CN100512866C - 治疗泌尿系统等疾病的三金药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种治疗泌尿系统等疾病的三金药物制剂及其制备方法，它是将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草制成微丸、分散片和软胶囊制剂等药剂学上可以接受的剂型，得到的制剂崩解性好，生物利用度高，特别的它们的辅料用量都比较少，特别适合老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；与现有技术相比，提供的药物制剂用于对急、慢性肾盂肾炎，慢性尿路感染等疾病的治疗，有比较好的效果；本发明提供的制备工艺先进，简单易行；而且本发明提供的这些制剂不良反应小、可供病人长期使用。

Description

治疗泌尿系统等疾病的三金药物制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种治疗泌尿系统等疾病的三金药物制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：急、慢性肾盂肾炎，尿路感染是当今世界上广大人民身心健康的常见疾病，给患者带来了极大的痛苦，传统的治疗方法多为抗生素或理疗，长期使用抗生素，可使患者发生耐药且易造成双重感染，理疗则使多数患者不能长期坚持而中断治疗。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如：申请号为03124080，名称为“一种治疗泌尿系统疾病的药物组合物及其制备方法、用途”的申请，及上市的三金片、三金胶囊、三金颗粒，这三种产品均为治疗此类疾病而开发。但是，普通片剂需加入若干赋形剂，并经过压缩成型，它的溶出度、崩解性能差；胶囊剂久贮易吸潮、粘结变软，影响质量和疗效，最重要的是两者生物利用度不高；三金颗粒服用量大，且需加入大量的辅料，实际上患者治疗疾病的同时服用的与治疗作用无关的辅料物质一般不低于50％；剂型品种不够丰富先进，适用人群范围窄，产品生物利用度、药物稳定性不理想；另外根据申请号为03124080，名称为“一种治疗泌尿系统疾病的药物组合物及其制备方法、用途”的申请提供的品种及制备方法可以制备、提供散剂、片剂、胶囊、浓缩丸、颗粒、口服液、滴丸、贴剂及注射制剂等，但除普通片剂和胶囊剂外，并未提供其他剂型准确的工艺路线，难于实施；实际上市场的需要是多方面的，如何满足医患双方对于某种药物制剂的需求是医药工作者的任务，另外，该专利申请实际上仅仅只是在其具体实施方式中提供了片剂、胶囊制剂的制备方法而已，而对于其它描述的制剂如何制备、如何选择那种辅料、用量多少、是否有效等等并没有提供；人们无法根据现有技术进行生产上的知道；所以鉴于这些情况，寻找更多的、治疗效果理想，质量稳定可控的药物制剂依然是我们目前急需解决的事情。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗泌尿系统等疾病的三金药物制剂及其制备方法；用于对急、慢性肾盂肾炎，慢性尿路感染等疾病的治疗；本发明是将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草制成微丸、分散片和软胶囊制剂等药剂学上可以接受的剂型，使得到的制剂崩解性好，生物利用度高，特别的它们的辅料用量都比较少，特别适合老年人及吞服药片有困难的患者服用；在本发明中提供的软胶囊制剂将药物封闭于胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。

本发明是这样构成的：按照重量组分计算，它是将金樱根8—10份、菝葜4—6份、羊开口4—6份、金沙藤1—4份、积雪草1—4份或相应重量份它们的提取物制作而成分散片、泡腾片、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、微丸、滴丸、注射剂，包括：粉针制剂、冻干粉针剂，缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上可以接受的剂型。准确的说：所述的制剂是分散片、软胶囊剂、微丸、颗粒剂、胶囊剂、泡腾片、滴丸，所用的积雪草可用给定组分的积雪草提取的积雪草苷替代；实践中，我们发现这样的替代同样有效。

本发明所述的三金药物制剂的制备方法：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃时测为1.15—1.20的清膏，然后再分别制成不同的制剂。

本发明所述制剂中的分散片剂这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃时测为1.15—1.20的清膏，干燥，粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉：羧甲基淀粉钠：改性淀粉：微晶纤维素＝20：5：5：2的重量比例，将浸膏粉与羧甲基淀粉钠、改性淀粉、微晶纤维素过筛混匀，加适量水制成软材，制粒，整粒，再按浸膏粉：硬脂酸镁＝7∶2的重量比例，加入硬脂酸镁，采用PY129旋转式压片机，压力为6～7kg，转速为25r/min，压片，即得。

本发明所述制剂中的微丸剂这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小时，第二次加6倍水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入适量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制软材，挤压—滚圆制丸，干燥，制成1000g，即得。

具体的说：本发明所述制剂中的微丸剂这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小时，第二次加6倍水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入适量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过10目筛选丸，干燥，环境相对湿度应控制在54％以下，制成1000g，即得。

本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，过五号筛，加入大豆油、蜂蜡适量，混匀，压制成软胶囊1000粒，即得。

具体的说：本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，过五号筛，按药物量：基质量＝1:1加入大豆油、5％的蜂蜡，混匀；胶囊壳配方为明胶100g:甘油45g:水100g；配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；压丸时将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度<40％；经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时；经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜；压制成软胶囊1000粒，即得。

本发明所述制剂中的泡腾片这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，加入8％碳酸氢钠、8％枸橼酸、1％阿司帕坦分别粉碎，与药粉混合均匀，制粒，干燥，压片，包衣，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度7.0ml/kg·min，即得。

本发明所述制剂中的滴丸这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，取浸膏粉两份，PEG4000一份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度70℃，冷却液高度70cm，即得滴丸剂。

本发明所述制剂中的颗粒剂这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，加阿司帕坦30g与糊精适量，混匀，取约2/3药液干燥，制得浸膏粉，再取剩余药液做粘合剂，制粒，制成1000g，即得。

本发明所述制剂中的胶囊剂这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎成细粉，加淀粉调整总量，混合均匀，制粒，50～60℃干燥，过筛整粒，装入胶囊，制成1000粒，即得。

本方中，金樱根清热化湿止带为君药，菝葜祛风湿、利小便、消肿毒，羊开口清热凉血，共为佐药；金沙藤清热解毒，积雪草清热利湿、解毒消肿，为使药，诸药相合，共奏祛湿止痛、清热解毒之效。与现有技术相比，本发明提供的微丸、分散片崩解性好，辅料的选择科学合理、用量少、生物利用度高，特别适合于、老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；尤其是分散片遇水可迅速崩解、形成均匀的粘性悬液的水分散片，较好的解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明提供的软胶囊将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本发明提供的制备工艺先进，简单易行；而且本发明提供的这些制剂不良反应小、可供病人长期使用。

本发明制剂具有良好的抗炎、提高免疫功能的疗效，所以还可用于治疗腰腿痛、小儿急性肾小球肾炎、慢性前列腺炎、尿毒症期慢性肾功能不全、滴虫性阴道炎、肾病综合症等症。

本发明的关键在于：本申请人进行了一系列实验来选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及辅料的用量、相互间的比例等等；保证其科学、合理、可行；保证得到的制剂具有有效的治疗效果，生产企业可以根据本发明直接生产、制备效果显著的药物制剂，而不再需要进行新的摸索、研究；实际上对于剂型改变的技术来讲其关键就在于辅料种类、辅料的用量、辅料相互间的比例及生产工艺条件的选择；如果选择不当，要么制备不出有效的产品、有时甚至危害健康，要么制剂品种的成本高昂、又不符合市场要求；本发明的选择解决了这些问题；同时，向市场又提供了新的品种，使医患双方有更多的选择余地。

实验例1：分散片剂成型工艺研究

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原片剂等其它剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人通过实验筛选出的工艺条件所制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。

①辅料筛选

处方    浸膏粉(份)  羧甲基淀粉钠(份)  改性淀粉(份)  微晶纤维素(份)  崩解时间/s

1          20             5               5                2                20

2          20             5               0                2                25

3          20             5               5                0                36

4          20             3               5                0                26

5      20        3            0            2           30

6      20        2            3            2           32

结果表明，最佳处方为浸膏粉：羧甲基淀粉钠：改性淀粉：微晶纤维素＝20：5：5：2。

②压片工艺：将一定粒度范围的浸膏粉、辅料、粘合剂，制粒，将所制颗粒在烘箱55℃干燥一定时间，加入硬脂酸镁(浸膏粉：硬脂酸镁＝8：1)混匀，采用PY129旋转式压片机压片。

压力(kg)   转速(r/min)    抗张强度(MPa)    崩解时间(s)

3～6         22              1.42           28

6～7         25              1.39           15

7～9         27              1.55           30

9～11        30              1.43           34

结果表明，压力为6—7kg，转速为25r/min时，抗张强度最小，崩解时间最小，所制得片表面光滑，光洁度好。

实验例2：微丸剂成型工艺研究

1 辅料种类与用量选择

吸湿性试验  取浸膏粉两份，一份加入淀粉，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75.0％条件下测定其吸湿量，结果见表。

吸湿性试验结果

我们认为采用淀粉作辅料合理可行。

2.制软材  取浸膏细粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。

乙醇浓度考察

 

试验号	乙醇浓度	制软材情况
			1	95％乙醇	软材粘度不够
2	90％乙醇	软材适中
			3	85％乙醇	软材易粘结

由上表可见，选择90％乙醇制作软材较适宜

大豆油用量考察

 

试验号	大豆油用量	制丸情况
			1	90％乙醇、1％大豆油	软材粘度不够，无法制丸
2	90％乙醇、2％大豆油	软材适中，适宜制丸
			3	90％乙醇、3％大豆油	软材易粘结，制丸困难

由上表可见，在选择90％乙醇的基础上，选用2％的大豆油制丸效果理想。

3.制丸  制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过10目筛选丸。

4.临界相对湿度(CRH)测定考查分装时受环境影响，尤其是湿度影响，进行了微丸临界相对湿度测定。具体操作如下：分别取7份微丸，每份约1g，精密称定，置称量瓶中，打开瓶盖，分别放入相对湿度为22.45％，33.00％，42.76％，57.70％，75.28％，84.26％，92.48％的环境中，在25℃培养箱中放置84小时，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算其吸湿百分率。结果见表。

不同相对湿度下颗粒的吸湿百分率(％)

以相对湿度(CRH)对吸湿百分率(％)作图，结果见附图1(横坐标是相对湿度，纵坐标是吸湿百分率)。由图知其CRH％约54％，提示在制粒、分装、贮存时，环境相对湿度应控制在54％以下，以保证制剂的稳定性。

实验例3：软胶囊剂成型工艺研究

1.辅料种类及用量选择

(1)分散介质(或称基质)选择：一般填充固体浸膏粉，需加入分散介质，制成混悬状(或称“牙膏状”)，利于填充压丸。软胶囊的分散基质，主要选用油类如大豆油、花生油、麻油及色拉油。针对油类基质品种的选择，选择大豆油作为主要基质。在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)：基质量(g)＝1:1为宜，实验结果见表。

基质用量考察

 

药物量(g)：基质量(g)	1:1	1:2
			药液质量	粘度、流动性均好	粘度差，流动性大

由上表可见药物量(g)：基质量(g)＝1:1药液质量较好。

为了增加分散介质的稠度，在大豆油内加入适量的蜂蜡，加热融解，使其和蜂蜡混匀，并对蜂蜡用量进行了考察结果见表。

蜂蜡用量考察

 

蜂蜡用量(％)	3	4	5	6
					药液质量	高速离心(10000/min)30min分层	高速离心(10000/min)30min分层	高速离心(10000/min)30min不分层	介质太稠，不能混匀

由上表可见加入5％的蜂蜡较好。

(2)浸膏粉碎粒度考察：将浸膏粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按浸膏:基质＝1:1经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见表。

浸膏粉碎粒度考察

由上表可见，浸膏粉碎过80目筛就能混匀，因此，选择浸膏粉碎过80目筛(即五号筛)。

(3)胶囊壳配方筛选：按表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.095Mpa左右，经5小时后保温放置1小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，结果见表。

胶皮配料筛选结果

经以上筛选，综合评价，配方2，4，7，11，16所制得的胶皮质量好，考虑到填充物料的特点，选择配方2，即明胶100g:甘油45g:水100g。

2.成型工艺条件考察

(1)填充物料混合：实验室取浸膏，加入基质，用振磨机混匀，抽真空除气泡，备用。

(2)配料化胶考察：按前述优选的配方即明胶:甘油:水＝100g:45g:100g称量配料，以不同温度化胶，结果见表。

化胶温度考察

 

温度(℃)	化胶时间(H)	胶皮质量
			50	5	较软
60	5	好
			70	5	好
80	5	较硬
			90	5	胶皮有气泡，硬

由表提示，化胶温度以60～70℃最为适宜。故配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。

(3)压丸：将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度<40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为400mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。

(4)干燥：定型干燥 经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时。

托盘干燥  经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。

干燥注意点：干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以22℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于40％，否则不易干燥；干燥时间在24～48小时左右，以控制水分在10％以下即可。

(5)精拣：将干燥好的软胶囊经用75％乙醇消毒的灯检台挑选，外观合格者装入不锈钢料桶内。

(6)清洗：将挑选合格的胶囊在不锈钢容器内，用洁净的绢布，使用适量的95％乙醇将其表面清洗干净。

(7)包装：将清洗好的胶丸用铝塑材料(水泡眼型)包装。

实验例4 泡腾片成型工艺

①包衣材料的选择

                     包衣材料

组别         内层                      外层

1             -                          -

2       丙烯酸树脂II号加钛白粉     丙烯酸树脂II号

3       阿拉伯树胶加钛白粉         丙烯酸树脂IV号

4       PVP加钛白粉                丙烯酸树脂II号

5       丙烯酸树脂IV号加钛白粉     丙烯酸树脂IV号

                      筛选实验

组别    崩解时间min       外观(0月)            外观(6月)

1         8.12              平整                 吸潮

2         10.32             平整                 平整

3         8.21              平整         薄膜衣破损部分片芯外露，吸潮

4         5.43              平整                 平整

5         9.11              平整         薄膜衣破损部分片芯外露，吸潮

实验结果可知，由于泡腾片由酸碱两个组分组成，局部有偏酸或偏碱现象，能使丙烯酸树脂受酸碱的影响而破坏，所内层加入了PVP加钛白粉，使丙烯酸树脂与片芯隔离，不受酸碱破坏。

②包衣工艺的筛选。

            包衣工艺均匀设计表

实验号   片床温度(℃)   喷射速度ml/kg·min(s)  外观

1           -               -                   -

2           40              7.0                 良好

3           40              6.5                 粘片、麻面

4           50              7.0                 有色斑

5           50              6.5                 光洁度较差

6           60              6.5                 桔皮、缺角

实验结果可知，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度7.0ml/kg·min，即得。

实验例5 滴丸成型工艺

①基质的筛选

基质与主药的融合情况比较

 

处方号

处方1

处方2

处方3

处方4

处方5

处方6

处方7

处方8

 

药物(g)	10	10	20	20	20	30	30	30
									聚乙二醇4000(g)	30	20	10	30	----20----	-----10-----	---	------------
聚乙二醇6000(g)	------------	------------	------------	20	30	35	140	45
									S—40			10	10			10
主药与基质的融合情况	主药能与基质融合，但体系无流动性	主药能与基质融合，体系流动性较好	主药能与基质融合，体系流动性很好	主药能与基质融合，体系流动性很好	主药与基质融合较左	主药能与基质融合，但体系无流动性	主药能与基质融合，体系流动性较差	主药能与基质融合，体系流动性较好
									滴丸外观	-----------	圆整度差，拖尾	光滑，圆整度好	光滑，圆整度好	----	------------	圆整度差，拖尾	圆整度稍差，稍有拖尾
滴丸硬度	-----------	硬度小	硬度较好	硬度较好	----	------------	硬度较好	硬度较好
									丸重差异		20％	8.0％	8.5％		------------	25％	20％
溶散时限(min)	-----------	7～8	4～5	9～10	----	------------	6～8	6～8

结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，由于聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。

②漓距、滴速、温度的选择

滴距、滴速、温度的选择：滴口径2.5mm/2mm。评价指标：丸重合格率按《中华人民共和国药典》2000年版一部质量差异要求：符合±7.5％之内。

组别        温度/℃        滴距/cm         冷却液高度/cm       丸重合格率/％

1           80             4               50                  79.3

2           80             5               60                  87.3

3           80             8               70                  82.1

4           70             4               60                  91.0

5           70             5               70                  95.4

6           70             8               50                  90.2

7           60             4               70                  91.3

8           60             5               50                  90.4

9           60             8               60                  86.9

结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件：滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度70℃，冷却液高度70cm。

实验例6 颗粒成型工艺

本申请人在研制过程中，发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是吸湿性强、口感苦。因为考虑到适用人群，拟制备无糖型颗粒剂，所以辅料用量就比较少，而本产品含有当归等多糖含量高的药材，浸膏原粉吸湿性很强，在辅料用量不能过多的情况下，必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。

(1)辅料种类及其用量考察

①矫味剂选择

甜味剂功能比较表

 

种类	蔗糖	阿司帕坦	甜蜜素
				甜度	(比较标准)	180—300倍	50倍
味质	好	好	有类似金属味
				价格	(比较标准)	80倍	成本低
用量	不受限制(但糖尿病忌用)	不受限制	用量受限一般不超过0.1％
				安全性	好	好	较好

经综合比较，选定阿司帕坦作本品的矫味剂。

②吸湿性试验取浸膏粉两份，一份加入糊精，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75.0％条件下测定其吸湿量，结果见表。

吸湿性试验结果

实验例7：生物利用度比较

以有效成分积雪草苷为指标，SD大鼠，体重250～280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃给药，给药剂量为7.8g/kg。于给药前及给药后15min，30min，60min，90min，2h，3h，4h及8h眼眶内眦采血，每个血样点用6只大鼠。血样置肝素抗凝管，3000r/min离心5min，分离血浆，置-10°保存至分析。高效液相色谱仪由M510泵，U6K进样器，M490可变波长检测器及810色谱数据处理站组成(Waters，美国)。血浆中积雪草苷提取：取0.5mL血浆，加入蛋白沉淀剂，离心取上清液加5mL正丁醇，内标50μL，试管作30°倾斜于水平方向振摇器，振摇提取15min，离心(3000r/min)10min，弃去水相，精密吸取4mL有机相于一洁净试管，在37℃水浴，N₂气流下吹干，残留物用200μL流动相重新溶解，进样分析。

                       大鼠血浆积雪草苷浓度变化(N＝6)

时间th                    血浆积雪草苷浓度

         本发明分散片   本发明微丸  本发明软胶囊  本发明颗粒剂     三金片     三金胶囊

0          -               -            -             -              -          -

0.25     0.22±0.35     0.26±0.05   0.20±0.32    0.25±0.15    0.17±0.43  0.14±0.18

0.50     1.63±1.24     1.72±0.45   1.52±0.17    1.30±1.35    0.85±0.21  0.95±0.40

1.00     2.32±0.42     2.42±0.40   2.57±0.39    2.30±0.86    1.95±0.54  1.81±0.73

1.50     1.67±0.53     1.73±0.85   1.82±1.25    1.60±0.57    2.25±0.73  2.20±0.63

2.00     1.78±1.26     1.82±1.16   1.83±1.42    1.75±1.09    1.96±1.01  1.83±1.47

3.00     1.28±0.65     1.29±0.37   1.25±1.07    1.30±1.03    1.55±1.25  1.52±1.22

4.00     0.86±0.41     0.82±0.29   0.92±0.63    0.88±1.22    0.85±3.41  0.93±0.13

6.00     0.47±0.55     0.39±1.13   0.52±0.44    0.50±0.87    0.51±0.32  0.54±0.05

8.00     0.26±0.13     0.25±1.16   0.22±0.40    0.32±1.03    0.29±0.27  0.26±0.11

结果表明，本发明制备的制剂以积雪草苷为指标测得的生物利用度好，吸收明显较快。

实验例8：抗炎作用

对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响

实验方法临用前将片剂、本发明制剂用0.5％羟甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成0.30g/ml混悬液备用，动物用健康昆明种小鼠，体重20克。将小鼠随机分为5组(对照组用生理盐水)，灌胃体积为20ml/kg，连续灌胃二周，每日一次，末次给药30分钟后用微量注射器将0.05ml二甲苯涂于小鼠右耳，15分钟后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用8mm直径钢冲分别在左右耳廓相同部位打下圆耳片，扭力天平称两耳片湿重，以两耳片重量差值作为肿胀程度指标。肿胀抑制率等于对照组平均肿胀度与给药组平均肿胀度的差除以对照组平均肿胀度再乘100％。

组别          剂量(g/kg)      动物(只)   平均肿胀度(mg)       抑制率(％)

对照组         20ml/kg           8        24.21±4.60

三金片组       6.0               8        16.60±2.10            35.10

本发明微丸组   6.0               8        14.45±4.35            40.19

本发明分散片组 6.0               8        14.20±3.72            41.15

本发明软胶囊组 6.0               8        13.12±5.35            44.25

结果表明，本发明制剂具有良好的抗炎作用，作用优于三金片组。

实验例9：对小鼠免疫功能影响的实验研究

①对小鼠溶血空斑实验的影响取BALBLC小鼠，体重22±2g，随机分组，即空白对照组、模型组、三金胶囊阳性对照组，本发明制剂组，雌雄各半，空白对照组给予同剂量蒸馏水，三金胶囊组、本发明制剂组均给予1.5mg/d，均灌胃。连续3个月每w称重1次。实验前5d，每只小鼠皮下注射环磷酰胺80mg/kg。实验当日，小鼠处死，取脾放入盛有Hank，S液的小平皿中，用注射器内芯在200目小钢网上研磨脾脏，尼龙网上过滤，Hank，S液洗涤3次，每次离心10min，将脾细胞悬浮在10ml冷Hank，S液中，手弹混匀即为免疫细胞悬液。在试管中加入，107细胞/ml脾细胞悬液20ul；15％SRBC50ul；1∶8补体50ul，Hank，S液280ul，混匀，每次吸入60ul，注入事先准备好的两个小室中，如未充满，用1％SRBC充填石蜡封边放入37℃温箱，温育1.5h。显微镜下进行空斑计数，每片两个小室空斑之和为脾细胞中的PFC数。

各组对小鼠体重及空斑数的影响(x±s)

组别          药物剂量   小鼠(n)        体重(g)                 空斑数

                                   药前         药后

对照组         NS         10     20.09±1.90   27.60±4.54    37.11±8.38

模型组         -          10     20.24±2.93   26.35±3.21    17.31±7.20

三金胶囊组     1.5mg/d    10     20.50±2.11   28.59±3.65    34.35±8.50

本发明胶囊组  1.5mg/d    10    20.24±1.85  27.59±4.42    33.15±8.70

结果表明，小鼠灌胃用本发明制剂治疗3个月后各组PFC计数明显提高，与模型组比较有显著差异，且不低于三金胶囊对照组。

②对小鼠血清免疫球蛋白的影响取小鼠，体重22±2g，随机分组，即空白对照组、模型组、三金胶囊对照组，本发明颗粒组，雌雄各半，空白对照组给予同剂量蒸馏水，三金胶囊组、本发明颗粒组给予1.5mg/d，，均灌胃，连续3个月每w称重1次。实验当日各组小鼠编号，眼球取血，离心取血清测定各组小鼠免疫蛋白。

对小鼠血清免疫球蛋白的影响(X±S)

组别      药物剂量(g/kg)   小鼠   IgG(mg/L)     IgA(mg/L)      IgM(mg/L)

正常对照组     NS           12    3.65±0.65    0.36±0.17     0.58±0.22

模型组         -            10    2.91±0.68    0.30±0.10     0.45±0.27

三金胶囊组     15mg/d       10    3.86±1.52    0.81±0.23     0.75±0.04

本发明颗粒组   1.5mg/d      10    3.88±1.07    0.88±0.12     0.84±0.21

结果表明，小鼠灌服本发明制剂后血清免疫球蛋白IgA、IgA、IgM含量提高，提高机体免疫功能的疗效不低于三金胶囊对照组。

附图说明：附图1是以相对湿度(CRH)对吸湿百分率(％)作的示意图；其中：横坐标是相对湿度，纵坐标是吸湿百分率。

具体的实施方式：(份：指重量份：如：公斤、克等)

本发明的实施例1：金樱根8份、菝葜4份、羊开口4份、金沙藤1份、积雪草1份，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃时测为1.15—1.20的清膏，干燥，粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉：羧甲基淀粉钠：改性淀粉：微晶纤维素＝20：5：5：2的重量比例，将浸膏粉与羧甲基淀粉钠、改性淀粉、微晶纤维素过筛混匀，加适量水制成软材，制粒，整粒，再按浸膏粉：硬脂酸镁＝7：2的重量比例，加入硬脂酸镁，采用PY129旋转式压片机，压力为6～7kg，转速为25r/min，压片，即得分散片剂，本产品口服、一日三次、每次2片。

本发明的实施例2：金樱根10份、菝葜6份、羊开口6份、金沙藤4份、积雪草4份，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小时，第二次加6倍水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入适量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制软材，挤压—滚圆制丸，干燥，制成1000g，即得微丸剂。

本发明的实施例3：金樱根8份、菝葜4份、羊开口4份、金沙藤1份、积雪草1份，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍水煎煮2小时，第二次加6倍水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的稠膏，在60～70℃真空干燥，粉碎、加入适量的淀粉，用90％乙醇和大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过10目筛选丸，干燥，环境相对湿度应控制在54％以下，制成1000g，即得微丸剂。

本发明的实施例4：金樱根10份、菝葜5份、羊开口5份、金沙藤3份、积雪草3份，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，过五号筛，加入大豆油、蜂蜡适量，混匀，压制成软胶囊1000粒，即得软胶囊剂。

本发明的实施例5：金樱根8份、菝葜4份、羊开口4份、金沙藤1份、积雪草1份，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，过五号筛，按药物量：基质量＝1:1加入大豆油、5％的蜂蜡，混匀；胶囊壳配方为明胶100g:甘油45g:水100g；配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；压丸时将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度<40％；经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时；经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜；压制成软胶囊1000粒，即得软胶囊剂。

本发明的实施例6：金樱根10份、菝葜6份、羊开口6份、金沙藤4份、积雪草4份，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，加入8％碳酸氢钠、8％枸橼酸、1％阿司帕坦分别粉碎，与药粉混合均匀，制粒，干燥，压片，包衣，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度7.0ml/kg·min，即得泡腾片。

本发明的实施例7：金樱根8份、菝葜4份、羊开口4份、金沙藤1份、积雪草1份，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，取浸膏粉两份，PEG4000一份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度70℃，冷却液高度70cm，即得滴丸剂。

本发明的实施例8：金樱根10份、菝葜6份、羊开口6份、金沙藤4份、积雪草4份，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，加阿司帕坦30g与糊精适量，混匀，取约2/3药液干燥，制得浸膏粉，再取剩余药液做粘合剂，制粒，制成1000g，即得颗粒剂。

本发明的实施例9：金樱根8份、菝葜4份、羊开口4份、金沙藤1份、积雪草1份，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎成细粉，加淀粉调整总量，混合均匀，制粒，50～60℃干燥，过筛整粒，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。

本发明实施例中，所用的积雪草可用给定重量的积雪草提取的积雪草苷替代。

Claims (1)

1. 【权利要求1】治疗泌尿系统等疾病的三金药物制剂，按照重量组分计算，它是由金樱根8—10份、菝葜4—6份、羊开口4—6份、金沙藤1—4份和积雪草1—4份或相应重量份它们的提取物制作成，其特征在于：所述制剂中的软胶囊剂这样制备：将金樱根、菝葜、羊开口、金沙藤、积雪草，加水煎煮二次，第一次加6倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度60℃为1.15～1.20的清膏，在80℃以下干燥，干浸膏粉碎，过五号筛，按药物量∶基质量＝1:1加入大豆油、5％的蜂蜡，混匀；胶囊壳配方为明胶100g：甘油45g：水100g；配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；压丸时将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度<40％；经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时；经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜；压制成软胶囊1000粒，即得。

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