CN110475544A - 包含氨基甲酸酯化合物的口腔崩解片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口腔崩解片及其制造方法，所述片剂含有化学式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分。

Description

包含氨基甲酸酯化合物的口腔崩解片
技术领域
本发明涉及包含下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的口腔崩解片及其制备方法：
[式1]
其中，
R1、R2、A1和A2如本文中定义。
背景技术
式1的氨基甲酸酯化合物及其制备方法详细描述在PCT公开号WO 2006/112685A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380 A2中，它们的公开内容经此引用并入本文。式1的氨基甲酸酯化合物的一个具体实施方案包括下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯：
[式2]
。
式1或2的氨基甲酸酯化合物已知有效治疗癫痫。
如果开药给害怕吞咽的癫痫患者，含有式1或2的氨基甲酸酯化合物的普通速释片的给药可能难以进行。
由于吞咽困难或恐惧气哽而害怕吞咽的人不限于年轻人和老年人而是具有广泛年龄分布，并且全球人口的大约35%害怕吞咽。此外，由于其不需要饮水就在口腔中迅速崩解而不需要吞咽的固体制剂的发展令一般人群以及吞咽困难患者，如老年人、婴儿、精神病患者和不合作的患者非常感兴趣。
将口服药开药给吞咽不适或麻烦的人可能对治疗造成负面影响，因为其可能延迟或阻碍药物的摄入。此外，就用于治疗癫痫的药物而言，血药浓度应该维持在高于治疗浓度以防止进一步发作。如果没有按时给药，则它无法防止进一步发作的复发。由于其可造成涉及严重神经损伤和后效应的紧急状况，故这种情况甚至更加致命。
口腔崩解片只用口腔中的少量唾液在几秒内崩解，因此不必吞咽片剂。因此，可以改善害怕吞咽的患者的服药依从性。此外，由于将口腔中的异物感和残留感减至最低，患者更容易坚持他/她的服药依从性。因此，持续需要开发异物感和残留感最小化的口腔崩解片的制造技术。但是，如果片剂的硬度太低以快速崩解，片剂容易磨损，以致难以运输和储存。如果硬度变高以补偿上述情况，可能延迟在口腔中的崩解时间。因此，具有适当硬度的口腔崩解片的制造技术是必要的。
下列现有技术在口腔中溶解或崩解的片剂开发中是已知的。
Zydis——RP Scherer开发和商品化的一种口腔崩解片，具有在口腔中快速崩解的优点。但是，由于其使用冻干技术制备，因物理冲击，难以确保在配送过程中的产品稳定性。
韩国专利公开公布（Korean Patent Laid-Open Publication）号2001-0006835公开了通过使用喷雾干燥的甘露糖醇作为崩解剂和交联聚维酮作为助崩解剂的直接压制方法制备口腔崩解片的方法。但是，这种方法的不利之处在于与上述技术相比，在口腔中的溶出率相对较低。
韩国专利公开公布（Korean Patent Laid-Open Publication）号2010-0008419公开了一种改进稳定性的制备口腔崩解片的方法——通过在赋形剂的湿法造粒后干混氨氯地平以改进氨氯地平的水不稳定性。但是，在稳定性不因水分而降低的活性成分的情况下，缺点在于由于湿颗粒与活性成分之间的粒度的差异，可能出现含量不规则。
因此，关于式1或2的氨基甲酸酯化合物，为了改善害怕吞咽片剂并试图延迟或避免摄入片剂的癫痫患者的服药依从性，必须开发表现出优选崩解速率和硬度、表现出活性成分的均一含量并使口腔中的异物感和残留感最小化的口腔崩解片。
发明公开
要解决的问题
本发明旨在提供改善害怕吞咽的患者的服药依从性的口腔崩解片及其制备方法，其中该口腔崩解片包含式1或2的氨基甲酸酯化合物作为活性成分，表现出在口腔中的快速崩解和优异的硬度、脆碎度和储存稳定性，并使口腔中的异物感和残留感最小化。
对问题的技术解决方案
本发明人已经发现，如果通过将亲水赋形剂和崩解剂添加到式1或2的氨基甲酸酯化合物中以通过湿法造粒制备颗粒、然后将崩解剂添加到该颗粒中并混合它们，制成的口腔崩解片（orally integrating tablet）表现出高硬度和低脆碎度以及快速崩解速率，还使异物感和残留感最小化。
相应地，本发明提供一种口腔崩解片，其包含：
(i) 通过湿法造粒制备的颗粒以包含下列成分：
(1) 下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；
(2) 亲水赋形剂，其由第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和
(3) 崩解剂；和
(ii) 与(i)的颗粒混合的崩解剂：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基(thioalkoxy)和C1-C8烷氧基；且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
在本发明的一个实施方案中，在式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
在一个实施方案中，卤代-C1-C8烷基是全氟烷基。
在本发明的一个实施方案中，式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯：
[式2]
。
在本发明的一个实施方案中，第一亲水赋形剂糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇。
在本发明的一个实施方案中，上述(i)和(ii)中的崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供一种口腔崩解片，其包含：
(i) 通过湿法造粒制备的颗粒以包含下列成分：
(1) 式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；
(2) 亲水赋形剂，其由选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇的第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和
(3) 选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的崩解剂；和
(ii) 与(i)的颗粒混合的选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的崩解剂。
在本发明的一个实施方案中，氨基甲酸酯化合物的含量为口腔崩解片的总重量的2.5至25重量%。
在本发明的一个实施方案中，亲水赋形剂的含量为口腔崩解片的总重量的65至90重量%。
在本发明的一个实施方案中，第一亲水赋形剂与第二亲水赋形剂的重量比为2:1至10:1，且优选4:1至8:1。
在本发明的一个实施方案中，(i)的颗粒中的崩解剂含量为口腔崩解片的总重量的1至10重量%，且优选2至5重量%。
在本发明的一个实施方案中，在(ii)中混合的崩解剂含有60至80%的具有40至600㎛的粒度的粒子，并且其含量为口腔崩解片的总重量的4至8重量%。
在本发明的一个实施方案中，该口腔崩解片用于治疗焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相型障碍、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍（ADHD）、肥胖、睡眠障碍、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性或肌肉痉挛。
此外，本发明提供一种制备口腔崩解片的方法，其包含：
(a) 混合下列成分(1)至(3)的步骤；
(1) 下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；
(2) 亲水赋形剂，其由第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和
(3) 崩解剂；
(b) 使用步骤(a)的混合物通过湿法造粒制备颗粒的步骤；
(c) 将获自步骤(b)的颗粒与崩解剂混合的步骤；和
(d) 润滑和压片获自步骤(c)的混合物的步骤：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
在本发明的一个实施方案中，在式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
在一个实施方案中，卤代-C1-C8烷基是全氟烷基。
在本发明的一个实施方案中，式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯：
[式2]
。
在本发明的一个实施方案中，第一亲水赋形剂糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇。
在本发明的一个实施方案中，步骤(a)和步骤(c)中的崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供一种制备口腔崩解片的方法，其包含：
(a) 混合下列成分(1)至(3)的步骤；
(1) 式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；
(2) 亲水赋形剂，其由选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇的第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和
(3) 选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的崩解剂；
(b) 使用步骤(a)的混合物通过湿法造粒制备颗粒的步骤；
(c) 将获自步骤(b)的颗粒与选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的崩解剂混合的步骤；和
(d) 润滑和压片获自步骤(c)的混合物的步骤。
在本发明的一个实施方案中，氨基甲酸酯化合物的含量为口腔崩解片的总重量的2.5至25重量%。
在本发明的一个实施方案中，亲水赋形剂的含量为口腔崩解片的总重量的65至90重量%。
在本发明的一个实施方案中，第一亲水赋形剂与第二亲水赋形剂的重量比为2:1至10:1，且优选4:1至8:1。
在本发明的一个实施方案中，步骤(a)中的崩解剂含量为口腔崩解片的总重量的1至10重量%，且优选2至5重量%。
在本发明的一个实施方案中，步骤(c)中的崩解剂含有60至80%的具有40至600 ㎛的粒度的粒子，并且其含量为口腔崩解片的总重量的4至8重量%。
本发明还提供通过上述方法制成的口腔崩解片。
在本发明的一个实施方案中，该口腔崩解片用于治疗焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相型障碍、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍（ADHD）、肥胖、睡眠障碍、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性或肌肉痉挛。
发明效果
根据本发明的口腔崩解片可给药于在吞咽式1或2的氨基甲酸酯化合物时具有不适和困难的患者，由此提高患者的服药依从性。特别地，有可能将该药物给药于需要通过将该药物的血液浓度维持在高于治疗浓度来防止进一步发作的癫痫患者，从而可防止进一步发作的复发，并可防止严重的神经损伤和后效应。通过本发明的方法制成的口腔崩解片由于其高硬度和低脆碎度而表现出优异的储存稳定性，表现出在口腔中的快速崩解速率并具有异物感和残留感很少的优异效果。
附图简述
图1是在使用实施例1和对比实施例1中制备的片剂的实验实施例1中的溶出试验的结果。
图2是在使用实施例2和对比实施例2中制备的片剂的实验实施例3中的吸湿性测量试验的结果。
图3是在使用实施例2和对比实施例2中制备的片剂的实验实施例3中的润湿时间试验的结果。
图4是在使用实施例2和对比实施例2中制备的片剂的实验实施例3中的归因于口腔中的压力的片剂变化试验的结果。
图5是在使用实施例1和对比实施例1中制备的片剂的实验实施例4中，片剂在人工唾液中的崩解和所得崩解溶液的照片。
图6是在使用实施例2和对比实施例2中制备的片剂的实验实施例4中，片剂在人工唾液中的所得崩解溶液的电子显微照片。
本发明的具体实施方案
下面详细描述本发明。
本发明的一个实施方案涉及一种口腔崩解片，其包含：
(i) 通过湿法造粒制备的颗粒以包含下列成分：
(1) 下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；
(2) 亲水赋形剂，其由第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和
(3) 崩解剂；和
(ii) 与(i)的颗粒混合的崩解剂：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
本发明的另一实施方案涉及一种制备口腔崩解片的方法，其包含：
(a) 混合下列成分(1)至(3)的步骤；
(1) 式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；
(2) 亲水赋形剂，其由第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和
(3) 崩解剂；
(b) 使用步骤(a)的混合物通过湿法造粒制备颗粒的步骤；
(c) 将获自步骤(b)的颗粒与崩解剂混合的步骤；和
(d) 润滑和压片获自步骤(c)的混合物的步骤。
在本发明的一个实施方案中，在式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
在本发明的一个实施方案中，卤代-C1-C8烷基是全氟烷基。
在本发明的一个实施方案中，式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯：
[式2]
。
术语“化合物”或“活性成分”是不仅包含该化合物本身还包含其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物的概念。相应地，如本文所用，式1的氨基甲酸酯化合物不仅是指该化合物，还是指其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。同样地，如本文所用，式2的氨基甲酸酯化合物不仅是指氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯，还是指其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
式1的氨基甲酸酯化合物的药学上可接受的盐的实例包括独立地，乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐（esylate）、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycoloyl arsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、hydravamine、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐（双羟萘酸盐）、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐（subacetate）、琥珀酸盐或半琥珀酸盐、硫酸盐或半硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、triethiodide、苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、铵、四甲基铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌等。
化合物合成领域的普通技术人员可容易地使用已知化合物或可以易由其制备的化合物制备式1或2的氨基甲酸酯化合物。特别地，制备式1的化合物的方法详细描述在PCT公开号WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380 A2中，它们的公开经此引用并入本文。式1的化合物可通过上述文献中描述的任何方法化学合成，但这些方法仅是示例性方法，并且如果必要，可以选择性改变单元操作的顺序等。因此，上述方法无意限制本发明的范围。
具体而言，该口腔崩解片可包含每片2.5至25重量%或5至10重量%的量的式1或2的氨基甲酸酯化合物。在另一实施方案中，本发明的口腔崩解片可包含1至30 mg或10至20 mg的量的所述活性成分。
在本发明的一个实施方案中，该口腔崩解片包含通过湿法造粒法制成的颗粒和与该颗粒混合的崩解剂。
制备口腔崩解片的方法包含通过湿法造粒法制备颗粒的步骤和将在上述步骤中获得的颗粒与崩解剂混合的步骤。具体而言，将式1的氨基甲酸酯化合物、亲水赋形剂和崩解剂与水混合并将该混合物造粒。然后可将湿颗粒干燥。
在湿法造粒步骤中加入的亲水赋形剂的类型和量非常重要。如果亲水赋形剂具有高分子量或高粘度，该赋形剂在口腔中被唾液水合时形成高粘度凝胶。在这种情况下，难以实现在口腔中的快速崩解并可能在口腔中存在不适感。
该亲水赋形剂包含第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂。亲水赋形剂的含量可为口腔崩解片的总重量的65至90重量%，尤其是75至85重量%。
在本发明的一个实施方案中，第一亲水赋形剂糖醇可以是选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇的一种或多种。其尤其可以是甘露糖醇。
在本发明的一个实施方案中，第二亲水赋形剂中的淀粉的实例包括玉米淀粉、预胶凝淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、糯米淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、米淀粉、糯玉米淀粉等，但它们不限于此。在本发明的一个实施方案中，第二亲水赋形剂可以是预胶凝淀粉。
在本发明的一个实施方案中，亲水赋形剂可以是糖醇和淀粉的混合物，更具体是甘露糖醇和淀粉的混合物，但不限于此。本发明的口腔崩解片可通过合并两种或更多种具有与选自第一亲水赋形剂和第二亲水赋形剂的每一种类似的性质的其它亲水赋形剂制备。
在本发明的一个实施方案中，第一亲水赋形剂和第二亲水赋形剂的重量比可为2:1至10:1，尤其是4:1至8:1，更尤其是5:1至7:1。通过适当调节第一亲水赋形剂和第二亲水赋形剂的比率，可以制备能在口腔中快速崩解并具有优异的硬度和脆碎度的口腔崩解片。
为了制备能在口腔中快速崩解的口腔崩解片，在湿法造粒的步骤中加入的第一崩解剂和在与颗粒混合的步骤中加入的第二崩解剂的适当组成和量是重要的。在湿法造粒的步骤中加入的第一崩解剂可能与在与颗粒混合的步骤中加入的第二崩解剂相同或不同。
作为在湿法造粒的步骤中加入的或添加在颗粒中的第一崩解剂的崩解剂可以是选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的一种或多种。其尤其可以是羟基乙酸淀粉钠。该崩解剂的含量为口腔崩解片的总重量的1至10重量%，且尤其是2至5重量%。
在一个实施方案中，在上述湿法造粒步骤的过程中，可在混合活性成分和崩解剂之后混合亲水赋形剂。
在一个实施方案中，湿颗粒和第二崩解剂可以干混。
作为在与颗粒混合的步骤中加入的第二崩解剂的崩解剂可以是选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的一种或多种。其尤其可以是交联聚维酮。该崩解剂的含量优选为口腔崩解片的总重量的4至8重量%。在与颗粒混合的步骤的过程中加入的崩解剂可含有60至80%的具有40至600 ㎛的粒度的粒子。其中至少80%的粒子可具有40至100 ㎛的粒度。如果选择满足所述条件的崩解剂，可以制备具有最小化的异物感和残留感、高硬度和低脆碎度的口腔崩解片。
在本发明的一个实施方案中，该口腔崩解片可含有基于片剂的总重量计大约2.5至25重量%、大约3至20重量%、或大约5至10重量%的式1的氨基甲酸酯化合物；大约65至90重量%、或大约75至85重量%的亲水赋形剂；和大约5至18重量%、或大约6至13重量%的崩解剂。
该口腔崩解片可包含润滑剂、助流剂和甜味剂等。
在本发明的一个实施方案中，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、蜡、硼酸、氢化植物油、氯酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、乙酸钠、苯甲酸钠、聚乙二醇、硬脂酸、脂肪酸、硬脂酰富马酸钠、月桂基硫酸钠及其混合物可用作适当的润滑剂，但不限于此。润滑剂优选是硬脂酸镁或月桂基硫酸钠。润滑剂的含量可为口腔崩解片的总重量的0.1至5重量%。
在本发明的一个实施方案中，二氧化硅；胶体二氧化硅和滑石等可用作适当的助流剂，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，阿斯巴甜、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷二氢查耳酮、三氯蔗糖、糖精、糖（例如蔗糖、葡萄糖、乳糖和果糖）、糖醇（例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和赤藓糖醇)及其混合物可用作适当的甜味剂，但不限于此。甜味剂优选是阿斯巴甜、三氯蔗糖和/或糖精。甜味剂的含量可为口腔崩解片的总重量的0.1至5重量%，且优选0.2至3重量%。
可进一步加入调味剂和颜料防腐剂等作为其它添加剂。
当根据韩国药典（第11版）的崩解试验测量时，该口腔崩解片可在60秒或30秒内，且尤其在20秒内在口腔中崩解。
此外，当根据韩国药典（第11版）通过No. 2方法（桨法，装置2）用溶出试验No. 1溶液（900 ml）在50转/分钟下在37℃下洗脱时，可在10分钟内从口腔崩解片中洗脱至少80%的活性成分，或可在15分钟内洗脱至少90%的活性成分。
此外，可以常规方式测量口腔崩解片的硬度和脆碎度。作为以这种方式测量的结果，硬度为6至12 kp且脆碎度为1.0%或更小，这意味着高储存稳定性。具体而言，由于硬度为9至11 kp且脆碎度为0.6%或更小，储存稳定性高。
该口腔崩解片可用于治疗焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相型障碍、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍（ADHD）、肥胖、睡眠障碍、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性或肌肉痉挛。
用于预防、缓解或治疗上述疾病的式1或2的氨基甲酸酯化合物的剂量通常可根据疾病的严重程度、对象的体重和代谢状况而变。用于个体患者的“治疗有效量”是指足以实现治疗效果的量。具体而言，基于自由形式和每天一次给药于人类，本发明的化合物的治疗有效量为50至500 mg、50至400 mg、50至300 mg、100至400 mg、100至300 mg、50至200 mg、或100至200 mg。治疗有效量优选为50至300 mg，更优选50至200 mg。
本发明的口腔崩解片的用法和剂量取决于患者的性别、年龄和其它状况、疾病状态等确定。在一个实施方案中，本发明的口腔崩解片可每天2至4次以4至12小时为间隔给药，如果必要，可以调节剂量和间隔时间。
通过本发明的方法制成的口腔崩解片由于其高硬度和低脆碎度而表现出优异的储存稳定性，同时表现出在口腔中的快速崩解速率并具有异物感和残留感很少的优异效果。这通过两种类型的亲水赋形剂的适当组合和量和通过崩解剂的适当组合变得可能。此外，使用湿法造粒法使异物感和残留感最小化，这是相对简单和经济的方法。
下面通过工作实施例更详细解释本发明。但是，下列工作实施例仅意在例示一个或多个实施方案并且无意限制本发明的范围。
[实施例]
制备实施例: 氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯的合成
氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯（式2的化合物，下文称为“受试化合物”）根据PCT公开号WO 2010/150946的制备实施例50中描述的方法制备。
实施例1和2: 口腔崩解片的制备
氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯和羟基乙酸淀粉钠以如下表1中所示的组成混合并经30目筛子筛分。混合甘露糖醇和预胶凝淀粉并经之前使用的30目筛子筛分该混合物，以洗涤该筛子。将适量的纯净水添加到该混合物中。该颗粒混合物在烘箱中在60℃下干燥1小时，向其中加入交联聚维酮，且然后将它们干混。在干后混（dry post-mix）完成后，用40目筛子将硬脂酸镁筛入其中以润滑。然后该混合物用单冲压片机（ERWEKA）压片以制备每片200毫克剂量的口腔崩解片。
[表1] 实施例1和2的片剂的组成
。
对比实施例1和2: 速释片的制备
氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯和胶体二氧化硅以如下表2中所示的组成混合并经30目筛子筛分。混合微晶纤维素、一水合乳糖和羟基乙酸淀粉钠并经之前使用的30目筛子筛分该混合物，以洗涤该筛子，且然后混合。将硬脂酸镁筛过40目筛子并添加到该混合物中以润滑。然后该混合物用单冲压片机（ERWEKA）压片以制备每片200毫克剂量的速释片。
[表2] 对比实施例1和2的片剂的组成
。
实验实施例1: 溶出和崩解试验和评估
a. 溶出试验
通过韩国药典（第11版）中的溶出试验中描述的装置和测试仪测试和评估实施例1中制备的口腔崩解片和对比实施例1中制备的速释片的每一种。根据No. 2试验（桨法，装置2）用溶出试验No. 1溶液（900 ml）在50转/分钟下在37℃下进行试验。结果，实施例1和对比实施例1表现出相同的溶出结果。所得曲线图显示在图1中。
b. 崩解试验
用韩国药典（第11版）中的崩解试验中描述的装置和测试仪在No. 1溶液中测试分别在实施例1和2和对比实施例1和2中制备的口腔崩解片和速释片，并平均六(6)个试验结果。结果显示在下表3中。
[表3] 崩解试验的结果
崩解速率(sec)
对比实施例1 31
对比实施例2 35
实施例1 15
实施例2 14
如表3中所示，实施例1和2的口腔崩解片表现出比对比实施例1和2的速释片快得多的崩解速率。
实验实施例2: 片剂的易移动和储存性的评估
- 硬度和脆碎度的测量
对于六(6)个片剂的每一个，使用LOGAN INSTRUMENT CORP.的HDT-300测定片剂的硬度，并记录平均值。通过使用KUKJE ENG. CO.的FRIABILATOR测定片剂的脆碎度并通过平均对一组10个片剂进行的三个试验的结果来记录结果。试验结果显示在下表4中。
[表4] 硬度和脆碎度的测量结果
硬度(kp) 脆碎度(%)
对比实施例1 14.1 0.41
对比实施例2 13.3 0.28
实施例1 10.4 0.54
实施例2 10.6 0.32
如表4中所示，实施例1和2的口腔崩解片表现出与对比实施例1和2的速释片相当的硬度和脆碎度，尽管它们具有在口腔中立即崩解的性质。
实验实施例3: 在口腔模拟条件下的崩解可能性的评估
a. 吸湿性测量
为了模拟口腔环境，用磷酸氢钾的过饱和溶液浸透干燥器内部以形成95%的相对湿度条件。将实施例2和对比实施例2的片剂无包装地置于95%相对湿度的所述干燥器中并观察变化。结果，对比实施例2的片剂没有表现出由外部湿度造成的变化。相反，实施例2的片剂的表面由于增湿而变粗糙并胀大。因此，预计实施例2的片剂在存在唾液的高湿度口腔条件下快速崩解（见图2）。
b. 测量润湿时间和测定归因于压力的片剂变化的试验
将薄纱铺在chalet上并用人工唾液润湿。然后将实施例2和对比实施例2的片剂各自置于其上，并测量将片剂完全润湿的时间。此外，对完全润湿的各片剂施加相同压力，并观察它们的状态。
作为该试验的结果，在实施例2的片剂中，整个片剂在45秒内变湿并胀大。相反，对比实施例2的片剂甚至在60秒后也没有整体润湿（见图3）。此外，作为使用匙施加相同压力的结果，对比实施例2的片剂在保持片剂形状的同时被挤压（见图4左边的照片），但实施例2的片剂的形状完全被破坏（见图4右边的照片）。
因此，预计当片剂在摄入后暴露于口腔中的高湿度条件并随后经受嘴的顶部的压力时，实施例2的片剂会表现出优异的可崩解性。
实验实施例4: 评估异物感和残留感的可能性
在人工唾液中崩解产生的溶液的显微测量
将实施例2和对比实施例2的片剂各自置于人工唾液中，并观察它们的崩解。在崩解后，提取溶液并用显微镜（OLYMPUS）放大50倍和200倍以评估异物感和残留感的可能性。结果，在对比实施例2的片剂的情况下，观察到100 ㎛或更大的粒度。但是，在实施例2的片剂的情况下，观察到几㎛的粒度，这意味着几乎没有异物感和残留感（见图5和6）。

Claims (23)

1.一种口腔崩解片，其包含：
(i) 通过湿法造粒制备的颗粒以包含下列成分：
(1) 下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；
(2) 亲水赋形剂，其由第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和
(3) 崩解剂；和
(ii) 与(i)的颗粒混合的崩解剂：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
2.根据权利要求1的口腔崩解片，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
3.根据权利要求1的口腔崩解片，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯：
[式2]
。
4.根据权利要求1的口腔崩解片，其中第一亲水赋形剂糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇。
5.根据权利要求1的口腔崩解片，其中上述(i)和(ii)中的崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮。
6.根据权利要求1的口腔崩解片，其中氨基甲酸酯化合物的含量为口腔崩解片的总重量的2.5重量%至25重量%。
7.根据权利要求1的口腔崩解片，其中亲水赋形剂的含量为口腔崩解片的总重量的65重量%至90重量%。
8.根据权利要求1的口腔崩解片，其中第一亲水赋形剂与第二亲水赋形剂的重量比为2:1至10:1。
9.根据权利要求1的口腔崩解片，其中(i)的颗粒中的崩解剂含量为口腔崩解片的总重量的1重量%至10重量%。
10.根据权利要求1的口腔崩解片，在(ii)中混合的崩解剂含有 60%至80%的具有40 ㎛至600 ㎛的粒度的粒子，并且其含量为口腔崩解片的总重量的4重量%至8重量%。
11.根据权利要求1至10任一项的口腔崩解片，其用于治疗焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相型障碍、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍（ADHD）、肥胖、睡眠障碍、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性或肌肉痉挛。
12.一种制备口腔崩解片的方法，其包含：
(a) 混合下列成分(1)至(3)的步骤；
(1) 下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分；
(2) 亲水赋形剂，其由第一亲水赋形剂糖醇；和选自淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和乳糖的第二亲水赋形剂构成；和
(3) 崩解剂；
(b) 使用步骤(a)的混合物通过湿法造粒制备颗粒的步骤；
(c) 将获自步骤(b)的颗粒与崩解剂混合的步骤；和
(d) 润滑和压片获自步骤(c)的混合物的步骤：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
13.根据权利要求12的制备方法，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
14.根据权利要求12的制备方法，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基酯：
[式2]
。
15.根据权利要求12的制备方法，其中第一亲水赋形剂糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇。
16.根据权利要求12的制备方法，其中步骤(a)和步骤(c)中的崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮。
17.根据权利要求12的制备方法，其中氨基甲酸酯化合物的含量为口腔崩解片的总重量的2.5重量%至25重量%。
18.根据权利要求12的制备方法，其中亲水赋形剂的含量为口腔崩解片的总重量的65重量%至90重量%。
19.根据权利要求12的制备方法，其中第一亲水赋形剂与第二亲水赋形剂的重量比为2:1至10:1。
20.根据权利要求12的制备方法，其中步骤(a)中的崩解剂含量为口腔崩解片的总重量的1重量%至10重量%。
21.根据权利要求12的制备方法，其中步骤(c)中的崩解剂含有 60%至80%的具有40 ㎛至600 ㎛的粒度的粒子，并且其含量为口腔崩解片的总重量的4重量%至8重量%。
22.通过根据权利要求12至21任一项的制备方法制成的口腔崩解片。
23.根据权利要求22的口腔崩解片，其用于治疗焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相型障碍、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍（ADHD）、肥胖、睡眠障碍、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性或肌肉痉挛。
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