CN100500178C - 一种治疗妇科疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗妇科疾病的中药制剂及其制备方法，它是用酢浆草、败酱草、天花粉、大黄等制备而成的；产品对于妇科疾病，如：盆腔炎、子宫内膜炎、宫颈炎等均有比较好的治疗效果；提供的制备方法科学合理；得到的产品质量稳定，剂型品种丰富，适用人群范围广，生物利用度高、药物稳定性好。
Description
技术领域：本发明是一种治疗妇科疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
技术背景：妇科疾病如盆腔炎、子宫内膜炎、宫颈炎等均是当今世界上威胁妇女身心健康的常见疾病，给广大妇女带来了极大的痛苦，传统的治疗方法多为抗生素或理疗，长期使用抗生素，可使患者发生耐药且易造成双重感染，理疗则使多数患者不能长期坚持而中断治疗。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如本申请人提交的申请号为：02134096.x、名称为“妇炎消胶囊药的制作方法”就是为治疗此类疾病而开发，但是，在继续的研究中发现制备的产品的浸膏吸湿性很强，使得胶囊剂吸湿性较强，久贮益变质，产品质量不稳定。而且剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，传统剂型的生物利用度、药物稳定性不理想，尤其是有效成分的生物利用度不高的问题急需解决；鉴于这些情况，改进改型剂型就成了人们急需解决的事情。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗妇科疾病的中药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特别适合于婴幼儿、老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊制剂将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒口感良好，不需要崩解，吸收快，服用方便。
本发明是这样构成的：按照重量计算，它是由酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g制作而成的制剂，包括：注射液，粉针，冻干粉针，片剂，分散片，胶囊剂，软胶囊剂，微囊剂，颗粒剂，丸剂，包括微丸、浓缩丸、水丸，散剂，滴丸剂，缓释制剂，控释制剂，凝胶剂，口服液体制剂，煎膏剂，浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说：
所述的制剂优选为：片剂、分散片、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、凝胶剂、口服液体制剂、滴丸剂、阴道片、栓剂、乳膏剂、洗剂。
所述的治疗妇科疾病的中药制剂的制备方法：取大黄150g粉碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度60-70℃为1.12-1.20，得清膏，加入上述大黄细粉，混匀，干燥，然后分别制成不同的制剂。
所述制剂中的颗粒剂这样制备：取大黄150g粉碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；加2.5％阿司帕坦与糊精适量，混匀，制粒，即得。
所述制剂中的分散片剂这样制备：取大黄150g粉碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；取PPVP3.5g与柠檬黄混匀，取3/5与浸膏粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5PPVP1.4g与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，即得。
所述制剂中的微丸剂这样制备：取大黄150g粉碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；加入适量的淀粉，用65％乙醇和1.2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者合并上述四种清膏，喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉：水为1：1.2，包衣锅转速为40r/min，盖面，选丸，即得。
所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取大黄150g粉碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；按药物量：基质量＝1:1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶:甘油:水:二氧化钛＝100g:45g:100g:2g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度<40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得。
所述制剂中的滴丸剂这样制备：取大黄150g粉碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；取浸膏粉一份，PEG4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
所述制剂中的片剂这样制备：取大黄150g粉碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥，粉碎，加入微晶纤维素20g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁1g，混匀，压片，包衣，即得。在成型工艺中，也可以加入10～15％淀粉浆40～50g，混合、制粒；加入45～65％单糖浆60～70g，混合、制粒；加入5～10％糊精40～60g，混合、制粒或加入2％羧甲基纤维素20～30g，混合、制粒。
所述制剂中的口服液这样制备：取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，加入蒸馏水、2.5％阿司帕坦，灭菌，即得。
所述制剂中的阴道片这样制备：取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥，加入3倍量的酒石酸氢钾、2倍量的碳酸氢纳、1倍量的二氧化硅，压片，即得。
所述制剂中的栓剂这样制备：取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；取蒸馏水适量，滴加乳酸适量，加浸膏粉搅拌，待溶解完全，加入10倍量的甘油及20倍量的明胶溶液，搅匀，灌注于事先已经灭菌并涂有液状石蜡的鸭嘴形阴道栓模具中，稍冷后，刮去溢出部分，待冷凝后取出，包装，即得。
所述制剂中的乳膏剂这样制备：取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；将4倍量的鲸蜡醇、2倍量的硬脂醇，经水浴80℃熔融，混合均匀，保温，作为油相；将2倍量的丙二醇、1倍量的苯甲醇、水加热至80℃，溶解，混合均匀，作为水相；将油相在搅拌下缓缓加入水相，搅拌乳化，冷至40℃待用；将药粉与2倍量的丙二酵研磨至透明状，加入上述基质中，混合均匀，即得。
所述制剂中的洗剂这样制备：取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，再加入甲硝唑5g、苯甲酸钠3g搅拌至溶，过滤，滤液添加蒸馏水至全量，灌装，灭菌，即得。。
本方中，大黄、败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药配伍，清热解毒，行气化瘀，除湿止带；用于对妇女生殖系统炎症，痛经带下等疾病的治疗。
与现有技术相比，本发明的微丸崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，远比其他口服固体制剂应用方便，同时，该品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒剂，口感良好，同时吸收快，生物利用度高。
本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，但该产品颗粒剂也存在一定的问题，就是吸湿性强、口感苦。本专利发明人拟通过添加矫味剂和优选辅料种类来解决这两个问题。因为考虑到适用人群中可能有糖尿病患者，拟制备无糖型颗粒剂，以高效甜味剂作为矫味剂，使整体辅料用量大幅度减少，同时，还需通过严格筛选辅料的种类和工艺参数，在不增加辅料用量的情况下，解决原料药粉中存在的原粉吸湿性过强的问题。
本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求，而本发明提取物的出膏率很高、粘度过大、吸湿性过强，使得对成型工艺处方中各种辅料的种类以及用量选择要求非常严格，稍有偏差，就会导致产品不合格。微丸的直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，
本申请人在研制本发明产品时，最大的困难就是浸膏吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型以及溶散较慢。软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以软胶囊本身的稳定性及成型工艺直接影响产品的稳定性，是十分关键的技术。
在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，对难溶性药物的溶解度不佳，我们加入S-40改变聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，有利于药物的吸收，但是如果S-40的用量过高，会导致产品引湿性增强。
而阴道途径给药的主要优点有：系一非侵入性的给药途径；可自身给药，能延长释放系统的滞留时间；避免肝脏的首过代谢；对有些药物具有较高的渗透性；阴道中酶的降解很少，药物不会被代谢而失活。该给药途径也有一些缺点，如某些半固体系统的给药不便、局部耐受性差、受性交的干扰等。所以除了口服制剂，本申请人提供了乳膏、栓剂、阴道片、洗剂，并通过合理工艺，使得产品的稳定性良好、刺激性低。
实验例1：成型工艺研究
(1)颗粒剂成型工艺研究
本申请人在研制过程中，发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是吸湿性强、口感苦。因为考虑到适用人群，拟制备无糖型颗粒剂，所以辅料用量就比较少，而本产品含有浸膏原粉吸湿性很强，在辅料用量不能过多的情况下，必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。
(1)辅料种类及其用量考察
①矫味剂选择
甜味剂功能比较表
| 种类 | 蔗糖 | 阿司帕坦 | 甜蜜素 |
| 甜度 | 1(比较标准) | 180—300倍 | 50倍 |
| 味质 | 好 | 好 | 有类似金属味 |
| 价格 | 1(比较标准) | 80倍 | 成本低 |
| 用量 | 不受限制(但糖尿病忌用) | 不受限制 | 用量受限，一般不超过0.1％ |
| 安全性 | 好 | 好 | 较好 |
经综合比较，选定阿司帕坦作本品的矫味剂，所需用量经口感调试而得。筛选实验：取浸膏粉四份，一份不加任何辅料，另三份分别加入2％，2.5％，3％的阿司帕坦混匀，加适量的开水冲服，经多人尝其味，品评口感的优劣，其结果见表。
阿司帕坦用量表
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 加入量 | 不加辅料 | 加入2％阿司帕坦 | 加入2.5％阿司帕坦 | 加入3％阿司帕坦 |
| 口感 | 较苦涩(-) | 稍甜仍有苦味(+) | 甜度适中(++) | 过甜(+++) |
结果表明，加入2.5％阿司帕坦，口感适中。
②吸湿性试验取浸膏粉两份，一份加入糊精，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75.0％条件下测定其吸湿量，结果见表。
吸湿性试验结果
(2)分散片剂成型工艺研究
分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
①辅料筛选
处方 PPVP(g) K30(％)崩解时间/s
外加 内加
1 0.7 2.8 1.5 65
2 1.4 2.1 1.5 28
3 2.1 1.4 1.0 67
4 2.8 0.7 1.0 75
5 3.5 0 0.8 55
6 0 3.5 0.8 38
②崩解时限检查
采用转篮法，升降式崩解仪，片剂取6片，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
组别 崩解时限(s)
1 2 3 4 5 6
本发明片剂1批 25 28 30 32 27 26
本发明片剂2批 25 29 30 34 29 28
本发明片剂3批 25 28 34 32 28 29
结果表明，取PPVP3.5g与柠檬黄混匀，取3/5与浸膏粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5PPVP1.4g与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，得到的分散片产品易于崩解。
(3)微丸剂成型工艺研究
微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型。采用本申请人筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。
1、挤出—滚圆法制丸
(1)辅料种类与用量选择
吸湿性试验取浸膏粉两份，一份加入淀粉，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75.0％条件下测定其吸湿量，结果见表。
吸湿性试验结果
结果表明，采用淀粉作辅料合理可行。
(2)制软材
取浸膏细粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。
乙醇浓度考察
大豆油用量考察
结果可见，采用65％乙醇、1.2％大豆油为黏合剂制粒较理想，否则很难成型。
(3)制丸
制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸。
2、泛制法制丸
由于水的湿润作用和包衣锅转动的挤压使药粉粘合成丸。因本品粘性较大，泛制成丸时，喷水快而加药粉速度慢，则延长成丸的时间致其粘合紧密，使干燥后坚硬，不利于水分的渗入而影响溶散和药物的吸收利用。
结果表明，包衣锅转速选用40r/min为最佳值。
(4)软胶囊剂成型工艺研究
软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
(1)辅料种类及用量选择
①分散介质(或称基质)选择
在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)：基质量(g)＝1:1.2为宜，实验结果见表。
基质用量考察
②胶囊壳配方筛选
按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.095Mpa左右，经5小时后保温放置1小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示，结果见表。
胶皮配料筛选结果
经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2，即明胶100g:甘油45g:水100g。
③遮光剂选择
透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶:甘油:水:二氧化钛＝100g:45g:100g:2g为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。
遮光剂用量选择
| 用量比例 | 胶皮透明度 | 胶浆粘度(Mpa·s) | 综合评价 |
| 明胶100g:甘油45g:水100g:二氧化钛0.5g | 半透明 | 3.12 | 用量不够 |
| 明胶100g:甘油45g:水100g:二氧化钛1g | 半透明 | 3.19 | 用量不够 |
| 明胶100g:甘油45g:水100g:二氧化钛2g | 半透明 | 3.36 | 好 |
| 明胶100g:甘油45g:水100g:二氧化钛3g | 不透明 | 3.52 | 粘度较大 |
胶囊配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
(2)成型工艺条件考察
①浸膏粉碎粒度考察
将浸膏粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按浸膏:基质＝1:1.2经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见表。
浸膏粉碎粒度考察
| 粒度(目) | 60 | 80 | 100 | 120 |
| 混匀情况 | 不能混匀，高速离心(10000/min)30min分层 | 能混匀，高速离心(10000/min)30min不分层 | 能混匀，高速离心(10000/min)30min不分层 | 能混匀，高速离心(10000/min)30min不分层 |
由上表可见，浸膏粉碎过80目筛就能混匀，因此，选择浸膏粉碎过80目筛。
②填充物料混合
实验室取浸膏粉碎过80目筛，按浸膏:基质＝1:1.2加入大豆油，用胶体磨混匀，抽真空除气泡，备用。
③配料化胶考察
按前述优选的配方即明胶:甘油:水:二氧化钛＝100g:45g:100g:2g称量配料，以不同温度化胶，结果见表。
化胶温度考察
| 温度(℃) | 化胶时间(H) | 胶皮质量 |
| 50 | 6 | 好 |
| 60 | 5 | 好 |
| 70 | 5 | 好 |
| 80 | 5 | 较硬 |
| 90 | 4 | 胶皮有气泡，硬 |
由表提示，化胶温度以60～70℃最为适宜。故配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。
④压丸：将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度<40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为400mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。
⑤干燥：
定型干燥 经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时。
托盘干燥 经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。
干燥注意点：干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以22℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于40％，否则不易干燥；干燥时间在24～48小时左右，以控制水分在10％以下即可。
(5)滴丸成型工艺
(1)基质的筛选
基质与主药的融合情况比较
| 处方号 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | 处方8 |
| 药物(g) | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 聚乙二醇4000(g) | 30 | 20 | 20 | 20 | ----10---- | -----10----- | ----------- | ------------ |
| 聚乙二醇6000(g) | ------------ | ------------ | ------------ | 20 | 30 | 35 | 40 | 45 |
| S—40 | 10 | 10 | 10 | |||||
| 主药与基质的融合情况 | 主药能与基质融合，但体系无流动性 | 主药能与基质融合，体系流动性较好 | 主药能与基质融合，体系流动性很好 | 主药能与基质融合，体系流动性很好 | 主药与基质融合较差 | 主药能与基质融合，但体系无流动性 | 主药能与基质融合，体系流动性较差 | 主药能与基质融合，体系流动性较好 |
| 滴丸外观 | ----------- | 圆整度差，拖尾 | 光滑，圆整度好 | 光滑，圆整度好 | ------------ | 圆整度差，拖尾 | ------------ | 圆整度稍差，稍有拖尾 |
| 滴丸硬度 | ----------- | 硬度小 | 硬度较好 | 硬度较好 | ------------ | ------------ | 硬度较好 | 硬度较好 |
| 丸重差异 | 20％ | 8.0％ | 12.5％ | 20％ | 20％ | |||
| 溶散时限min) | ----------- | 7～8 | 4～5 | 9～10 | ------------ | ------------ | 6～8 | 6～8 |
结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，由于聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。
②滴距、滴速、温度的选择
滴距、滴速、温度的选择：滴口的内外径固定为4.1，6.1mm。评价指标：丸重合格率按《中华人民共和国药典》2000年版一部质量差异要求：符合±7.5％之内。
组别 温度/℃ 滴距/cm 冷却液高度/cm 丸重合格率/％
1 90 4 50 78.3
2 90 5 60 86.4
3 90 8 70 82.0
4 80 4 60 91.3
5 80 5 70 95.2
6 80 8 50 90.0
7 70 4 70 91.7
8 70 5 50 89.1
9 70 8 60 85.2
结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件：滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm。
(6)生物利用度比较
SD大鼠，体重250～280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃给药，给药剂量为3.8g/kg。于给药前及给药后15min，30min，50min，80min，2h，3h，4h及8h心脏采血，每个血样点用6只大鼠。血样置肝素抗凝管，3000r/min离心5min，分离血浆，置-30°保存至分析。高效液相色谱仪由M510泵，U6K进样器，M490可变波长检测器及810色谱数据处理站组成(Waters，美国)。分析柱为μ BondpakaC18(0.45mm×25cm)；流动相为甲醇∶水＝6∶4；流速：0.8mL/min；检测波长：λ＝230nm。血浆中大黄素提取：取0.5mL血浆，加入5mLCHCl3，内标50μL，试管作30°倾斜于水平方向振摇器，振摇提取15min，离心(3000r/min)10min，弃去水相，精密吸取4mL有机相于一清洁试管，在37℃水浴，N2气流下吹干，残留物用200μL流动相重新溶解，进样分析。
大鼠血浆大黄素浓度变化(N＝6)
时间/h 血浆大黄素浓度/(mg·L-1)
本发明分散片 本发明滴丸 本发明微丸 本发明软胶囊 本发明颗粒 妇炎消胶囊 本发明滴丸
0 - - - - - - -
0.25 1.69±0.41 1.61±0.14 1.63±0.12 1.72±0.28 1.69±0.13 0.72±0.18 1.78±0.12
0.50 3.62±1.21 3.55±0.56 3.58±1.14 3.37±1.12 3.62±1.04 1.01±0.33 3.76±0.15
0.85 2.31±0.36 2.42±0.71 2.32±0.34 2.50±0.20 2.23±0.35 1.96±0.58 2.60±0.23
1.35 1.65±0.67 1.70±0.46 1.66±0.57 1.74±0.46 1.67±0.47 1.37±0.25 1.65±0.31
2.00 1.32±0.14 1.88±0.43 1.37±0.24 1.38±0.23 1.32±0.25 1.04±0.43 1.32±0.15
3.00 1.06±0.26 1.23±0.29 1.08±0.12 1.03±0.18 1.08±0.13 0.75±0.21 1.09±0.23
4.00 0.83±0.28 0.79±0.17 0.81±0.27 0.82±0.12 0.88±0.20 0.47±0.04 0.81±0.26
6.00 0.47±0.19 0.48±0.11 0.43±0.19 0.46±0.25 0.33±0.17 0.23±0.03 0.43±0.34
8.00 0.23±0.15 0.19±0.03 0.26±0.20 0.24±0.13 0.26±0.24 0.10±0.15 0.26±0.25
结果表明，本发明产品的生物利用度大于胶囊剂。
(7)抗炎镇痛及对子宫收缩影响的药理研究
(1)抗炎作用
①对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
实验方法临用前将本发明分散片、微丸、软胶囊用0.5％羟甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成0.10g/ml混悬液备用，动物用健康昆明种小鼠，体重20克。将小鼠随机分为7组(对照组用生理盐水)，灌胃体积为20ml/kg，连续灌胃二周，每日一次，末次给药30分钟后用微量注射器将0.05ml/只，二甲苯涂于小鼠右耳，15分钟后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用8mm直径钢冲分别在左右耳廓相同部位打下圆耳片，扭力天平称两耳片湿重，以两耳片重量差值作为肿胀程度指标。肿胀抑制率等于对照组平均肿胀度与给药组平均肿胀度的差除以对照组平均肿胀度再乘100％。
组别 剂量(g/kg) 动物(只) 平均肿胀度(mg) 抑制率(％)
对照组 20ml/kg 8 23.27±2.43
氢化可的松组 0.04 8 7.03±2.54 70.21
妇炎消胶囊组 2.0 8 16.26±1.32 30.13
本发明分散片组2.0 8 14.37±4.38 32.34
本发明微丸组 2.0 8 13.68±4.13 33.12
本发明软胶囊组2.0 8 13.49±3.26 33.23
结果表明，本发明制剂具有良好的抗炎作用，作用优于妇炎消胶囊。
②对大鼠子宫炎症的影响
实验方法：动物选用SD种雌性大白鼠，体重约200克。动物分7组，各组动物在乙醚麻醉下，剪去下腹部毛，消毒后于腹正中切2cm长口，暴露子宫，沿子宫左侧角上1cm处作一切口，将一塑料环(管径2cm，长0.5cm，重2mg，酒精消毒)放置于子宫内，与子宫切口缝合固定，术后2小时开始给药，每日一次，给药体积为20ml/kg体重，7天后处死动物，取出两侧子宫，除去脂肪，分析天平称重，每鼠子宫左侧与右侧的差即为炎症肿胀程度，计算出给药组的肿胀率和抑制率。肿胀率等于致炎子宫平均重量与未致炎子宫平均重量的差除以未致炎子宫平均重量乘以100％，抑制率等于对照组子宫平均肿胀率与给药组子宫平均肿胀率的差除以对照组子宫平均肿胀率乘以100％。
组别 剂量(g/kg) 动物(只) 肿胀率(％) 抑制率(％)
对照组 20ml/kg 10 201.32
氢化可的松组 0.04 10 6.73 94.31
妇炎消胶囊组 2.0 10 18.24 90.14
本发明分散片组 2.0 10 15.30 91.03
本发明滴丸组 2.0 10 15.32 91.04
本发明凝胶组 2.0 10 15.15 91.13
结果表明，本发明制剂具有良好的抗子宫炎症作用，作用优于妇炎消胶囊。
(2)镇痛作用
对小鼠扭体反应的抑制作用
实验方法：将小鼠随机分为7组，连续灌胃8天，末次给药90分钟后小鼠腹腔注射0.7％冰乙酸0.1ml/10克体重，观察计数小鼠15分钟内扭体次数。
组别 剂量(g/kg) 动物(只) 扭体次数 抑制率(％)
对照组 20ml/kg 10 33.0±8.2
氢化可的松组 0.04 10 10.2±3.8 69.32
妇炎消胶囊组 2.0 10 22.1±2.6 26.12
本发明颗粒剂组 2.0 10 18.5±3.3 26.20
本发明微丸组 2.0 10 18.3±2.2 27.41
本发明软胶囊组 2.0 10 18.4±3.5 27.25
结果表明，本发明制剂具有明显的抑制小鼠扭体反应作用，说明其具有良好的镇痛作用，作用优于市售妇炎消胶囊。
(8)稳定性
对乳膏稳定性的检测结果
时间 外观 油水分离 粒度 PH 分解产物
0天 浅黄色 无 均匀细腻 7 无
5天 浅黄色 无 无变化 7 有一个杂质点
10天 黄色 无 无变化 7 有一个杂质点
栓剂稳定性实验
光加速试验 将本品密封于无色中性玻璃器皿中，置(2500～4000lx)强光照射保持37℃，于1，5，9，12，15d取样考察性状、色泽、含量等稳定性指标。结果发现本品性状未变，而色泽渐加深，含量渐低。表明本品对光敏感，宜避光保存。
温度试验 将自制5批去包装的阴道栓置于37℃，相对湿度25％的恒湿条件下，避光保存90d，取样考察其性状、色泽含量等稳定性指标。结果发现均无显著变化，表明本品对热稳定。
湿度加速试验 在37℃恒温下，将自制5批去包装的阴道栓避光置于相对湿度90％的恒湿条件下，放置90d，在30d时取样考察其性状、色泽、含量等稳定性指标，结果各项指标均不符合质量标准，表明本品不耐湿。宜密封放置干燥处保存。
留样观察 取5批自制的阴道栓，避光密封包装；置于低湿且恒湿的室温下留样观察180d，考察其稳定性，发现无显著性变化。本品的长期稳定性尚需要进一步考察。
洗剂稳定性考察
本品3批，于室温下放置1年，分别在0个月，3个月，6个月，9个月，12个月进行性状、pH值及微生物限度检查，考察性状、ph的变化、微生物检查。结果表明，各项指标均无明显变化。
(9)阴道片对阴道刺激反应的实验研究
试验分组：将30只家兔随机分为5组，每组6只，即空白对照组；赋形剂组(50mg·片-1)；本发明阴道片低中高剂量组(25mg·片-1、50mg·片-1及100mg·片-1)。22给药观察
给药方法：将家兔逐只仰卧于兔板，阴道口消毒后，将各组试药置于阴道中端，抬高臀部，5h后将家兔放回笼中饲养，每天给药1次，共7d。用药期间，每天观察家兔的全身状况及局部反应，于最后1次给药后24h，处死家兔，取出阴道组织，肉眼观察阴道黏膜有无刺激表现，然后放入配置好的10％甲醛溶液中固定后送检。
结果：用药期间，赋形剂组及本发明阴道片组全身状况均无异常，阴道口也未见红肿及异常分泌物流出，与对照组无区别；肉眼观察取出的阴道组织，各组均未见阴道黏膜有明显充血、水肿、糜烂、溃疡及出血点。镜下见小剂量组1例阴道上皮下层轻度灶性炎细胞浸润；赋形剂组1例阴道上皮灶性变性、坏死、脱落、上皮下结缔组织水肿、浅层有急慢性炎细胞浸润；对照组1例局部阴道黏膜上皮变形、坏死、脱落。上皮下结缔组织浅层有灶性急慢性炎细胞浸润，余未见异常。
(10)体外抗阴道常见酵母菌菌群的最低抑菌浓度(MIC)测定
实验方法：琼脂稀释法(试管法)具体按中华人民共和国卫生部药政局编印《新药(西药)临床前研究指导原则(药学、药理学、毒理学)》关于抗真菌药物药效学实验研究所规定的方法。
通过用阴道常见酵母菌菌群3属9种49株真菌对由本发明栓剂、洗剂、阴道片、乳膏剂萃取液进行了最低抑菌浓度(MIC)的测定，结果其MIC范围在3.125—12.5μg/ml，对阴道见酵母菌菌群有效。
具体的实施方式：
本发明的实施例1：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；加2.5％阿司帕坦与糊精适量，混匀，制粒，即得颗粒剂，一日三次，一次10g。
本发明的实施例2：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；取PPVP3.5g与柠檬黄混匀，取3/5与浸膏粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5PPVP1.4g与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，即得分散片。
本发明的实施例3：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；加入适量的淀粉，用65％乙醇和1.2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者合并上述四种清膏，喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉：水为1∶1.2，包衣锅转速为40r/min，盖面，选丸，即得微丸剂。
本发明的实施例4：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；按药物量：基质量＝1:1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶:甘油:水:二氧化钛＝100g:45g:100g:2g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度<40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。
本发明的实施例5：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；取浸膏粉一份，PEG4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得滴丸剂。
本发明的实施例6：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥，粉碎，加入微晶纤维素20g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁1g，混匀，压片，包衣，即得片剂。
本发明的实施例7：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，加入蒸馏水、2.5％阿司帕坦，灭菌，即得口服液。
本发明的实施例8：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，取卡波姆制成0.4％的胶液1000ml，充分溶解后加入药物稠膏，充分缓慢地搅拌均匀，而后置低温下迅速冷凝，即得。
本发明的实施例9：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥，加入3倍量的酒石酸氢钾、2倍量的碳酸氢纳、1倍量的二氧化硅，压片，即得阴道片。
本发明的实施例10：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；取蒸馏水适量，滴加乳酸适量，加浸膏粉搅拌，待溶解完全，加入10倍量的甘油及20倍量的明胶溶液，搅匀，灌注于事先已经灭菌并涂有液状石蜡的鸭嘴形阴道栓模具中，稍冷后，刮去溢出部分，待冷凝后取出，包装，即得栓剂。
本发明的实施例1：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；将4倍量的鲸蜡醇、2倍量的硬脂醇，经水浴80℃熔融，混合均匀，保温，作为油相；将2倍量的丙二醇、1倍量的苯甲醇、水加热至80℃，溶解，混合均匀，作为水相；将油相在搅拌下缓缓加入水相，搅拌乳化，冷至40℃待用；将药粉与2倍量的丙二酵研磨至透明状，加入上述基质中，混合均匀，即得乳膏剂。
本发明的实施例12：酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g、乌药300g，取大黄粉150g碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，再加入甲硝唑5g、苯甲酸钠3g搅拌至溶，过滤，滤液添加蒸馏水至全量，灌装，灭菌，即得洗剂。
Claims (1)
- 【权利要求1】一种治疗妇科疾病的中药制剂，按照重量计算，它是用酢浆草300g、败酱草300g、天花粉250g、大黄300g、牡丹皮150g、苍术250g和乌药300g按照下面的方法：取大黄150g粉碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度60-70℃为1.12-1.20，得清膏，加入上述大黄细粉，混匀，干燥，然后制成微丸制剂；其特征在于：取大黄150g粉碎成细粉，备用，剩余大黄与败酱草、酢浆草、天花粉、牡丹皮、苍术、乌药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得清膏，入上述大黄细粉，混匀，干燥；加入适量的淀粉，用65％乙醇和1.2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者合并上述四种清膏，喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉：水为1：1.2，包衣锅转速为40r/min，盖面，选丸，即得。
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