CN102091028A - 一种依达拉奉注射液及其制备方法 - Google Patents

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谢晓燕
张自强
李战
黄海燕
李纬
姜立勋
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Abstract

本发明属于医药技术领域，主要涉及一种依达拉奉注射液及其制备方法。该注射液由依达拉奉与附加剂和注射用水制成。制备工艺是将依达拉奉和附加剂溶于注射用水中，经过充氮和灭菌工艺制成的供注入体内的溶液，在溶解、配制、过滤、灌装全过程均充氮气保护。该产品质量稳定，工艺适合工业化生产。

Description

一种依达拉奉注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，主要涉及一种依达拉奉注射液及其制备方法艺。
背景技术
脑梗塞是由于脑供血障碍使脑组织缺血、缺氧而引起的脑软化，临床上最常见的类型有脑血栓形成和脑栓塞。脑梗塞常引起神经症状、日常生活活动障碍甚至死亡，慢性期治疗效果不佳，因此急性期的治疗尤为重要。而依达拉奉是用于治疗急性脑梗塞的氧自由基清除剂，能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，还能刺激前列环素的生成，减少炎症介质白三烯的生成。降低脑动脉栓塞和羟基自由基的浓度。另外，在心肌缺血模型中能降低心肌细胞磷酸激酶的含量，降低心肌坏死面积，对心肌缺血再灌注所造成的损伤有保护作用。化学结构式如下：
Figure G2009102629958D00011
脑梗塞的治疗目标除了挽救生命外还要减少神经功能损害，减轻病残，促进康复。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。
目前上市的依达拉奉制剂为注射液，规格为20ml/30mg，用生理盐水稀释后静脉滴注用药。依达拉奉难溶于水，其水溶液的稳定性差，如果在制备过程中添加的附加剂和制备工艺控制不当，容易影响制成品的稳定性而导致产品不合格。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法。由于依达拉奉难溶于水，需采用一定的方法增加其溶解度，但依达拉奉不稳定，所添加的附加剂不合适和工艺控制不当，容易影响依达拉奉注射液的稳定性。为了确保产品稳定、生产可行，需要选用适宜的附加剂和制备工艺。
根据依达拉奉的理化性质增加其溶解度的方法有两种，增加溶解时的温度或加入助溶剂。又因依达拉奉容易氧化分解，需要加入一定的抗氧剂、辅助抗氧剂并且调节药液到一定的pH，这样制备的依达拉奉注射液才能稳定。
本发明经过大量的试验，制备了一种稳定的依达拉奉注射液。在本发明的配方中，依达拉奉和氨基酸类抗氧剂、硫酸盐类抗氧剂和磷酸按照一定的比例组合，产生了特殊的效果能使依达拉奉更加稳定。
本发明所用的抗氧剂分为两类：1、氨基酸及其盐酸盐2、亚硫酸盐和硫代硫酸盐。通过大量的实验表明，氨基酸及其盐酸盐可以是L-精氨酸盐酸盐、L-精氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸，其合适的使用剂量为1mg～30mg，优选剂量为5mg～15mg，在本注射液中加入的最优剂量为10mg；亚硫酸盐和硫代硫酸盐可以是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠，其合适的使用剂量为1mg～40mg，优选剂量为10mg～20mg，在本注射液中加入的最优剂量为20mg。而且两类抗氧剂联合作用能达到最佳稳定效果。
本发明调节pH所用的酸可以是盐酸、磷酸、乳酸、枸橼酸，优选的酸性pH调节剂为磷酸，磷酸还通过缓冲作用在溶液中起着辅助抗氧的作用，与抗氧剂一起使本发明的依达拉奉注射液更加稳定。通过大量的实验表明：磷酸作为辅助抗氧剂加入量为0.01％～1％，优选的量为0.05％～0.5％。最优剂量为0.2％～0.3％。
为了确保依达拉奉注射液的pH在最稳定的状态，可能需要氢氧化钠和氢氧化钾来调节依达拉奉药液的pH，调节药液的pH在3.0～5.0之间才能长期稳定贮存。根据处方中其它的附加剂特性，优选的碱性pH调节剂为氢氧化钠，氢氧化钠在溶液中能与磷酸反应成磷酸盐缓冲液，不仅调节了溶液的pH值，还使磷酸发挥了缓冲作用，从而使依达拉奉注射液更加稳定。能使依达拉奉注射液最稳定的pH为3.0～4.0。
为了使依达拉奉注射液更加稳定，在依达拉奉注射液的制备全过程采用充氮措施，在依达拉奉注射液制备过程中充入氮气，避免外界的氧气对注射液的稳定性产生影响。
本发明的依达拉奉注射液密封于玻璃安瓿中，通过灭菌后得到的制成品，相当稳定，可以长期贮存。制备工艺在生产上确实可行，制备过程顺利，成品率较高。制备的依达拉奉注射液各项指标都符合要求。适合工业化生产。
按照本发明制备的依达拉奉注射液，按照《中国药典》2005年版二部关于稳定性实验的指导原则，进行稳定性加速试验。取本品三批，放入恒温恒湿箱中，控制在40℃和相对湿度75％的条件下，分别于0、1、2、3和6个月的几个时间点取样，按考察项目观察测定。同时取市售品加以对照考察。结果表明，本发明制备的依达拉奉注射液更加稳定。实验结果见下表。
依达拉奉注射液加速稳定性试验结果
Figure G2009102629958D00031
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
处方：
依达拉奉       30g
L-精氨酸盐酸盐 10g
亚硫酸氢钠     20g
氯化钠         135g
注射用水至     20L
                                  
制成           1000支
制备工艺：
在配制容器中加入80％的注射用水，加入适量的磷酸搅匀，依次加入处方量的L-精氨酸酸盐酸盐和依达拉奉，搅拌使全溶。加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化钠，搅拌使全部溶解，用NaoH调节pH3.0～4.0，定容至20L。加入0.05％的(g/ml)活性炭，搅拌15min，脱碳后依次过0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于20ml玻璃安瓿中，每瓶装量20ml，流通蒸汽热压115℃灭菌30min后即得。
备注：在溶解、配制过滤、灌装过程均需充氮气保护
实施例2：
处方：
依达拉奉        30g
L-精氨酸盐酸盐  10g
亚硫酸氢钠      20g
氯化钠          135g
注射用水至      20L
                                     
制成            1000支
制备工艺：
在配制容器中加入80％的注射用水(65℃～75℃)并保温，加入少量的磷酸搅匀，依次加入处方量的L-精氨酸酸盐酸盐和依达拉奉，搅拌使全溶。冷却至25℃～35℃后加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化钠，搅拌使全部溶解，用NaoH调节pH3.0～4.0，定容至20L。加入0.05％的(g/ml)活性炭，搅拌15min，脱碳后依次过0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于20ml玻璃安瓿中，每瓶装量20ml，流通蒸汽热压115℃灭菌30min后即得。
备注：在溶解、配制过滤、灌装过程均需充氮气保护
实施例3：
处方：
依达拉奉      30g
L-精氨酸盐酸盐10g
亚硫酸钠      20g
氯化钠        135g
注射用水至    20L
                                       
制成          1000支
制备方法同实施例1。
实施例4：
处方：
依达拉奉      30g
L-精氨酸盐酸盐10g
焦亚硫酸钠    20g
氯化钠        135g
注射用水至    20L
                                        
制成          1000支
制备方法同实施例1。
实施例5：
处方：
依达拉奉      30g
L-精氨酸盐酸盐10g
硫代硫酸钠    20g
氯化钠        135g
注射用水至    20L
                               
制成          1000支
制备方法同实施例1。
实施例6：
处方：
依达拉奉      30g
L-精氨酸      10g
亚硫酸氢钠    20g
氯化钠        135g
注射用水至    20L
                                       
制成          1000支
制备方法同实施例1。
实施例7：
处方：
依达拉奉      30g
L-精氨酸      10g
硫代硫酸钠    20g
氯化钠        135g
注射用水至    20L
                                    
制成          1000支
制备方法同实施例1
实施例8：
处方：
依达拉奉    30g
L-精氨酸    10g
亚硫酸钠    20g
氯化钠      135g
注射用水至  20L
                                      
制成        1000支
制备方法同实施例1
实施例9：
处方：
依达拉奉    30g
L-精氨酸    10g
焦亚硫酸钠    20g
氯化钠        135g
注射用水至    20L
                                 
制成          1000支
制备方法同实施例1
实施例10：
处方：
依达拉奉      30g
L-谷氨酸      10g
亚硫酸氢钠    20g
氯化钠        135g
注射用水至    20L
                                  
制成          1000支
制备方法同实施例1
实施例11：
处方：
依达拉奉      30g
L-组氨酸      10g
亚硫酸氢钠    20g
氯化钠        135g
注射用水至    20L
                             
制成          1000支
制备方法同实施例1。

Claims (10)

1.一种依达拉奉注射液，其特征在于由依达拉奉与附加剂和注射用水制成，所述的附加剂由抗氧剂、pH调节剂和渗透压调节剂组成。
2.根据权利要求1中所述的依达拉奉注射液，其特征在于所述的抗氧剂为下列成分的一种或者几种：氨基酸、氨基酸盐酸盐、亚硫酸盐或硫代硫酸盐。
3.根据权利要求2中所述的抗氧剂，其特征在于所述的氨基酸为L-精氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸中的一种或多种，氨基酸盐酸盐为L-精氨酸盐酸盐，亚硫酸盐为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种，硫代硫酸盐为硫代硫酸钠。
4.根据权利要求3中的抗氧剂，其特征在于所述的氨基酸或氨基酸盐酸盐与依达拉奉的重量比为1～30∶30。
5.根据权利要求4中的抗氧剂，其特征在于所述的氨基酸或氨基酸盐酸盐与依达拉奉的重量比为5～15∶30。
6.根据权利要求2中所述亚硫酸盐或硫代硫酸盐，其特征在于所述的亚硫酸盐或硫代硫酸盐与依达拉奉的重量比为1～40∶30。
7.据权利要求6中所述亚硫酸盐或硫代硫酸盐，其特征在于所述的亚硫酸盐或硫代硫酸盐与依达拉奉的重量比为10～20∶30。
8.根据权利要求1中所述的依达拉奉注射液，其特征在于所述的pH调节剂为下列成分中的一种或者几种：磷酸、盐酸、乳酸、枸橼酸。
9.根据权利要求1中所述的依达拉奉注射液，其特征在于所述的pH调节剂为NaoH。
10.权利要求1所述的依达拉奉注射液的制备方法，其特征在于：依达拉奉注射液在溶解、配制、过滤、灌装全过程均充氮气保护。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102525898A (zh) * 2012-01-17 2012-07-04 山东罗欣药业股份有限公司 一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法
CN103245621A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 陕西健民制药有限公司 一种依达拉奉注射液的质量检测方法
CN103251554A (zh) * 2013-06-06 2013-08-21 南京亿华药业有限公司 一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法
CN103263384A (zh) * 2013-05-20 2013-08-28 山东罗欣药业股份有限公司 一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法
CN105012230A (zh) * 2014-04-30 2015-11-04 长春海悦药业有限公司 一种依达拉奉的药物组合物
CN106963768A (zh) * 2017-04-01 2017-07-21 南京中瑞药业有限公司 一种药物组合物及用途
CN110090225A (zh) * 2019-04-19 2019-08-06 济南康和医药科技有限公司 一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法
CN112118839A (zh) * 2017-08-08 2020-12-22 耐贝医药株式会社 含有吡唑啉酮衍生物的药物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1440749A (zh) * 2003-03-24 2003-09-10 南昌弘益科技有限公司 易达拉封注射剂及其制备工艺——治疗急性脑梗塞

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1440749A (zh) * 2003-03-24 2003-09-10 南昌弘益科技有限公司 易达拉封注射剂及其制备工艺——治疗急性脑梗塞

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102525898A (zh) * 2012-01-17 2012-07-04 山东罗欣药业股份有限公司 一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法
CN103245621A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 陕西健民制药有限公司 一种依达拉奉注射液的质量检测方法
CN103245621B (zh) * 2012-02-10 2014-12-17 陕西健民制药有限公司 一种依达拉奉注射液的质量检测方法
CN103263384A (zh) * 2013-05-20 2013-08-28 山东罗欣药业股份有限公司 一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法
CN103263384B (zh) * 2013-05-20 2014-09-17 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种依达拉奉组合物注射液及其制备方法
CN103251554A (zh) * 2013-06-06 2013-08-21 南京亿华药业有限公司 一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法
CN105012230A (zh) * 2014-04-30 2015-11-04 长春海悦药业有限公司 一种依达拉奉的药物组合物
CN105012230B (zh) * 2014-04-30 2018-01-16 长春海悦药业股份有限公司 一种依达拉奉的药物组合物
CN106963768A (zh) * 2017-04-01 2017-07-21 南京中瑞药业有限公司 一种药物组合物及用途
CN112118839A (zh) * 2017-08-08 2020-12-22 耐贝医药株式会社 含有吡唑啉酮衍生物的药物
CN110090225A (zh) * 2019-04-19 2019-08-06 济南康和医药科技有限公司 一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法

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