CN105380912B - 一种含有他达拉非的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有他达拉非的药物组合物，所述的药物组合物含有他达拉非、乙基纤维素、1,2‑丙二醇碳酸酯、α‑羟丙基β‑环糊精。本发明的本发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有他达拉非的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
研究显示，在 40 岁以上的男性中约有一半的个体患有勃起功能障碍 (ED)，严重地影响到其生活质量。针对 ED 发病机制，国内外专家学者从多角度进行了较为深入的研究。尤其是在信号转导通路的层面已取得重大研究成果，现已证实 NO-cGMP 信号通路是ED 发病的关键通路。该研究成果也已应用于临床，作为对环磷酸鸟苷 (cGMP) 特异的 5型磷酸二酯酶 (PDE5) 选择性抑制剂如西地那非、他达拉非用于治疗 ED 均取得了显著的临床效果。
他达拉非(Tadalafil)是一种可逆的、选择性PDE5抑制剂，由礼来公司开发治疗男性勃起功能障碍(ED)，2003年11月23日经FDA批准上市，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构如下：
他达拉非的作用机制为：当有性刺激导致阴茎海面体局部释放一氧化氮时，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎血管及海绵体平滑肌细胞内cGMP 水平提高，从而导致海绵体平滑肌松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。
他达拉非为难溶性药物，美国专利No.6841167公开其在25℃时在水中的溶解度为2μg/ml，所以其具有较低的溶解速度及较低的生物利用度。因此，针对他达拉非的药物制剂在提高药物的生物利用度的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的含有他达拉非的药物组合物，该含有他达拉非的药物组合物制备的药物制剂，具有总杂质、单杂含量变化小，溶出度好的优点。
本发明的另一个目的在于提供一种含有他达拉非的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有他达拉非的药物组合物，所述药物组合物含有：他达拉非、乙基纤维素、1,2-丙二醇碳酸酯、α-羟丙基β-环糊精。
所述的含有他达拉非的药物组合物为片剂。
所述的含有他达拉非的药物组合物，各组分的重量比为：
他达拉非 10~30重量份
1,2-丙二醇碳酸酯 3~5重量份
乙基纤维素 30~60重量份
α-羟丙基β-环糊精 5~10重量份。
所述的α-羟丙基β-环糊精的取代度为4.7、5.7、7.0、14，优选5.7。
所述的含有他达拉非的药物组合物，还包括填充剂、崩解剂、润滑剂。
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述的含有他达拉非的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
(1) 将乙基纤维素溶于无水乙醇中，取他达拉非、1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2)将步骤(1)所得的他达拉非微囊与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3)润滑剂、崩解剂与步骤(3)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明的产品稳定性好，溶出完全。
2、本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明所述他达拉非为按照中国专利申请201310518973.X实施例1方法制备；1,2-丙二醇碳酸酯购自泰兴市泰达精细化工有限公司；乙基纤维素购自广州市南加化工有限公司；α-羟丙基β-环糊精购自山东新大生物科技有限公司。
试验方法
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典 2010 年版二部附录V D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6 mm×250mm,5µm）；以乙腈-水-三氟乙酸（35:65:0.01）为流动相；检测波长为285nm。取对照品溶液50ml置锥形瓶中，加入5mol/L氢氧化钠溶液0.5ml，混匀，静置30min，用三氟乙酸调节pH值至7.0，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。他达拉非峰与异构体峰（相对保留时间约为1.2）分离度不得小于3，他达拉非拖尾因子应不大于1.5。
测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于他达拉非25mg），置100ml量瓶中，加乙腈-水（50:50）溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μ1注入液相色谱仪，记录色谱图；另取他达拉非对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
【有关物质】取含量测定项下的细粉适量，精密称定，加乙腈-水（50:50）溶解并定量稀释制成每1ml中约含他达拉非2.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用乙腈-水（50:50）定量稀释制成每1ml中约含2.5µg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的5%～10%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl ，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
【溶出度】取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC 第二法），以0.5%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(1)；经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(2)；另取含量测定项下对照品溶液，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6 mm×250mm,5µm）；以甲醇-水（50:50）为流动相；检测波长为225nm；流速为每分钟2.0ml；柱温为40℃。精密量取对照品溶液50μ1，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于2.0%。他达拉非拖尾因子应不大于1.5。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
试验例1：处方筛选试验
分别取他达拉非20g（含量99.9%，总杂0.13%，RRT=1.17杂质未检出），按下述处方（见表1）制得含有他达拉非片，检测溶出度及有关物质，结果见表2：
表1 他达拉非处方（单位：g）
处方1制备方法：将他达拉非与微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入硬脂酸镁混合，压制成片。
处方2制备方法：
(1) 将乙基纤维素溶于无水乙醇中，取他达拉非、混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2)将步骤(1)所得的他达拉非与微晶纤维素、1/2处方量的羧甲基淀粉钠、2/3处方量的硬脂酸镁混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 1/2处方量的羧甲基淀粉钠、1/3处方量的硬脂酸镁与步骤(3)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
处方3-7制备方法：
(1) 将乙基纤维素溶于无水乙醇中，取他达拉非、1,2-丙二醇碳酸酯混悬于前述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；再按一般工艺压片。
(2)将步骤(1)所得的他达拉非与微晶纤维素、1/2处方量的羧甲基淀粉钠、2/3处方量的硬脂酸镁混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 1/2处方量的羧甲基淀粉钠、1/3处方量的硬脂酸镁与步骤(3)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
表2试验结果
注：—表示未检出。
结论：采用本发明处方制备的他达拉非片剂溶出度显著高于他达拉非普通片剂（处方1）；采用本发明处方制备的他达拉非片剂的溶出度优于无1,2-丙二醇碳酸酯时的溶出度，但当1,2-丙二醇碳酸酯的量增大到一定的程度后溶出度并未成正比例增加，并有下降趋势；同时，处方4-处方6的药物制剂总杂质和RRT=1.17杂质含量较低，充分说明本发明药物组合物对于主成分他达拉非具有保护作用。
试验例2：加速试验
取实施例5、6、8产品制得的产品进行加速试验，结果见表3。
表3 他达拉非片加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
注：—表示未检出。
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性较好；在市售包装下存放六个月的溶出度仍能达到95%以上。
制备实施例
实施例1
(1) 将30g乙基纤维素溶于1000ml无水乙醇中，取10g他达拉非、3g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精5g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与123g淀粉、3g微粉硅胶混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 2g微粉硅胶、3.5g羧甲基淀粉钠与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
实施例2
(1) 将35g乙基纤维素溶于800ml无水乙醇中，取15g他达拉非、5g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精10g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与138g乳糖、3g滑石粉、3.5g干淀粉混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3)7g滑石粉、3.5g干淀粉与步骤(3)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
实施例3
(1) 将40g乙基纤维素溶于800ml无水乙醇中，取20g他达拉非、3.8g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精7g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与145g糖粉、4g微粉硅胶、4g羧甲基淀粉钠混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 4g微粉硅胶、1g羧甲基淀粉钠与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
实施例4
(1) 将60g乙基纤维素溶于800ml无水乙醇中，取25g他达拉非、4.8g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精9.5g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与154g甘露醇、2.5g硬脂酸镁混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 4g硬脂酸镁、8g交联聚乙烯吡咯烷酮与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
实施例5
(1) 将45g乙基纤维素溶于800ml无水乙醇中，取20g他达拉非、4.3g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精7.5g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与137g微晶纤维素、4.2g微粉硅胶、5g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3)2.5g交联羧甲基纤维素钠、2.5g硬脂酸镁与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
实施例6
(1) 将38g乙基纤维素溶于800ml无水乙醇中，取20g他达拉非、3.7g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精8.1g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与155g微晶纤维素、3.5g硬脂酸镁6g干淀粉、混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 4g羧甲基淀粉钠、2.8g滑石粉与步骤(3)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
实施例7
(1) 将53g乙基纤维素溶于900ml无水乙醇中，取20g他达拉非、4.8g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精9.2g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与153g预胶化淀粉、2g微粉硅胶、5g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 7g低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
实施例8
(1) 将56g乙基纤维素溶于900ml无水乙醇中，取20g他达拉非、4.2g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精9.6g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与148g微晶纤维素、1.5g微粉硅胶、6.2g低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 2.2g低取代羟丙基纤维素、2.5g微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
实施例9
(1) 将33g乙基纤维素溶于700ml无水乙醇中，取20g他达拉非、3.2g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精6.6g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与160g甘露醇、2.5g交联羧甲基纤维素钠、2.5g滑石粉混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 2.5g交联羧甲基纤维素钠、2.5g滑石粉与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
实施例10
(1) 将60g乙基纤维素溶于1100ml无水乙醇中，取30g他达拉非、5g1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液（α-羟丙基β-环糊精9.8g）含中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2) 将步骤(1)所得的他达拉非微囊与160g甘露醇、5.9g低取代羟丙基纤维素、3g微粉硅胶混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3) 2.9g低取代羟丙基纤维素、2g微粉硅胶与步骤(2)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
Claims (7)
1.一种含有他达拉非的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有：他达拉非、乙基纤维素、1,2-丙二醇碳酸酯、α-羟丙基β-环糊精；
各组分的重量比为：
2.根据权利要求1所述的含有他达拉非的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成片剂。
3.根据权利要求1所述的含有他达拉非的药物组合物，其特征在于：所述的含有他达拉非的药物组合物包括：他达拉非、乙基纤维素、1,2-丙二醇碳酸酯、α-羟丙基β-环糊精、填充剂、崩解剂、润滑剂。
4.根据权利要求3所述的含有他达拉非的药物组合物，其特征在于：所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的含有他达拉非的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的含有他达拉非的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的含有他达拉非的药物组合物，其中片剂的制备方法为：
(1)将乙基纤维素溶于无水乙醇中，取他达拉非、1,2-丙二醇碳酸酯混悬于上述溶液中，将此混悬液倾入α-羟丙基β-环糊精的乙醇溶液中，然后将混液喷雾干燥，除去无水乙醇，得他达拉非微囊；
(2)将步骤(1)所得的他达拉非微囊与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(3)润滑剂、崩解剂与步骤(3)所得的干颗粒混匀，压片，得他达拉非片剂。
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