CN1958007B - 一种治疗宫颈炎、宫颈糜烂的阴道片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的治疗宫颈炎、宫颈糜烂的阴道片剂，该阴道片剂的制备方法及质量控制标准。本发明阴道片剂由黄柏50重量份、苦参50重量份、儿茶50重量份、枯矾40重量份、冰片10重量份按照片剂常规方法制备而成，其中在制剂成型工艺时，将淀粉作为赋形剂及稀释剂与冰片混合；以5％聚烷酮K30乙醇溶液为黏合剂；以淀粉和羧甲淀粉钠作为内崩解剂，以微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮为外崩解剂；以0.8％硬脂酸镁作为润滑剂。本发明片剂在制剂成型过程中加入了特定的复合崩解剂，所制备的片剂能够短时间内在阴道融变崩解后粘附于子宫颈周围，使药物持续作用于子宫颈，且不流出体外，不污染内裤，延长了药物在阴道的保留时间，克服了栓剂的不足，既便于患者使用，又提高了临床治疗效果。

Description

一种治疗宫颈炎、宫颈糜烂的阴道片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阴道片剂，尤其涉及一种治疗宫颈炎、宫颈糜烂的阴道片剂及其制备方法，属于中药制剂领域。

背景技术

宫颈炎、宫颈糜烂是妇科临床上的常见病、多发病，其发病率约占已婚妇女的50％以上，近年来呈现发病率增加、发病年龄提前的趋势。由于其病情缠绵，不易康复，给广大妇女同志生活和工作带来了极大的不便，极大地影响了广大妇女的身心健康。有许多文献报道，宫颈癌的发病与宫颈糜烂有密切的关系，因此，治疗宫颈糜烂是预防宫颈癌的主要措施。

宫颈糜烂属于祖国医学“带下病”的范畴。多因脾运化失常，肾气不固，肝气郁结，或湿热下注，热毒蕴积胞宫，伤及任带二脉，使带脉不固，任脉失约，导致带下病。现代医学认为，宫颈糜烂多由急性宫颈炎转变而来，常因急性宫颈炎治疗不彻底，病原体隐藏与宫颈粘膜内形成慢性炎症，多见于分娩、流产或手术损伤宫颈后，病原体侵入而引起感染，慢性宫颈炎的病原体主要为葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌及厌氧菌。

目前对于宫颈糜烂的治疗尚缺乏有效的药物，电熨、激光、冷冻等虽然有一定的疗效，但常伴有流黄水、出血等症状，且持续时间较长，有的出血量大于月经量，需用止血、抗菌消炎的药物治疗，有的出现斑痕，造成患者的精神负担。手术治疗虽然不失为一种有效的治疗手段，但其昂贵的费用又让许多患者望而却步。因此、研究安全、有效、方便患者使用的药物，对于妇女宫颈糜烂的治疗具有重要意义。

“治糜灵栓”是一种治疗宫颈炎、宫颈糜烂的疗效较为确切的中成药，由黄柏、苦参、儿茶、枯矾和冰片制备而成。自上市以来，用于治疗妇女宫颈糜烂取得了可靠的疗效，但据临床医生和患者的普遍反映，该剂型尚存在下述不足：一是治糜灵栓在阴道融化后易随赋型剂流出阴道，从而导致药物保留时间缩短，不但影响药物疗效，而且污染内裤，造成大多患者不便使用；二是由于该栓剂基质在36℃左右容易融化变形，影响其使用及保存，尤其在炎热的夏季更影响其使用和保存。三使其临床疗效尚不够确切，有待进一步提高。由于上述这些缺陷的存在，降低了“治糜灵栓”的实际应用价值和临床疗效。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有“治糜灵栓”所存在的不足，提供一种新的治疗宫颈炎、宫颈糜烂的阴道片剂，该片剂具有使用方便和临床疗效更为确切等优点。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的：

一种治疗宫颈炎、宫颈糜烂的阴道片剂，由黄柏50重量份、苦参50重量份、儿茶50重量份、枯矾40重量份、冰片10重量份按照片剂制剂方法制备而成，其中在制剂成型工艺时，将淀粉作为赋形剂及稀释剂与冰片混合；以5％聚烷酮K30乙醇溶液为黏合剂；以淀粉和羧甲淀粉钠作为内崩解剂，以微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮为外崩解剂；以0.8％硬脂酸镁为润滑剂。

作为优选的一种技术方案，在制剂成型工艺时，将黄柏、苦参用水提取的活性成分与枯矾、儿茶细粉混合均匀后加入内崩解剂羧甲淀粉钠5-15重量份及淀粉3-10重量份，用5％聚维酮K30乙醇溶液制成颗粒，干燥；将冰片细粉与淀粉等重量比例混和均匀，与上述颗粒混匀，再加入外崩解剂微晶纤维素2-9重量份和交联聚乙烯吡咯烷酮1-8重量份，最后再加入0.8％硬脂酸镁作为润滑剂，混匀，压制成片，即得本发明片剂。

本发明片剂在制剂成型过程中加入了特定的复合崩解剂，即以淀粉、羧甲淀粉钠为内崩解剂，微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮为外崩解剂，能够保证本发明片剂短时间内在阴道融变崩解后粘附于子宫颈周围，使药物持续作用于子宫颈，且不流出体外，不污染内裤，延长了药物在阴道的保留时间，克服了栓剂的不足，既便于患者使用，又显著的提高了临床疗效。

本发明片剂与原有“治糜灵栓”相比，还具有以下显著的优点：一、不用加入大量的赋型剂，较栓剂体积小，重量轻，易于携带、使用及贮存；二、克服了栓剂使用过程中易流出，药物保留时间短，污染内裤的缺点，方便患者使用；三、受温度的影响小，质量较栓剂稳定；四、疗效更为确切。

本发明片剂的各项检验项目符合国家有关中药质量标准制定的要求，检验方法可行，经对10批样品20个检验数据的考察，符合专属性、重现性、稳定性的要求；药品的长期稳定性试验结果表明，本发明片剂的外观形状及内在质量均稳定。总之，本发明片剂的制备工艺合理可行，质量标准符合规范化的要求，适合于目前的生产设备和工业化大生产

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种本发明片剂的质量控制方法。

本发明所要解决的另一个技术问题是通过以下技术途径来实现的：

一种治疗宫颈炎、宫颈糜烂的片剂的质量控制方法，包括以下内容：

1、对苦参、冰片采用薄层色谱进行鉴别；

2、融变时限检查(按中国药典2995年版一部附录融变时限检查方法)；

3、采用HPLC法对黄柏中盐酸小檗碱的含量进行测定：本品每片含黄柏以盐酸小檗碱(C₂₀H₁₈ CINO₄)计，不得少于0.45mg。

本发明片剂的比原剂型(栓剂)的质量标准有了较大的提高，原剂型的质量标准没有专属性的薄层鉴别方法，也没有含量测定项，本发明片剂的质量标准增加了苦参、冰片的薄层鉴别项目；增加了融变时限的检查项目；增加了黄柏中盐酸小檗碱的含量测定项目。试验结果表明，该品的质量标准中各项检验方法可行，质量标准符合规范化的要求，各项检验项目符合国家有关中药质量标准制定的要求，经对10批样品20个检验数据的考察，符合专属性、重现性、稳定性的要求，可达到控制药品质量的目的。

本发明片剂的用法与用量：每片重1.46g，阴道给药，一次1片。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。

[实施例1]本发明片剂的制备

按下述重量称取各原料：黄柏500g、苦参500g、儿茶500g、枯矾400g、冰片100g；以上五味，儿茶、枯矾粉碎成粉，冰片研细，黄柏、苦参加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使溶液中含乙醇量为75％，静置使沉淀，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏状，与上述枯矾、儿茶细粉混匀，加羧甲淀粉钠100g及淀粉60g混匀，用5％聚维酮K30乙醇溶液制成颗粒，干燥，冰片细粉加淀粉100g混匀，与上述颗粒混匀，加微晶纤维素50g、交联聚乙烯吡咯烷酮40g混匀，加0.8％硬脂酸镁(用量为≤1％)混匀，压制成1000片，即得。

[实施例2]本发明片剂的制备

按下述重量称取各原料：黄柏500g、苦参500g、儿茶500g、枯矾400g、冰片100g；以上五味，儿茶、枯矾粉碎成粉，冰片研细，黄柏、苦参加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏状，与上述枯矾、儿茶细粉混匀，加羧甲淀粉钠50g及淀粉30g混匀，用5％聚维酮K30乙醇溶液制成颗粒，干燥，冰片细粉加淀粉100g混匀，与上述颗粒混匀，加微晶纤维素20g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g混匀，加0.8％硬脂酸镁(用量为≤1％)混匀，压制成1000片，即得。

[实施例3]本发明片剂的制备

按下述重量称取各原料：黄柏500g、苦参500g、儿茶500g、枯矾400g、冰片100g；以上五味，儿茶、枯矾粉碎成粉，冰片研细，黄柏、苦参加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏状，与上述枯矾、儿茶细粉混匀，加羧甲淀粉钠150g及淀粉100g混匀，用5％聚维酮K30乙醇溶液制成颗粒，干燥，冰片细粉加淀粉100g混匀，与上述颗粒混匀，加微晶纤维素90g、交联聚乙烯吡咯烷酮80g混匀，加0.8％硬脂酸镁(用量为≤1％)混匀，压制成1000片，即得。

[试验例1]本发明片剂的质量鉴定

1、供试样品：

本发明实施例1、2和3所制备的片剂。

2、鉴定内容及结果

【性状】本品为棕褐色的片，气特异。

【鉴别】(1)取本品1片，加水40ml，水浴中加热使溶解，滤过，取滤液1ml，加三氯化铁试液1～2滴，溶液显蓝绿色。

(2)取鉴别1项下剩余的滤液1ml，加氯化钡试液1～2滴，溶液产生沉淀。

(3)取本品2片，研细，加氯仿20ml，浓氨试液1ml，超声提取20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。另取苦参碱对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2～5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-氯仿-甲醇-浓氨试液(25∶50∶6∶2)的下层溶液为展开剂，置氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，喷以碘化铋钾溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(4)取本品1片，研细，加氯仿10ml，超声处理2分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取冰片对照品，加氯仿制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各1-2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯(17∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【检查】pH值取本品1片，研细，加水20ml使溶解，滤过，依法测定(中国药典2000年版一部附录VII G)，应为3.5～4.5。

融变时限取供试品3片，照“融变时限检查法”(《中国药典》2000年版一部附录XII B)检查，符合规定。

【含量测定】照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(75∶25)为流动相；检测波长为265nm。理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取重量差异项下的本品，研细，取约2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10～20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每片含黄柏以盐酸小檗碱(C₂₀H₁₈ CINO₄)计，不得少于0.45mg。

[试验例2]本发明片剂的稳定性试验

一、仪器设备

1.高效液相色谱仪：美国热电TSP，P2000，UV100。

2.色谱柱：Phenomenex 5um.ProdigyODS-34.6mm×150mm

3.分析天平：BP211D型，德国赛多利斯

            JA1203，上海精密科学仪器有限公司。

4.超声波振荡器：AS-3120型，AUTOSCIENCE。

5.薄层板。

二、药物试剂

1、供试样品：本发明实施例1、2和3所制备的片剂，分成三批，分别编号为20020901、20020902、20020903。

2、对照品：盐酸小檗碱对照品、苦参碱对照品、冰片对照品，均购于中国药品生物制品检定所。

3、试剂试药：乙腈：色谱纯，批号：20020210，中国医学科学院天津协和医学科技公司生产。甲醇：色谱纯，批号：20020125，中国医学科学院天津协和医学科技公司生产。磷酸二氢钾：分析纯。其它为市售分析纯试剂。

三、试验方法及结果

依据《中国药典》2000年版中有关稳定性试验考察的技术要求，本品采用长期稳定性试验考察方法，以三批中试样品，市售包装，室温下贮存，按0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月每月取样一次，按质量标准规定的检验项目进行检验。结果见表1～3：

四、试验结论

依据有关药品稳定性试验考察的技术要求，对本发明阴道片进行了24个月的稳定性试验考察。结果表明，本品按0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月各次检验数据无显著差异，表明本发明阴道片剂质量稳定。

[试验例3]本发明片剂的临床疗效观察试验

一、一般资料

收治门诊宫颈炎、宫颈糜烂、阴道炎患者一共121例，年龄21～56岁。其中宫颈炎患者65例、宫颈糜烂患者38例、阴道炎患者18例；将以上患者随机分为治疗组与对照组，其中治疗组66例，平均年龄38岁；对照组55例，平均年龄35岁，从两组年龄、病程、病情等分布情况看，无显著差异，P＞0.05。

二、试验药物

供试药物：本发明实施例1所制备的片剂。

阳性对照药物：治糜灵栓(吉林通化金马药业(集团)股份有限公司)。

三、治疗方法

治疗组用供试药物治疗，每次1片，隔一天上药一次，睡前用清水洗外阴部，然后用手将片剂放入阴道顶端，十天为一疗程。

对照组用治糜灵栓治疗，每次1枚，隔一天上药一次，睡前用清水清洗外阴部，然后用手将栓剂放入阴道顶端，十天为一疗程。

四、疗效判定标准

1.临床痊愈  用药一个疗程以内症状减轻，3个疗程以内临床症状及体征消失。

2.显效  用药一个疗程以内症状、体症明显改善。

3.有效  用药一个疗程以内症状、体征有所改善。

4.无效  用药3个疗程以内症状及体征无改善。

五、观察结果

观察结果见表1。

表1  本发明片剂治疗宫颈炎、宫颈糜烂的临床疗效观察结果

临床疗效观察结果表明，本发明片剂药治疗宫颈炎、宫颈糜烂及阴道炎疗效显著，且总体疗效要优于阳性对照药物治糜灵栓。

Claims (3)

1.一种治疗宫颈炎、宫颈糜烂的阴道片剂，由黄柏50重量份、苦参50重量份、儿茶50重量份、枯矾40重量份、冰片10重量份按照片剂制剂方法制备而成，其特征在于：在制剂成型工艺时，将黄柏、苦参用水提取的活性成分与枯矾和儿茶细粉混合均匀后加入内崩解剂羧甲淀粉钠5-15重量份及淀粉3-10重量份，用5％聚维酮K30乙醇溶液制成颗粒，干燥；将冰片细粉与淀粉等重量比例混和均匀，与上述颗粒混匀，再加入外崩解剂微晶纤维素2-9重量份和交联聚乙烯吡咯烷酮1-8重量份，最后再加入0.8％硬脂酸镁作为润滑剂，混匀，压制成片，即得。

2.按照权利要求1的阴道片剂，其特征在于：在制剂成型工艺时，将黄柏、苦参用水提取的活性成分与枯矾和儿茶细粉混合均匀后加入内崩解剂羧甲淀粉钠10重量份及淀粉6重量份，用5％聚维酮K30乙醇溶液制成颗粒，干燥；将冰片细粉与淀粉等重量比例混和均匀，与上述颗粒混匀，再加入外崩解剂微晶纤维素5重量份和交联聚乙烯吡咯烷酮4重量份，最后再加入0.8％硬脂酸镁作为润滑剂，混匀，压制成片，即得。

3.权利要求1的阴道片剂的质量检测方法，包括：

1)、对阴道片剂中的苦参、冰片采用薄层色谱法进行鉴别；

2)、采用高效液相色谱法对阴道片剂中的黄柏中盐酸小檗碱的含量进行测定：本品每片含黄柏以盐酸小檗碱计，不得少于0.45mg。