CN105012230B - 一种依达拉奉的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依达拉奉的药物组合物，所述的药物组合物包括：依达拉奉、氯化钠、L‑色氨酸和pH=3.0的乙酸‑乙酸钠缓冲液；本发明药物组合物制备成制剂，RRT（相对保留时间）=0.23、RRT=0.26~0.27两个杂质显著降低。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依达拉奉的药物组合物及其制剂和制剂的制备方法。
背景技术
脑卒中是中老年人的常见病、多发病，是现今人类死亡率最高的三大疾病之一，也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多的病种。脑卒中根据发病机制可分为缺血性卒中和出血性卒中，而在缺血性卒中中包括脑血栓和脑栓塞，后两者在临床上统称为脑梗死。目前中国每年脑卒中新发病250万例，而每年死于脑卒中约有150万人，存活者中有3/4留有不同程度的残疾。因此降低脑梗塞的后遗症，降低改善脑梗死所致的神经症状，恢复生活自理能力，减少致残率，是脑梗塞治疗的关键。
由日本三菱东京制药公司开发的依达拉奉是一种脑神经保护剂，其化学名称为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，依达拉奉是世界上第一个脑保护剂，即自由基清除剂，能有效清除氧自由基，抑制脂质过氧化，改善脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的功能。依达拉奉作用于脑梗塞前期，抑制脑水肿、缩小脑梗塞区、减轻神经症候群的发作、抑制迟发性神经细胞的死亡以及缺血性脑血管障碍的出现和进展(即恶化)，保护脑组织的结构和功能。依达拉奉可有效减轻脑梗塞后脑组织损伤造成的神经症状和功能障碍。依达拉奉降解而产生较多的有害杂质，因此常规的依达拉奉药物组合物和制备工艺很难制备出质量稳定、有效期长、临床用药安全的依达拉奉注射液。另外，依达拉奉极易氧化，易形成不溶物依达拉奉二聚体，给临床用药带来一定的安全隐患。因此，科研工作者一直都在研究依达拉奉注射制剂的处方，以期能够解决临床应用的问题
发明内容
基于上述原因，申请人通过多次创造性试验的研究，得到一种新的药物组合物，该药物组合物中以L-色氨酸为抗氧剂，以pH值＝3.0的乙酸-乙酸钠为pH调节剂，该药物组合物，是在其他杂质符合标准的基础上，针对RRT(相对保留时间)＝0.23、RRT(相对保留时间)＝0.26～0.27两个杂质进行筛选试验获得的。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种依达拉奉的药物组合物，其药物组合物含有依达拉奉、氯化钠、L-色氨酸和pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。
所述的药物组合物优选：依达拉奉30.9重量份，氯化钠139重量份，L-色氨酸24-26重量份，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。
所述的药物组合物优选：依达拉奉30.9重量份，氯化钠139重量份，L-色氨酸25重量份，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。
所述的药物组合物制备成注射制剂，其中注射剂包括输液剂。
所述的输液剂的制备方法为：
称取氯化钠、L-色氨酸，加入加热至70-80℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值3.8-4.2，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，得到依达拉奉输液剂。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明所述依达拉奉含量为100.02％，其有关物质ⅰ中(RRT＝1.68～1.76的杂质未检出，依达拉奉二聚体未检出，总杂质0.01％)，其有关物质ⅱ中(RRT＝0.23杂质未检出，RRT＝0.26～0.27杂质为0.01％，RRT＝0.31杂质未检出，RRT＝0.35～0.37杂质未检出，RRT＝0.41杂质未检出，RRT＝0.51未检出，总杂质0.04％)
一、筛选试验Ⅰ
药物组合物1组：依达拉奉3.09g，抗氧剂亚硫酸氢钠2.06g，抗氧剂盐酸半胱氨酸1.03g，氯化钠13.9g，pH调节剂磷酸适量。
药物组合物2组：依达拉奉3.09g，抗氧剂亚硫酸氢钠2.06g，抗氧剂盐酸半胱氨酸1.03g，氯化钠13.9g，pH调节剂盐酸适量。
药物组合物3组：依达拉奉3.09g，抗氧剂枸橼酸3.2g，抗氧剂L-谷氨酸0.80g，抗氧剂L-半胱氨酸盐酸盐一水合物2g，氯化钠13.9g，pH调节剂pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
药物组合物4组：依达拉奉3.09g，抗氧剂L-色氨酸2.5g，氯化钠13.9g，pH调节剂pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值4.0，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂100瓶。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以冰醋酸(1→100)-甲醇(75:25)，用氨水调节pH值至5.5为流动相；检测波长为240nm；理论板数按依达拉奉峰计算不低于2000。
测定法精密量取本品适量，用甲醇定量稀释制成每1ml中约含依达拉奉60μg的溶液，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取依达拉奉对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
【杂质检测】有关物质(ⅰ)取本品作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相定量稀释制成每1ml中约含依达拉奉1.5μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-甲醇-冰醋酸(50:50:0.5)为流动相；检测波长为240nm；理论板数按依达拉奉峰计算不低于2000。取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的7倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍(0.2％)，其中RRT＝3的色谱峰为依达拉奉二聚体峰。
(ⅱ)取本品作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含依达拉奉1.5μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂Wondasil C18(4.6×150mm，5μm)；以冰醋酸(1→100)-甲醇(75:25)(加氨水调节pH值至5.5)为流动相；检测波长为240nm；理论板数按依达拉奉峰计算不低于2000。取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，相对保留时间0.3的杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积的4倍(0.4％)，相对保留时间0.4的杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积(0.1％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的10倍(1.0％)。
上述制剂检测结果见表1：
表1 不同制剂检测结果
试验小结：上述试验结果表明，试验1组和试验2组中的RRT＝0.26-0.27的杂质不符合质量标准的要求(大于0.2％)，故申请人将这两个组别舍去。
试验方法：申请人取药物组合物3组和药物组合物4组制剂，在高温(60℃)、强光(4500lx)，检测结果见表2：
表2 高温试验10天
表3 强光试验10天
试验小结：上述试验表明，药物3组RRT＝0.23的杂质、RRT＝0.26～0.27的杂质的含量已经不符合质量要求(大于0.2％)，而药物4组RRT＝0.23的杂质、RRT＝0.26～0.27的杂质的含量已经符合质量要求，其余杂质以及总杂质都符合质量要求，因此申请人选择药物组合物4组为依达拉奉的药物组合物。
二、筛选试验Ⅱ
申请人在筛选试验Ⅰ基础上，针对药物组合物中的比例进行筛选，其中pH＝3乙酸-乙酸钠以调节pH值为准。
试验药物：
药物1组：依达拉奉3.09g，抗氧剂L-色氨酸2.4g，氯化钠13.9g，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值3.8，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂100瓶。
药物2组：依达拉奉3.09g，抗氧剂L-色氨酸2.6g，氯化钠13.9g，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值4.2，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂100瓶。
药物3组：依达拉奉3.09g，抗氧剂L-色氨酸2.2g，氯化钠13.9g，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值3.5，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂100瓶。
药物4组：依达拉奉3.09g，抗氧剂L-色氨酸2.8g，氯化钠13.9g，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值4.5，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂100瓶。
上述制剂按照2010年版药典稳定性试验，试验结果如下：
表4 不同制剂3个月稳定性试验结果
试验结论：上述进行稳定试验，3个月后，试验3组、试验4组RRT＝0.23的杂质、RRT＝0.26～0.27的杂质的含量已经不符合质量要求(大于0.2％)，而试验1组和试验2组均符合质量标准的要求。
基于上述筛选试验，申请人确定新的依达拉奉的药物组合物：依达拉奉30.9重量份，氯化钠139.05重量份，L-色氨酸24-26重量份，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。优选的药物组合物为：依达拉奉30.9重量份，氯化钠139.05重量份，L-色氨酸25重量份，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。
制备实施例
实施例1
制剂处方：依达拉奉30.9g，抗氧剂L-色氨酸24，氯化钠139g，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值3.8，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂1000瓶。
实施例2
制剂处方：依达拉奉30.9g，抗氧剂L-色氨酸26g，氯化钠139g，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值4.2，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂1000瓶。
实施例3
制剂处方：依达拉奉30.9g，抗氧剂L-色氨酸25g，氯化钠139g，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值4.0，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂1000瓶。
实施例4
制剂处方：依达拉奉30.9g，抗氧剂L-色氨酸24.5g，氯化钠139g，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值3.9，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂1000瓶。
实施例5
制剂处方：依达拉奉30.9g，抗氧剂L-色氨酸25.5g，氯化钠139g，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液适量。
制备方法：称取氯化钠、抗氧剂，加入加热至75℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值3.9，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水2000mL，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，分别得到依达拉奉输液剂1000瓶。
以上通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
Claims (4)
1.一种依达拉奉的药物组合物，其特征在于药物组合物含有依达拉奉、氯化钠、L-色氨酸和pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液；
其中依达拉奉30.9重量份，氯化钠139重量份，L-色氨酸24-26重量份，pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中依达拉奉30.9重量份，氯化钠139重量份，L-色氨酸25重量份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成输液剂。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中输液剂的制备方法为：
称取氯化钠、L-色氨酸，加入加热至70-80℃注射用水，搅拌溶解，加依达拉奉搅拌溶解，用pH＝3.0的乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值3.8-4.2，加活性炭搅匀静置20分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加剩余注射用水，灌装到50mL输液瓶中，每瓶20mL，通N2，压盖，121℃热压灭菌10分钟，得到依达拉奉输液剂。
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Denomination of invention: A drug combination of edaravone Effective date of registration: 20231226 Granted publication date: 20180116 Pledgee: China Construction Bank Co.,Ltd. Changchun Science and Technology Sub branch Pledgor: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023220000149 |
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