CN103271885A

CN103271885A - 他达拉非口腔崩解片及其制备方法

Info

Publication number: CN103271885A
Application number: CN2013102047008A
Authority: CN
Inventors: 胡李斌; 兰菲菲; 陈浩; 李巧霞
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-05-23
Filing date: 2013-05-23
Publication date: 2013-09-04

Abstract

本发明涉及他达拉非口腔崩解片及其制备方法。本发明的目的在于改进现有的他达拉非口服剂型方面的不足，向医生和患者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的他达拉非口腔崩解片，以帮助患者实现自然满意性生活的需求。本发明的他达拉非口腔崩解片以他达拉非或其可药用盐为活性成分，含有药剂学上可接受的填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等辅料，其在服用时不必饮水，在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解，随唾液下咽即可完成服药。

Description

他达拉非口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗男性勃起功能障碍的他达拉非制剂，具体的涉及一种快速释放的他达拉非口腔崩解片。

背景技术

研究显示，在40岁以上的男性中约有一半的个体患有勃起功能障碍(ED)，严重的影响到其生活质量。针对ED发病机制，国内外专家学者从多角度进行了较为深入的研究。尤其是在信号转导通路的层面已取得重大研究成果，现已证实NO-cGMP信号通路是ED发病的关键通路。该研究成果也已应用于临床，作为对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂如西地那非、他达拉非用于治疗ED均取得了显著的临床效果。

阴茎勃起由阴茎海绵体组织中的环磷酸鸟苷(cGMP)介导。性刺激时副交感神经兴奋，刺激非肾上腺素能、非胆碱能神经元释放一氧化氮(NO)，后者激活阴茎海绵体和血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，该酶催化三磷酸鸟苷(GTP)代谢为cGMP，使阴茎平滑肌松弛，产生勃起。勃起的消退发生于cGMP被特异性磷酸二酯酶(specific phosphodiesterase5，PDE5)水解，变为无活性的GMP后。PDE5抑制剂能竞争性抑制PDE5而抑制cGMP的水解，提高阴茎海绵体平滑肌细胞内cGMP浓度，达到治疗勃起功能障碍的效果。

他达拉非是PDE5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致阴茎海面体局部释放一氧化氮时，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎血管及海绵体平滑肌细胞内cGMP水平提高。如无性刺激，他达拉非不发生作用。目前发现，人体内的磷酸二脂酶(PDE)有11种异构体，它们在机体的分布各异，而PDE5在阴茎海绵体和血管平滑肌细胞中有特异性高表达。他达拉非对PDE5有高度选择性，它对PDE5的选择性比对心脏血管中发现的PDE3的作用强10000倍以上，比对存在于视网膜上的PDE6的作用强700倍。他达拉非对PDE5的高度选择性是其良好安全性的基础。

截至目前，他达拉非的上市剂型仅有普通片剂，但是普通片剂需要用水送服，服药不便，并且会给患者以正在服药的心理暗示，无法达到实现自然满意性生活的需求。虽然CN101143145公开了他达拉非口香糖及其制作方法，相对于片剂，口香糖会给患者更好的感观，没有明显的服药暗示，但该产品却没有实现商业化上市，对医生和患者的用药选择没有帮助。

发明内容

本发明的目的在于改进现有的他达拉非口服剂型方面的不足，向医生和患者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的他达拉非口腔崩解片，以帮助患者实现自然满意性生活的需求。

本发明一方面提供一种含有他达拉非或其可药用盐的口腔崩解片，含有药剂学上可接受的填充剂、崩解剂、泡腾剂、增溶剂、矫味剂、助流剂、润滑剂。其在服用时不必饮水，在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解，随唾液下咽即可完成服药。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，含有他达拉非或其可药用盐1-20％，填充剂10-90％，崩解剂2-20％，泡腾剂0-30％，增溶剂0-5％，矫味剂0.1-40％，助流剂0-5％，润滑剂0.1-3％。

为保证产品具有优异的快速崩解特性，并且在产品长期储存过程中不发生崩解变慢的现象，使产品始终具有出色的口感，根据本发明的他达拉非口腔崩解片，实质上不含有任何水溶性的粘合剂。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，填充剂包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、乙基纤维素、磷酸氢钙等，可以是一种或多种的组合。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，崩解剂包括但不仅限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠等，可以是一种或多种的组合。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，泡腾剂包括但不仅限于苹果酸、枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，增溶剂包括但不仅限于十二烷基硫酸钠、山梨坦酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，矫味剂包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊素、乳糖、蔗糖、山梨醇、阿斯巴甜、酒石酸、枸橼酸、天然香精或人工合成香精等，可单独使用，也可组合使用。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，助流剂包括但不仅限于胶态二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，润滑剂包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸和蔗糖酯等。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，他达拉非或其可药用盐以微粉化的形式存在，优选粒径d0.9≤20μm，更优选d0.9为5到10μm。其中d0.9是指通过激光颗粒度测定，粒径从零开始累积分布达到90％时对应的粒径值，例如d0.9＝10μm表示累积有90％的粒子粒径小于等于10μm。本发明的粒径分布以体积粒径的形式表示。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，以他达拉非计，每片含他达拉非或其可药用盐1-40mg，优选5-40mg，优选5mg、10mg、20mg和40mg。

根据本发明的他达拉非口腔崩解片，为保证良好的口感，单片片重通常不超过300mg，优选100-250mg。

本发明还提供他达拉非口腔崩解片的制备方法。

他达拉非或其可药用盐基本无味或有轻微的苦涩口感，通常可以采用矫味剂直接矫味。

根据本发明的制备方法，将他达拉非或其可药用盐微粉化至d0.9≤20μm；将微粉化后的他达拉非与填充剂、崩解剂、矫味剂等添加剂混合均匀；可选的以有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液制粒，并干燥得到干颗粒；再加入外加的助流剂、润滑剂等混合均匀，并压制成片。其中有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮。

根据本发明制备的他达拉非口腔崩解片，服用时无需用水送服或嚼服，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解，随吞咽动作入胃起效。具有服用方便、快速崩解、吸收快、生物利用度高等特点。

为测试本发明的他达拉非口腔崩解片的临床效果，按照药品临床试验管理规范(GCP)的有关规定，选择24例患有勃起功能障碍，其他生理指标正常的男性受试者，采用自身交叉对照的方式，单剂量给予本发明的他达拉非口腔崩解片或对照药他达拉非片(希爱力

)，换服药前至少间隔2周，便于清除体内的药物残留。为避免给药差异造成的影响，实验中的给药均采用150mL温水送服。在给药前和给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24、48、72、96小时静脉取血5mL，以HPLC-MS检测血药浓度。结果他达拉非口腔崩解片的血药峰浓度Cmax为362μg/L(285-412μg/L)，达峰时间为2小时(0.5-4小时)，而希爱力

的血药峰浓度Cmax为325μg/L(254-405μg/L)，达峰时间为3小时(0.5-6小时)。

另外选取了12例患有勃起功能障碍的男性受试者(其他生理指标均正常)，限定每周不超过一次，在需要时服用他达拉非口腔崩解片，跟踪随访普遍反映片剂在口腔中30s以内快速崩解，服药30分钟后至24小时，受到性刺激时均能达到满意的勃起效果，并且没有明显的不良反应。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

将他达拉非和十二烷基硫酸钠微粉化，加入甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶混合均匀，再加入硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例2

制备方法：

将他达拉非微粉化，与木糖醇、微晶纤维素、阿斯巴甜、交联聚维酮、微粉硅胶混合均匀，再加入硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例3

制备方法：

将他达拉非微粉化，与木糖醇、低取代羟丙纤维素、阿斯巴甜、枸橼酸、交联聚维酮混合均匀，再加入硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例4

制备方法：

将他达拉非微粉化，与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、阿斯巴甜混合均匀，加入乙醇制粒，2号筛湿整粒，流化床干燥，2号筛干整粒，加入交联聚维酮、香草香精、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合均匀，压制成片。

实施例5

制备方法：

将他达拉非和枸橼酸微粉化，与甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入80％的乙醇水溶液制粒，2号筛湿整粒，流化床干燥，2号筛干整粒，加入交联聚维酮、碳酸氢钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压制成片。

Claims

1.他达拉非口腔崩解片，含有他达拉非或其可药用盐1-20％，填充剂10-90％，崩解剂2-20％，泡腾剂0-30％，增溶剂0-5％，矫味剂0.1-40％，助流剂0-5％，润滑剂0.1-3％，并且在口腔中一分钟以内快速崩解，其特征在于所述的他达拉非口腔崩解片实质上不含有水溶性的粘合剂。

2.如权利要求1所述的他达拉非口腔崩解片，其特征在于填充剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、乙基纤维素、磷酸氢钙；崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠；泡腾剂选自苹果酸、枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物；增溶剂选自十二烷基硫酸钠、山梨坦酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；矫味剂选自甘露醇、木糖醇、甜菊素、乳糖、蔗糖、山梨醇、阿斯巴甜、酒石酸、枸橼酸、天然香精或人工合成香精；助流剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸和蔗糖酯。

3.如权利要求1所述的他达拉非口腔崩解片，其特征在于含有他达拉非2.5-20％，填充剂10-90％，崩解剂5-20％，矫味剂0.1-5％，助流剂0.1-2％，润滑剂0.5-2％；其中填充剂选自甘露醇、木糖醇、微晶纤维素，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠，矫味剂选自阿斯巴甜、酒石酸，助流剂选自微粉硅胶，润滑剂选自硬脂酸镁。

4.如权利要求3所述的他达拉非口腔崩解片，其特征在于还含有增溶剂0.1-5％，其中增溶剂选自十二烷基硫酸钠。

5.如权利要求4所述的他达拉非口腔崩解片，其特征在于含有他达拉非5-20％，甘露醇30-70％、微晶纤维素5-20％，交联羧甲基纤维素钠3-10％，十二烷基硫酸钠0.1-2％，阿斯巴甜0.1-2％，微粉硅胶0.1-2％，硬脂酸镁0.1-2％。

6.如权利要求1-5所述的他达拉非口腔崩解片，其特征在于他达拉非的粒径以激光颗粒度法测定，d0.9≤20μm。

7.如权利要求1-5所述的他达拉非口腔崩解片，其特征在于每片含他达拉非5mg、10mg、20mg、40mg。

8.如权利要求1-5所述的他达拉非口腔崩解片，其特征在于每片的片重不超过300mg。

9.制备如权利要求1-8所述的他达拉非口腔崩解片的方法，将他达拉非或其可药用盐微粉化至d0.9≤20μm，将微粉化后的他达拉非与填充剂、崩解剂、矫味剂等添加剂混合均匀；可选的以有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液制粒，并干燥得到干颗粒，再加入外加的助流剂、润滑剂等混合均匀，并压制成片，其中有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮。

10.制备如权利要求5所述的他达拉非口腔崩解片的方法，将他达拉非微粉化至d0.9≤20μm，将微粉化后的他达拉非与甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、阿斯巴甜混合均匀，加入乙醇制粒，湿整粒，流化床干燥，干整粒，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，压制成片。