿百分率(％)为纵坐标，绘制吸湿平衡曲线，见附图4。

由附图4的吸湿曲线可见：相对湿度在65％以下时颗粒重量基本没有变化，而在65％以上时颗粒吸湿量明显增加。因此，可确定本品的临界相对湿度为65％，提示在制粒、分装、贮存时，环境相对湿度应控制在65％以下，以保证制剂的稳定性。

(4)软胶囊剂

软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高穿心莲内酯等不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。

(1)辅料种类及用量选择

①分散介质(或称基质)选择

在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.2为宜，实验结果见表。

基质用量考察

②胶囊壳配方筛选

按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.095Mpa左右，经5小时后保温放置1小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示，结果见表。

胶皮配料筛选结果

经以上筛选，综合评价，选择配方2，即明胶100g∶甘油40g∶水100g。

③遮光剂选择

透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。

遮光剂用量选择

胶囊配方中加入遮光剂后质量更为稳定。

(5)颗粒剂

取供试品10g，加热水20倍，搅拌，记录全部溶化时间，允许有轻微浑浊。

处方  泊洛沙姆％  乳糖％  低取代羟丙基纤维素钠％  溶化时间min

1     5           10      30                      1.25

2     5           15      40                      0.84

3     5           20      50                      1.65

4     4           10      40                      2.68

5     4           15      50                      2.99

6     4           20      30                      3.01

7     0           10      50                      3.58

8     0           15      30                      4.01

9     0           20      40                      3.81

结果表明，加5％泊洛沙姆、15％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠制备的颗粒剂溶化性好。

(6)分散片剂

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。

①辅料筛选

处方      PPVP(g)      CMC-Na(g)    K30(％)    崩解时间/s

        外加  内加    外加  内加

1       0.67  2.68    0.21  0.84    1.5        60

2       1.34  2.01    0.42  0.63    1.5        65

2       2.01  1.34    0.63  0.42    1.5        25

3       2.68  0.67    0.84  0.21    1.5        49

4       3.35  0       1.05  0       1.5        72

5       0     3.35    0     1.05    1.5        50

结果表明，本发明方法制备的分散片产品易于崩解。

(7)片剂

①包衣材料的用量

试验号    包衣粉用量    包衣片外观

1         3％           包衣片的衣层颜色均匀完整

2         4％           包衣片的衣层欠均匀

3         5％           包衣片的衣层欠均匀

②包衣工艺的筛选

参数             工艺I    工艺II    工艺III    工艺IV

流速(g/min)      110-140  150-180   230-250    270-300

进风温度(℃)     95-98    88-90     85-88      82-85

锅体转速(r/min)  3-5      6-7       8-9        10-11

不同工艺药片质量变化

工艺    平均溶出度(％)    平均水分  总重(kg)    包材利用率(％)

工艺I   包衣前  92.0      3.41      100

        包衣后  80.1      2.88      102.0       43.20

工艺II  包衣前  91.2      3.32      100

        包衣后  80.3      2.35      103.1       55.20

工艺III 包衣前  93.5      3.12      100

        包衣后  92.8      2.48      104.2       72.15

工艺IV  包衣前  94.7      3.12      100

        包衣后  68.0      2.74      105.3       65.28

实验结果可知，最佳包衣工艺：3％80W型欧巴代为包衣材料，包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在8～9r/min，对药物溶出的影响最小。

③加速试验和常温留样检验结果

               本发明片剂                              胶囊剂

               崩解时限(min)  外观鉴别  崩解时限(min)  外观鉴别

加速试验1个月  22             良好      23             良好

加速试验2个月  24             良        25             良好

加速试验3个月  24             良好      29             内容物少量吸潮、粘结

常温贮存2年    26             良好      28             吸潮、粘结

附图说明：

附图1是灯盏细辛提取物的增溶曲线，其中横坐标表示的是增溶剂的体积百分比、纵坐标表示的是灯盏花素的溶解量；附图2是本发明双嘧达莫的增溶曲线，其中横坐标表示的是增溶剂的体积百分比、纵坐标表示的是双嘧达莫的溶解量；附图3是本发明的冻干制剂的曲线图；附图4是本发明制备胶囊时吸湿平衡曲线示意图；它以相对湿度(T)为横坐标，颗粒吸湿百分率(％)为纵坐标。

具体的实施方式：

实施例1：制备灯盏细辛提取物：称取灯盏细辛10份(公斤或克)

取灯盏细辛，粉碎后加入50～90％乙醇，浸泡3～24小时，渗漉提取，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩成浸膏，加入适量水加热30～60℃搅拌溶解，滤过，滤液过大孔树脂柱，用0～30％乙醇洗脱杂质，再用50％～70％乙醇解析，收集解吸液，回收乙醇浓缩干燥，粉碎后用乙醇溶解，滤过，滤液加硅胶烘干，干法上硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，浓缩干燥即得灯盏细辛提取物。

实施例2：制备灯盏细辛提取物：灯盏细辛10000份(公斤或克)

取灯盏细辛，加8倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.05～1.15的稠膏，加入乙醇使含醇量为50％，冷藏过夜，过滤，滤液回收乙醇，减压干燥，得灯盏细辛提取物。

实施例3：制备灯盏细辛提取物：灯盏细辛8000份(公斤或克)

提取物：取灯盏细辛，加6倍量50％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩至80℃时相对密度为1.05～1.15的稠膏，加入3倍量水，加热60℃搅拌溶解，过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥，得灯盏细辛提取物。

实施例4：制备灯盏细辛提取物：灯盏细辛20份

提取物：取灯盏细辛，加8倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.05左右的清膏，加入20％硫酸溶液调整pH值为2～3，搅拌均匀，加入等体积乙酸乙酯萃取4次，分离出乙酸乙酯层，回收溶剂，浓缩，减压干燥得灯盏细辛提取物。

实施例5：制备灯盏细辛提取物：灯盏细辛5000份(公斤或克)

取灯盏细辛，加8倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.10～1.15的稠膏，用等体积20％的碳酸钠溶液搅拌溶解，滤过，滤液加入20％的硫酸溶液，调节pH值为2～3，搅拌均匀，冷藏24小时，过滤，沉淀用水冲洗至pH值为5～6，减压干燥，即得灯盏细辛提取物。

实施例6：制备灯盏细辛提取物：灯盏细辛50份(公斤或克)

取灯盏细辛，粉碎后加入80％乙醇，浸泡12小时，渗漉提取，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩成80℃时相对密度为1.05～1.15的浸膏，加入3倍量水加热50℃搅拌溶解，滤过，滤液过ZTC-1大孔树脂柱，用20％乙醇洗脱杂质，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇浓缩干燥，得灯盏细辛提取物。

实施例7：灯盏细辛提取物20份、双嘧达莫16份(份为：公斤或克)

取灯盏细辛提取物，加注射用水溶解，再加入碱性pH调节剂使溶解，搅拌均匀备用；再取双嘧达莫，加入注射用水溶解，加入酸性pH调节剂使溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液混合均匀，加入助溶剂如：泊洛沙姆、丙二醇、吐温等，调节pH为4.2～6.2之间，加入辅料制成注射剂。

实施例8：取600ml注射用水置配液器中，加入灯盏细辛提取物500mg，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液。再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入双嘧达莫400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加到上述灯盏细辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml。测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8~5.7，三级微孔滤膜(0.8um--0.45um--0.22um，按先后次序)过滤，罐封于10ml安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得水针制剂。

实施例9：取灯盏细辛提取物5g加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％柠檬酸钠溶液，搅拌至溶液完全溶解，备用：称取4g的双嘧达莫加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％酒石酸溶液，搅拌至溶液完全溶解，加入备用的灯盏细辛提取物溶液混合均匀，调节pH值4.5-5.5，搅拌使只完全溶解，加入30ml的聚乙二醇400、135g甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃静止吸附20分钟后，过滤除炭，补加注射用水至全量，调节pH值4.5-5.5，精滤，中间体取样，待检测合格后，定量(约3ml)灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得冻干粉针剂。

实施例10：先取600ml注射用水置配液器中，加入灯盏细辛提取物500mg，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液。再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入双嘧达莫400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加到上述灯盏细辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml。测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8～5.7，加入50g葡萄糖，搅拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，搅拌保温20分钟，趁热过滤，三级微孔滤膜(0.8um--0.45um--0.22um，按先后次序)过滤，加入适量注射用水稀释，灌封，105℃灭菌1小时即得葡萄糖输液剂。

实施例11：取600ml注射用水置配液器中，加入灯盏花乙素含量为90％-100％的灯盏细辛提取物500mg，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液。再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入双嘧达莫400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加到上述灯盏细辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml。测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8~5.7，加入氯化钠75g，搅拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，搅拌保温20分钟，趁热过滤，三级微孔滤膜(0.8um--0.45um--0.22um，按先后次序)过滤，加入适量注射用水稀释，灌封，105℃灭菌1小时即得氯化钠输液剂。

实施例12：灯盏细辛提取物10000份、双嘧达莫50份(份为：公斤或克)

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，取混合药粉2份，PEG4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药物温度70℃，冷却液高度60cm，即得滴丸剂。

实施例13：灯盏细辛提取物10000份、双嘧达莫50份(份为：公斤或克)

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶1g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度应低于65％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。

实施例14：灯盏细辛提取物10份、双嘧达莫10份(份为：公斤或克)

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，加入7％的交联聚维酮PVPP和2％甘露醇，压制成片，即得口崩片。，压片，即得口崩片剂。

实施例15：灯盏细辛提取物10000份、双嘧达莫50份(份为：公斤或克)

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，制粒，压片、包衣，3％80W型欧巴代为包衣材料，包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在8～9r/min，即得片剂。

实施例16：灯盏细辛提取物10000份、双嘧达莫50份(份为：公斤或克)

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，以4％羧甲基淀粉钠为辅料，环境相对湿度控制在65％以下，干燥，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。

实施例17：灯盏细辛提取物10份、双嘧达莫10份(份为：公斤或克)

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，取PPVP3.35g与CMC-Na1.05g加柠檬黄混匀，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5PPVP3.25g与CMC-Na1.05g加柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，即得分散片剂。

实施例18：灯盏细辛提取物10份、双嘧达莫10份(份为：公斤或克)

取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，加5％泊洛沙姆、15％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得颗粒剂。

实施例19：灯盏细辛提取物10份、双嘧达莫10份(份为：公斤或克)

取市购的灯盏细辛提取物(灯盏花乙素含量为50-100％)、双嘧达莫混合均匀，加5％泊洛沙姆、15％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得颗粒剂。

实施例20：灯盏细辛提取物10份、双嘧达莫10份(份为：公斤或克)

加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥或采用醇沉、有机溶剂萃取、碱溶酸沉、柱层析法进行适当精制的灯盏细辛提取物(保证灯盏花乙素含量为50-100％)、双嘧达莫混合均匀，加5％泊洛沙姆、15％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得颗粒剂。

Claims (18)

1. 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它由灯盏细辛10～10000份经提取精制后与双嘧达莫10～50份制作而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的灯盏细辛提取物与相应重量份双嘧达莫制作而成，灯盏细辛提取物中灯盏花乙素含量在50％～100％之间。

2. 按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量份数计算，它由灯盏细辛提取物20份与双嘧达莫16份制作而成。

3. 按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：小水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂或膜剂这些药剂学上可以接受的剂型。

4. 按照权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：所述的制剂为水针、粉针、大输液、滴丸剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片或颗粒剂。

5. 如权利要求1-4中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥或采用醇沉、有机溶剂萃取、碱溶酸沉、柱层析法进行适当精制，得灯盏细辛提取物，加入双嘧达莫和适当的辅料制备成需要的制剂。

6. 按照权利要求5中所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛，粉碎后加入50～90％乙醇，浸泡3～24小时，渗漉提取，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩成浸膏，加入适量水加热30～60℃搅拌溶解，滤过，滤液过大孔树脂柱，用0～30％乙醇洗脱杂质，再用50％～70％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇浓缩干燥，粉碎后用乙醇溶解，滤过，滤液加硅胶烘干，干法上硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，浓缩干燥得灯盏细辛提取物，加入双嘧达莫和适当的辅料制备成需要的制剂。

7. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛提取物，加注射用水，及柠檬酸钠或氢氧化钠碱性pH调节剂，或加入泊洛沙姆、丙二醇或吐温助溶剂使其溶解，搅拌均匀备用；再取双嘧达莫，加入注射用水及酒石酸酸性pH调节剂使溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液混合均匀，调节pH为4.2～6.2之间，过滤，加入不同辅料制成水针剂、粉针剂、输液剂

8. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：先取600ml注射用水置配液器中，加入灯盏细辛提取物500mg，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液，再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入双嘧达莫400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加到上述灯盏细辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml，测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8~5.7，三级微孔滤膜：按先后次序为：0.8μm-0.45μm-0.22μm，过滤，罐封于10ml安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得水针制剂。

9. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛提取物5g加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％柠檬酸钠溶液，搅拌至溶液完全溶解，称取4g的双嘧达莫加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％酒石酸溶液，搅拌至溶液完全溶解，加入灯盏细辛提取物溶液混合均匀，调节pH值4.5-5.5，搅拌使之完全溶解，加入30ml的聚乙二醇400、135g甘露醇，搅拌使之完全溶解，按照质量体积百分比加入0.05％的活性炭，60℃静止吸附20分钟后，过滤除炭，补加注射用水至全量，调节pH值4.5-5.5，精滤，中间体取样，待检测合格后，取3ml灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥，待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得冻干粉针剂。

10. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：先取600ml注射用水置配液器中，加入灯盏细辛提取物500mg，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液，再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入双嘧达莫400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加到上述灯盏细辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml，测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8~5.7，加入50g葡萄糖，搅拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，搅拌保温20分钟，趁热过滤，三级微孔滤膜：按先后次序为0.8μm-0.45μm-0.22μm，过滤，加入适量注射用水稀释，灌封，105℃灭菌1小时即得葡萄糖输液剂。

11. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取600ml注射用水置配液器中，加入灯盏花乙素含量为90％-100％的灯盏细辛提取物500mg，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之形成澄明溶液，再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入双嘧达莫400mg，搅拌至形成澄明溶液，搅拌下将该溶液加到上述灯盏细辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml，测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8~5.7，加入氯化钠75g，搅拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，搅拌保温20分钟，趁热过滤，三级微孔滤膜按先后次序为：0.8um--0.45um--0.22um，过滤，加入适量注射用水稀释，灌封，105℃灭菌1小时即得氯化钠输液剂。

12. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，取混合药粉2份，PEG4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药物温度70℃，冷却液高度60cm，即得滴丸剂。

13. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶1g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度应低于65％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。

14. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，加入7％的交联聚维酮和2％甘露醇，压制成片，即得口崩片。

15. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，制粒，压片、包衣，3％80W型欧巴代为包衣材料，包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在8～9r/min，即得片剂。

16. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，以4％羧甲基淀粉钠为辅料，环境相对湿度控制在65％以下，干燥，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。

17. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，取交联聚乙烯吡咯烷酮3.35g与CMC-Na1.05g加柠檬黄混匀，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5交联聚乙烯吡咯烷酮3.25g与CMC-Na1.05g加柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，即得分散片剂。

18. 按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛提取物、双嘧达莫混合均匀，加5％泊洛沙姆、15％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得颗粒剂。

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