CN102772454B

CN102772454B - 鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺

Info

Publication number: CN102772454B
Application number: CN201210173886.0A
Authority: CN
Inventors: 黄绳武; 崔毅菲
Original assignee: Zhejiang Chinese Medicine University ZCMU
Current assignee: Zhejiang Chinese Medicine University ZCMU
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2012-05-31
Publication date: 2014-12-17
Anticipated expiration: 2032-05-31
Also published as: CN102772454A

Abstract

本发明属于中药技术领域，涉及一种鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺。鸦胆子油干乳胶囊是以鸦胆子油作为活性成分，还包括药学上可接受的载体和辅料，所述的鸦胆子油以微乳的形式添加，辅料为乳糖，载体为羟丙基甲基纤维素（HPMC），HPMC和乳糖的质量比为7-8:1，HPMC和乳糖两者质量之和与鸦胆子油微乳的质量比为1:6-8；鸦胆子油微乳由油相、表面活性剂、助表面活性剂和蒸馏水组成，油相包括中链甘油三酯（MCT）和鸦胆子油，助表面活性剂为无水乙醇。本发明制得的鸦胆子油干乳胶囊理化性质稳定，复溶后用透射电子显微镜观察呈卵形，粒径分布在15~40nm范围之内。薄层色谱鉴别，方法专属性良好。气相色谱法测定干乳中油酸含量均不低于13.5%，样品中药物含量均匀。

Description

鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺

技术领域

本发明属于中药技术领域，涉及一种鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺。

背景技术

鸦胆子系苦木科植物鸦胆子Brucea javanica的果实，别名苦参子、老鸦胆，分布于我国南部各省区，味极苦、性寒、有毒，有清热解毒、治痢止泻和腐蚀疣瘤的功效。鸦胆子含水溶性成分和植物油两部分，植物油部分即鸦胆子油，其中的主要活性成分为四环三帖类酯-苦木内酯类化合物。对P388白血病有显著治疗作用.鸦胆子甙A、B具有明显的抗艾氏腹水癌、W256肉瘤的作用。鸦胆子苦醇、鸦胆子苦素均有一定的抗肿瘤作用。可以用来治疗恶性肿瘤。鸦胆子种仁含油量约36.8～56.2%，油的主要组分分为油酸56%、亚油酸20%，另含软脂酸、硬脂酸、花生酸及十七碳烷酸、豆蔻酸等饱和脂肪酸。鸦胆子油是细胞周期非特异性抗癌药，对癌细胞G₀、G₁、G₂、S、M期均有一定的杀伤和抑制作用。它抗肿瘤的可能机制:不饱和脂肪酸抑制癌细胞DNA合成；破坏肿瘤细胞生物膜结构；增强机体细胞免疫功能;增强自然杀伤细胞（CNK)细胞对肿瘤细胞的敏感性;通过激活凝血系统形成血栓起栓塞作用鸦胆子油在抗肿瘤时，具有提高机体免疫力和保护骨髓造血干细胞的特点，疗效确切的优势。

目前上市的有鸦胆子油口服、注射乳剂，鸦胆子油软胶囊等。如申请号为200910186745.0的专利申请提供了一种鸦胆子油的软胶囊制剂,软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克,甘油4.2克;内容物为鸦胆子油13.65克,豆磷脂2.25克;制成30粒鸦胆子油软胶囊。鸦胆子油乳剂在临床上已应用于消化道恶性肿瘤如食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌，口服给药药物可直达癌灶而发挥作用，配伍化疗能协同增效；胸部恶性肿瘤如肺癌，能使原发病灶肺癌稳定，由于鸦胆子油可透过血脑屏障并在大脑内保持较高浓度，因而临床用鸦胆子油乳于肺癌脑转移有较好疗效;鸦胆子油乳对原发性肝癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌以及白血病都有疗效，能使患者临床症状改善，生存质量提高，生存期延长。但鸦胆子油乳剂属于多相的动力学不稳定的分散体系，在受热、冷冻及长期贮存的过程中，均能引起乳析或破裂。同时乳化剂大豆磷脂的氧化酸败，也常常导致pH值下降，出现异味等，影响产品质量，而且生物利用度不是很高。鸦胆子油微囊、虽真空低温干燥后可存放较长时间，而在室温下存放7～10d可自行囊破；鸦胆子油脂质体的双分子层膜易破裂、融合，发生变质，在一定程度上限制了它的应用。

干乳是在液体乳剂(原乳)中加入一定水溶或水不溶性载体(支撑剂)，然后通过喷雾干燥、冷冻干燥、减压蒸馏等方法将水分除去或吸收，最终制得固体颗粒或粉末，即干乳。其中油相并未除去，加水后可以迅速分布于水中恢复成均匀乳剂。干乳作为一种新型药物载体系统，可以直接或经过进一步处理后灌制胶囊或压片。干乳既具备液体乳剂的各种优点，同时又克服了液体乳剂的物理不稳定、贮存运输不方便等问题，因此具有较好的开发前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种鸦胆子油干乳胶囊，其具有理化性质稳定、药物含量均匀、油酸含量较高的优点，同时运输也较为方便。

本发明还提供所述的鸦胆子油干乳胶囊的制备工艺。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种鸦胆子油干乳胶囊，它是以鸦胆子油作为活性成分，还包括药学上可接受的载体和辅料，所述的鸦胆子油以微乳的形式添加，辅料为乳糖，载体为羟丙基甲基纤维素（HPMC），HPMC和乳糖的质量比为7-8:1，HPMC和乳糖两者质量之和与鸦胆子油微乳的质量比为1:6-8；鸦胆子油微乳由油相、表面活性剂、助表面活性剂和蒸馏水组成，油相包括中链甘油三酯（MCT）和鸦胆子油，助表面活性剂为无水乙醇。

作为优选，所述的羟丙基甲基纤维素的型号为HPMC-E6，所述的表面活性剂为表面活性剂RH40。

作为优选，所述的鸦胆子油干乳胶囊，其原料的组份和含量如下：

鸦胆子油30-32ml，表面活性剂270-280g，无水乙醇90-95ml，中链甘油三酯（MCT）60-65g，水300-310ml，羟丙基甲基纤维素（HPMC）40-45g，乳糖5-8g。更为优选的组份配比为：鸦胆子油31ml，表面活性剂277g，无水乙醇93ml，中链甘油三酯（MCT）62g，水308g，羟丙基甲基纤维素（HPMC）44g，乳糖6g。

作为优选，所述的鸦胆子油微乳的制备方法如下：取中链甘油三酯（MCT）与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和助表面活性剂混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，混合，制成鸦胆子油微乳。

一种所述的鸦胆子油干乳胶囊的制备工艺，该工艺包括如下步骤：

a、鸦胆子油的制备：将鸦胆子药材粉碎过16-18目筛，加10-12倍石油醚，提取3次，每次提取8-9小时，合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油；粗提鸦胆子油用活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后，得到鸦胆子油；

b、鸦胆子油微乳的制备：取中链甘油三酯（MCT）与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成鸦胆子油微乳备用；

c、取HPMC和乳糖与制得的鸦胆子油微乳混合，45-50℃干燥80分钟以上，制粒，装胶囊1000粒，即得。

作为优选，所述活性炭的加入量为5wt%。

干乳作为一种新型药物载体系统，既具备液体乳剂的各种优点，同时又克服了液体乳剂的物理不稳定、贮存运输不方便等问题，可以直接或经过进一步处理后灌制胶囊或压片。本发明利用干乳技术，将鸦胆子油制成干乳后，克服鸦胆子油味道极苦，患者服用困难的问题，将其进一步处理后制成鸦胆子油干乳胶囊。

目前干乳的制备方法主要有吸干乳法和干燥乳法，吸干乳适用于W/O型乳剂，干燥乳法中主要有减压干燥法、喷雾干燥法和冷冻干燥法。本发明制备的微乳属于O/W型乳剂，适用于干燥乳法。本发明通过实验方法考察不同干燥方法对微乳的影响。在考察喷雾干燥工艺时，由于微乳粘度过大，造成喷嘴堵塞，这是由于微乳处方中的油相和乳化剂含量太高造成的；减压干燥和冷冻干燥制得的干乳，外观良好，溶解性良好，但是，冷冻干燥法制备时间较长，且每批产量较低，从经济角度考虑，确定采用减压干燥法制备干乳。

减压干燥法制备干乳剂常用的支撑剂有HPMC、麦芽糖糊精、PVP、蔗糖、乳糖、葡萄糖、明胶等。本发明选取常用的几种型号HPMC做支撑剂，由于HPMC在水中溶解缓慢，选取乳糖做辅助支撑剂，有效缩短干乳的溶解时间。

一、鸦胆子油干乳处方组份选择

以不同型号的羟丙基甲基纤维素(HPMC)为主要载体，HPMC为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，直接加入到水里，会产生凝聚，溶解缓慢，但HPMC与粉末粒子配料，混合充分之后加水溶解，则不凝聚。乳糖有致孔剂、赋形剂的作用，选用乳糖作为辅助支撑剂，在其他条件固定不变，按相同的制备方法，以成型外观、复溶时间、稳定性(高速离心是否分层)为考察指标，筛选处方。

1、不同型号HPMC的筛选

选用四种型号的HPMC（E6、E15、E50、HTK400）以固定比例与微乳混合，按固定的制备方法，以成型外观、复溶时间、稳定性(采用高速2000r.min^-1，离心30min观察是否分层)为考察指标，筛选处方中的HPMC的型号。结果表明HPMC-E6的各项综合指标较高。结果见表1。

表1不同型号HPMC对干乳的影响

HPMC型号	外观	复溶时间	稳定性
				E6	颗粒细腻、均匀	约35min	不分层
E15	颗粒细腻、均匀	约60min	不分层
				E50	颗粒较大、不均匀	约120min	不分层
HTK400	颗粒较大粗糙、不均匀	超过3h没溶解	不分层

2、乳糖用量的考察

《中国药典》（2010年版）一部附录I L规定，硬胶囊剂内容物含水量不得过9.0%。HPMC溶解时间较长，需加入其他辅料，缩短溶解时间。将HPMC-E6与乳糖混合比（重量比)设为1:1、3:1、5:1，7:1、9:1，固定混合辅料与微乳的比例，制备颗粒，从制备颗粒的难易程度、外观、复溶时间、稳定性为考察指标，筛选处方中辅料的混合比例。乳糖与HPMC混用，复溶时间也会减短。在实验中发现，不加乳糖烘干物韧性较大，较难粉碎。随乳糖量增加，复溶时间也相应减短。结果表明，HPMC-E6与乳糖混合比（重量比)5:1和7:1较符合要求，但考虑到乳糖易吸湿，影响药物质量，选择HPMC-E6与乳糖以7:1的混合比例。结果见表2。

3、微乳与辅料的比例

将HPMC-E6和乳糖以5:1比例作为混合辅料，考虑到载药量的问题，将微乳与辅料比例设计为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1以混合成型外观、复溶时间、稳定性为指标考察微乳与HPMC-E6的比例。结果表明，微乳与辅料以8:1，7:1，6:1的重量比例混合较为合适。考虑到载药量的关系，选择8:1的比例为最佳处方用量。结果见表3。

表2乳糖与HPMC-E6比例对干乳的影响

HPMC:乳糖	外观	复溶时间	稳定性
				1:1	颗粒大小均匀，易碎	4min	分层
3:1	颗粒大小均匀，易碎	7min	不分层
				5:1	颗粒大小均匀，不易碎	14min	不分层
7:1	颗粒大小均匀，较硬	22min	不分层
				9:1	颗粒大小均匀，较硬	43min	不分层

表3不同比例微乳与辅料对干乳的影响

微乳:辅料	外观	复溶时间	稳定性
				10:1	粘连成团，难以制成颗粒	/	/
9:1	粘连成团，可以制成颗粒	7min	不分层
				8:1	制成的颗粒大小均匀	11min	不分层
7:1	制成的颗粒大小均匀	13min	不分层
				6:1	制成的颗粒大小均匀	19min	不分层
5:1	制成的颗粒大小均匀	27min	不分层

二、制剂成型工艺条件选择

1、烘干温度的考察

将药物按处方量混合，其他条件不变，采用减压真空干燥箱干燥，考虑到乳糖遇高温熔化，固定烘干时间，设定25℃、35℃、45℃三个烘干温度。在45℃的条件下，烘干效果最佳。结果见表4。

表4不同烘干温度对水分的影响

烘干温度	时间	水分
			25℃	1h	9.2%
35℃	1h	6.7%
			45℃	1h	5.2%

2、烘干时间的考察

将药物按处方量混合，其他条件不变，采用减压真空干燥箱干燥，固定烘干温度45℃，考察不同的烘干时间60min、80min、100min、120min。可以看出，水分含量均达到《中国药典》（2010年版）一部附录I L要求。烘干时间大于80min，药物含水量的区别不大，因此选取干燥温度为45℃、时间80min，即为最佳干燥工艺。结果见表5。

表5不同烘干时间对水分的影响

烘干温度（℃）	时间(min)	水分(%)
			45	60	5.4
45	80	4.1
			45	100	4.0
45	120	3.9

3、制粒工艺的考察

采用最优处方工艺制得一批干乳，65%的乙醇制软材，选取40目、60目、80目，100目筛，过筛制粒，减压干燥。以0号胶囊的装量为指标，随机抽取20粒胶囊，去囊壳后称重，算得平均值，对粉碎过筛目数进行考察。60目、80目过筛制粒后，装量与预先设计的药物标示量（0.450g）要求相符。制粒前药物较粘，过筛时会粘连在筛网孔上，增加制粒的难度，60目筛较80目筛制粒容易，所以选择60目筛制粒。结果见表6。

表6筛目对制粒等影响

筛目	20粒胶囊平均装量(g)
		40	0.392
60	0.449
		80	0.451
100	0.453

本发明的鸦胆子油干乳胶囊为硬胶囊，内容物为白色干燥固体颗粒，无气味，味微苦。本发明制得的鸦胆子油干乳胶囊理化性质稳定，复溶后用透射电子显微镜观察呈卵形，粒径分布在15～40nm范围之内。薄层色谱鉴别，方法专属性良好。气相色谱法测定干乳中油酸含量均不低于13.5%，样品中药物含量均匀，测定方法简便易行，精密度、重现性良好，平均回收率达102.3％。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。

羟丙基甲基纤维素HPMC，型号HydroxypropylmethylcelluloseE6，上海楷洋生物技术有限公司，2012/08。

实施例1

1处方

2制备方法

将170g鸦胆子药材粉碎过18目筛，加12倍石油醚，提取3次，每次提取8小时。合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油。将粗提鸦胆子油加5%的活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后备用。取MCT62g与制得鸦胆子油31mL混和做油相，取277g表面活性剂RH40和93mL无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加308mL蒸馏水，制成约770ml微乳备用。

另取42gHPMC和6g乳糖，与制得的鸦胆子油微乳混合，45℃干燥80分钟，制粒，装胶囊1000粒，即得。

实施例2

1处方

2制备方法

将170g鸦胆子药材粉碎过16目筛，加10倍石油醚，提取3次，每次提取9小时。合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油。将粗提鸦胆子油加5%的活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后备用。取MCT与制得鸦胆子油30mL混和做油相，取表面活性剂RH40和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成微乳备用。

另取HPMC和乳糖，与制得的鸦胆子油微乳混合，50℃干燥80分钟，制粒，装胶囊1000粒，即得。

实施例3

1处方

2制备方法

将170g鸦胆子药材粉碎过16目筛，加12倍石油醚，提取3次，每次提取9小时。合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油。将粗提鸦胆子油加5%的活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后备用。取MCT与制得鸦胆子油32mL混和做油相，取表面活性剂RH40和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成微乳备用。

另取HPMC和乳糖，与制得的鸦胆子油微乳混合，45℃干燥80分钟，制粒，装胶囊1000粒，即得。

实施例鸦胆子油干乳胶囊的质量评价

1干乳的透射电镜形态观察

将载有Formvar支持膜的铜网置于蜡板上，将干乳复溶后的重建乳加100倍水稀释后滴在膜上，自然晾干。加磷钨酸（用NaOH调pH7.4）1滴，滴在蜡板上，将晾干的铜网倒覆于磷钨酸染液上负染2分钟，吸干。上透射电镜观察（10万倍）可以看到微乳乳滴为呈卵圆形，微乳粒径分布在15～40nm范围内。可见重建乳的粒径分布范围窄，且粒径比较均匀，较微乳变化不大。

2酸碱度

取三批样品，照《中国药典》（2010年版）一部附录ⅦG PH值测定法，采用酸度计测定三批样品pH值平均值为6.88。

崩解时限

《中国药典》（2010年版）一部附录ⅫA规定，取样品6粒，置装有1000ml蒸馏水的崩解仪中，37±1℃，从胶囊接触水面开始计时，记录崩解时间。硬胶囊应在30分钟内全部崩解，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试。鸦胆子油干乳三批样品检查，均符合规定。结果见表7。

表7水分、崩解时限检查结果表

4重建乳的稳定性

称取鸦胆子油干乳适量至100mL量瓶中，加入37℃蒸馏水50mL，手轻摇即得再分散重建乳。室温下贮存，于0，1，2，4，8，16，24h，取样离心，观察重建乳剂是否分层，发生相变。结果表明，重建乳具有较好的稳定性。结果如表8。

表8重建乳的稳定性考察表

5鸦胆子干乳胶囊中油酸含量测定

取鸦胆子干乳胶囊内容物适量，置10mL容量瓶中，加水复溶后，加0.5g无水Na₂SO₄超声破乳30min，石油醚萃取三次（4mL、2mL、2mL）后，合并石油醚层，挥干，加正己烷2ml溶解，氮气吹干溶剂，加入0.5moL/L氢氧化钾甲醇溶液2mL，在65℃恒温水浴中皂化15min，待油珠完全溶解后，放冷，加入13%三氟化硼乙醚溶液2mL，摇匀。在65℃恒温水浴中甲酯化20min，放冷，精密加入正己烷2.0mL，充分振摇2min。加入过饱和氯化钠溶液适量，使正己烷溶液上浮至瓶颈，立即吸取上层有机液，用0.5g无水硫酸钠脱水，精密转移至10mL容量瓶中定容。采用气相色谱法测定其含量。结果见表9。

表9含量测定结果表

本发明的鸦胆子干乳胶囊产品每粒含鸦胆子以油酸（C₁₇H₃₅COOH）含量计算，不少于60mg。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims

1.一种鸦胆子油干乳胶囊，它是以鸦胆子油作为活性成分，还包括药学上可接受的载体和辅料，其特征在于：其原料的组份和含量如下：

鸦胆子油30-32ml，

表面活性剂RH40 270-280g，

无水乙醇90-95ml，

中链甘油三酯 60-65g，

水300-310ml，

羟丙基甲基纤维素HPMC-E6 40-45g，

乳糖5-8g。

2.根据权利要求1所述的鸦胆子油干乳胶囊，其特征在于其原料的组份和含量如下：

鸦胆子油31ml，

表面活性剂RH40 277g，

无水乙醇93ml，

中链甘油三酯 62g，

水308g，

羟丙基甲基纤维素HPMC-E6 44g，

乳糖6g。

3.一种权利要求1所述的鸦胆子油干乳胶囊的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：

b、鸦胆子油微乳的制备：取中链甘油三酯与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂RH40和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成鸦胆子油微乳备用；

c、取HPMC-E6和乳糖与制得的鸦胆子油微乳混合，45-50℃干燥80分钟以上，制粒，装胶囊1000粒，即得。

4.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于：所述活性炭的加入量为5wt%。