CN113242735A - 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过施用包含化学式1的氨基甲酸酯化合物的药物或药物组合物用于预防、缓解或治疗并发的癫痫发作的目的的用途。
Description
技术领域
本发明涉及下式1的氨基甲酸酯化合物的用途，其目的是通过施用包含所述氨基甲酸酯化合物的药物或药物组合物以预防、缓解或治疗癫痫持续状态：
[式1]
其中，
R1、R2、A1和A2如本文所定义。
背景技术
癫痫持续状态(SE)是指持续超过5分钟或连续发生而无意识恢复的癫痫发作。癫痫持续状态的年发病率为41/100,000，死亡率为约20％(Trinka, E.、 Höfler, J. 和Zerbs, A. (2012)，Causes of status epilepticus。 Epilepsia， 53: 127-138)。随着癫痫持续状态持续时间增加，患者对治疗药物无响应，并且预后很差，因为神经元损伤变得更加严重。因此，建议立即开始治疗。
癫痫持续状态可能发生在已经患有癫痫的患者中—例如，其可能是由于已经患有癫痫的患者中的低抗癫痫药(AED)水平引起的。另外，癫痫持续状态的其它原因可能包括中风、代谢紊乱、中枢神经系统(CNS)感染、创伤性脑损伤、酒精滥用、脑肿瘤、慢性脑梗塞病变等。因此，即使在癫痫模型或患有癫痫的患者中显示化合物的功效，也未必可以由此预期化合物对癫痫持续状态的功效。
癫痫持续状态可分为惊厥性癫痫持续状态和非惊厥性癫痫持续状态。在惊厥性癫痫持续状态的情况下，会发生连续性强直-阵挛性癫痫发作，没有意识恢复而发生第二次癫痫发作，然后反复发作。由于惊厥性癫痫持续状态可能危及生命，因此在出现症状后需要立即进行药物治疗。非惊厥性癫痫持续状态是其中持续并反复发生复杂的部分性癫痫发作(局灶性意识障碍)和简单的部分性非惊厥性癫痫持续状态的情况。在非惊厥性癫痫持续状态的情况下，由于患者不像惊厥性癫痫持续状态那样完全丧失意识，因此难以检测症状的发生。对于症状的诊断，首先应当进行脑电图测定(EEG)。非惊厥性癫痫持续状态的患者有发展为惊厥性癫痫持续状态的风险，且在这种情况下，也需要紧急治疗。
癫痫持续状态的治疗是减轻临床上和脑电波上的持续癫痫发作。根据癫痫持续状态发生后所经过的时间和治疗响应存在不同的阶段，且作为症状发作后的初始一线药物，苯并二氮杂卓类药物(BDZs)(如地西泮、咪达唑仑和劳拉西泮)主要用于通过静脉内注射停止癫痫持续状态。如果用一线药物不能使癫痫持续状态停止，则将抗癫痫药用作二线药物。并非所有抗癫痫药都对癫痫持续状态有效，且在各种抗癫痫药中，苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、左乙拉西坦和拉考沙胺用于治疗癫痫持续状态。即使在施用二线药物后，仍在临床观察或脑电图测定中持续超过40分钟的癫痫持续状态，被称为难治性癫痫持续状态阶段。在该阶段，尚无明确的治疗指南，但重复施用二线药物或高剂量施用全身麻醉剂(如丙泊酚)与脑电图测定结合使用(Glauser T，Shinnar S，Gloss D，等人 Evidence-Based Guideline:Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report ofthe Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr.2016;16(1):48–61)。
因此，已经使用了各种药物治疗方法来治疗癫痫持续状态，但是未获得令人满意的效果水平，或者由于副作用而仍然存在使用限制，因此需要具有改善的功效和更少副作用的新药。
同时，美国专利No. 7,598,279公开了用于治疗癫痫的唑类化合物。但是，上述专利没有公开该化合物在预防、缓解或治疗癫痫持续状态中的用途。
发明公开内容
[待解决的问题]
本发明旨在提供一种预防、缓解或治疗癫痫持续状态的方法。此外，本发明旨在提供以下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于预防、缓解或治疗癫痫持续状态的用途:
[式1]
其中,
R1、R2、A1和A2如本文所定义。
[问题的解决方案]
本发明提供一种用于预防、缓解或治疗癫痫持续状态的药物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物:
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
此外，本发明提供了一种用于预防、缓解或治疗癫痫持续状态的药物组合物，其包含治疗有效量的上述式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物;并进一步包含一种或多种药学上可接受的载体。
此外，本发明提供了一种用于预防、缓解或治疗对象中的癫痫持续状态的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的上述式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
此外，本发明提供了上述式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于预防或治疗癫痫持续状态或用于改善与其相关的症状的用途。
根据本发明的一个实施方案，在上述式1中，R1和R2 各自独立地选自氢、卤素和C1-C8 烷基。
在本发明的一个实施方案中，卤代-C1-C8 烷基是全氟烷基。
根据本发明的另一个实施方案，上述式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯:
[式2]
化合物合成领域的普通技术人员可以使用已知的化合物或可以容易地由其制备的化合物容易地制备上述式1和2的氨基甲酸酯化合物。具体地，用于制备上述式1的化合物的方法在国际公开No. WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380 A2中详细描述，其公开内容通过引用并入本文。上述式1的化合物可以通过上述文献中描述的任何方法化学合成，但是所述方法仅是示例性的，并且必要时可以选择性地改变单元操作的顺序等。因此，上述方法并不旨在限制本发明的范围。
上述式1的氨基甲酸酯化合物可以用于预防、缓解或治疗癫痫持续状态。
根据本发明的一个实施方案，癫痫持续状态可分为惊厥性癫痫持续状态和非惊厥性癫痫持续状态。在惊厥性癫痫持续状态的情况下，发生连续性强直-阵挛性癫痫发作，没有意识恢复而发生第二次癫痫发作，然后反复发作。由于惊厥性癫痫持续状态可能危及生命，因此在出现症状后需要立即进行药物治疗。非惊厥性癫痫持续状态是其中持续并反复发生复杂的部分性癫痫发作(局灶性意识障碍)和简单的部分性非惊厥性癫痫持续状态的情况。
根据本发明的一个实施方案，癫痫持续状态可以由选自以下的一种或多种引起：中风、代谢紊乱、中枢神经系统感染、创伤性脑损伤、酒精滥用、脑肿瘤、慢性脑梗塞病变和在已经患有癫痫的患者中的低抗癫痫药(AED)水平。
根据本发明的一个实施方案，癫痫持续状态可能是惊厥性癫痫持续状态或非惊厥性癫痫持续状态。
根据本发明的一个实施方案，上述式1的氨基甲酸酯化合物可以用作用于预防、缓解或治疗癫痫持续状态的二线药物。根据本发明的一个实施方案，(a)上述式1的氨基甲酸酯化合物可以与(b)另外的活性剂组合使用，所述(b)另外的活性剂--例如苯并二氮杂卓类药或抗癫痫药，优选一种或多种选自地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、左乙拉西坦和拉考沙胺的药物。术语“组合”意指两种或更多种药物一起使用，但并不意指必须将两种或更多种药物混合的状态。两种或多种药物可以在单一制剂中以混合状态一起存在，或可以用作单独的制剂。即，“组合”既包括单一制剂又包括两种单独的制剂，因此可以同时、分别或依次施用。
根据本发明的另一个实施方案，在组合中，成分(a)和成分(b)的重量比(a∶b)可以在1,000∶1至1∶1,000的范围内。根据本发明的另一个实施方案，在组合中，成分(a)和成分(b)的重量比(a∶b)可以在100∶1至1∶100的范围内。
根据本发明的另一个实施方案，组合可以包含基于游离形式为12.5mg至500mg的量的式1的化合物。
癫痫持续状态模型是指代表癫痫持续状态的至少一个方面或要素的体内或体外模型系统，并允许评估抗癫痫持续状态的药物。
在一个实施方案中，膜片钳模型可用于分析抗癫痫持续状态药物的功效。通过在实验室条件下类似地实现发生癫痫持续状态时颅神经活动而获得的高频癫痫样放电，可以直接检查测试化合物在癫痫持续状态模型中是否有效(Deshpande LS，Lou JK, Mian A，Blair RE，Sombati S，DeLorenzo RJ；In vitro status epilepticus but notspontaneous recurrent seizures cause cell death in cultured hippocampalneurons； Epilepsy Res. 2007;75(2-3):171–179；doi:10.1016/j.eplepsyres.2007.05.011)。
在一个实施方案中，癫痫持续状态模型可以选自化学(例如毛果芸香碱)诱导的癫痫持续状态、电诱导的癫痫持续状态、体外模型(脑切片中低镁)等。
在化学诱导的体内癫痫持续状态模型中，通过将引起癫痫持续状态的物质(例如毛果芸香碱、红藻氨酸、锂-毛果芸香碱、氟替尔等)顶区内注射到小鼠或大鼠背侧的吻侧部中，诱导癫痫持续状态。注射诱导癫痫持续状态的物质后，根据Racine评分观察实验动物的行为，并测量癫痫发作的次数和死亡率。可以在诱导癫痫持续状态后腹腔内或通过其它途径施用测试化合物，并且可以将测试化合物的功效与阳性对照化合物进行比较。
根据本发明的一个实施方案，上述式1的氨基甲酸酯化合物可用于预防、缓解或治疗难治性癫痫持续状态。
“难治性癫痫持续状态”意指即使在施用二线药物后，仍在临床观察或脑电图测定中持续超过40分钟的癫痫持续状态。
用于预防、缓解或治疗上述疾病的式1的氨基甲酸酯化合物的剂量通常可根据疾病的严重程度、对象的体重和代谢状况而变化。个体患者的“治疗有效量”是指足以实现上述药理作用(即，如上所述的治疗作用)的活性化合物的量。式1的化合物的治疗有效量为50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400mg、100至300mg、50至200mg或100至200mg，基于游离形式和每日一次对人类的施用。优选50至300mg，更优选50至200 mg。
本发明的化合物可以通过用于治疗剂施用的任何常规方法来施用，如口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或直肠施用。
根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可以包含治疗有效量的选自下列的化合物：本发明的氨基甲酸酯化合物、它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及其组合。
上述式1的氨基甲酸酯化合物的药学上可接受的盐的实例独立地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷硫酸盐（estolate）、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、α-羟乙酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酸盐、hydravamine、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐或半琥珀酸盐、硫酸盐或半硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半酒石酸盐、茶氯酸盐（teoclate）、三乙基碘、苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、铵、四甲基铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可以口服或肠胃外施用。
肠胃外施用可以包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹腔注射、内皮施用、局部施用、鼻内施用、阴道内施用、肺内施用、直肠施用等。在本发明的一个实施方案中，肠胃外施用可以是肠胃外液体制剂的形式。液体制剂意指其中将活性成分溶解于溶剂（如水）中的制剂。肠胃外液体制剂可以是注射制剂。无菌水可用作作为水的溶剂。除水以外，还可以使用盐水溶液、PBS缓冲液、等渗水、林格氏乳酸盐溶液、水中的5％右旋糖等作为溶剂。可以适当地使用在药物制造中使用的已知溶剂。肠胃外液体制剂可以进一步含有添加剂。可以适当地使用在药物制剂领域中的肠胃外液体制剂中常用的任何添加剂。具体地，添加剂包括等渗剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。等渗剂的实例包括糖，如葡萄糖、山梨醇和甘露醇、氯化钠等。稳定剂的实例包括亚硫酸钠等。另外，肠胃外液体制剂具有适合于在不添加pH调节剂的情况下施用于人体的pH，并且在储存条件下未观察到显著的pH变化。因此，pH调节剂可以或可以不添加到肠胃外液体制剂中。如果不添加pH调节剂，则可以简化制造过程，并且有利的是，无需考虑与pH调节剂的相容性。可用的缓冲剂包括硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂等。防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯)、对羟基苯甲酸钠盐、山梨酸钾、苯甲酸钠和山梨酸。
在口服施用的情况下，根据本发明的一个实施方案的药物组合物可以被配制成平片剂(未包衣的片剂)或使活性剂被包衣或被保护以免受胃中的降解。另外，可以通过能够将活性物质转移至靶细胞的任何装置来施用组合物。施用途径可根据要治疗的对象的一般状况和年龄、治疗病况的性质和所选择的活性成分而变化。
根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物的合适剂量可以根据诸如制剂方法、施用方法、患者的年龄、体重和性别、病理状况、饮食、施用时间、施用途径、排泄率和反应敏感性等因素而变化，且具有普通技能的医生可以容易地确定并开出对所需治疗或预防有效的剂量。根据一个实施方案的药物组合物可以以一个或多个剂量施用，例如每日一到四次。基于游离形式，根据一个实施方案的药物组合物可以包含50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400mg、100至300mg、50至200mg或100至200mg、优选50至300mg、更优选50至200mg的量的式1的化合物。
可以根据本领域普通技术人员可以容易地进行的方法，使用药学上可接受的载体和/或赋形剂来配制根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物，从而将其制成单位剂型或要装在多剂量容器中。上述制剂可以是在油或水性介质中的溶液、混悬剂或乳剂(乳化溶液)、提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊，并且可以进一步包含分散剂或稳定剂。此外，药物组合物可以栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸入剂或皮肤贴片的形式施用。药物组合物也可制备用于哺乳动物施用，更优选用于人类施用。
药学上可接受的载体可以是固体或液体，并且可以是选自填充剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、调味剂、助流剂、控释剂、润湿剂、稳定剂、助悬剂和润滑剂中的一种或多种。另外、药学上可接受的载体可以选自盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
在一个实施方案中，合适的填充剂包括但不限于糖(例如右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉(例如玉米淀粉)、糖醇(例如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和木糖醇)、淀粉水解产物(例如糊精和麦芽糊精)、纤维素或纤维素衍生物(例如微晶纤维素)或其混合物。
在一个实施方案中，合适的粘合剂包括但不限于聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、树胶、蔗糖、淀粉或其混合物。
在一个实施方案中，合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、EDTA或其混合物。
在一个实施方案中，合适的崩解剂包括但不限于淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素或其混合物。
在一个实施方案中，合适的甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、糖精、糖精钠、糖精钾、糖精钙、乙酰舒泛钾或环拉酸钠、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖或其混合物。
在一个实施方案中，合适的助溶剂包括但不限于二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石等。
在一个实施方案中，合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡（glyceride wax）或其混合物。
如本文所用，术语“预防”是指减轻或消除疾病的可能性。
如本文所用，术语“缓解”是指完全或部分缓和疾病和/或其伴随症状。
如本文所用，术语“治疗”是指完全或部分消除疾病和/或其伴随症状。
如本文所用，术语“对象”是指作为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物(如灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等)，最优选人类。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指在系统、动物或人类中引起生物或医学响应的活性化合物或药物制剂的量，包括缓解待治疗疾病或病症的症状，其中所述量由研究人员、兽医、医生(内科医生)或其他临床医生寻求。
如本文所用，术语“组合物”包括含有规定量的特定成分的产品和直接或间接由规定量的特定成分的组合产生的任何产品。
[发明效果]
与常规治疗剂相比，根据本发明的药物和药物组合物可以有效地预防、缓解和治疗癫痫持续状态，而没有副作用。
[附图简要说明]
图1和图2显示了使用在小鼠海马中的全细胞膜片钳模型体外抑制癫痫持续状态的作用的实验结果。这是当用测试化合物治疗时以及在早期癫痫发作样事件(SLE)(图1)和晚期SLE(图2)洗脱测试化合物后，比较癫痫发作样猝发棘波信号变化的结果。(之前：在测试化合物治疗之前，化合物：在测试化合物治疗期间，洗涤：在洗涤测试化合物之后)；
图3是通过施用毛果芸香碱诱导癫痫持续状态的实验方案；
图4、5和6显示了在向通过施用毛果芸香碱导致癫痫持续状态的小鼠施用测试化合物后50分钟，与对照组(媒介物)相比，比较对减少癫痫发作计数、癫痫发作评分和死亡率的作用的结果；
图7和图8显示了在向通过施用毛果芸香碱导致癫痫持续状态的小鼠(在出现癫痫持续状态后)施用测试化合物后50分钟，与对照组(媒介物)和阳性对照组相比，比较对减少癫痫发作计数和癫痫发作评分的作用的结果。
[实施发明的具体实施方案]
在下文中，将通过工作实施例更详细地解释本发明。然而，以下工作实施例仅旨在说明一个或多个实施方案，且并不旨在限制本发明的范围。
制备实施例: 氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯的合成
氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯(以下称为“测试化合物”)是根据国际公开No. WO2010/150946的制备实施例50中描述的方法制备的。
实施例1：使用小鼠海马中的全细胞膜片钳模型对癫痫持续状态的抑制作用
实验动物
使用雄性小鼠(C57BL/6，24-26g)。实验动物圈养在12小时的明/暗循环(从7 pm至7 am照明)下，并保持在22-25℃的温度和约40％至60％的相对湿度。自由获取食物和水。
海马切片的制备
对于全细胞膜片钳记录，切除小鼠的脑部，并用含氧的人工脑脊液(ACSF)(124 mMNaCl、 3.0 mM KCl、1.23 mM NaH2PO4、 2.2 mM CaCl2、1.2 mM MgCl2、26 mM NaHCO3和10 mM葡萄糖, pH 7.4)制备海马切片（310mm）。所有实验均在视觉引导的CA1锥体神经元中进行，并使用玻璃吸管(4-5MΩ)进行记录。将组织温育1小时后，将单切片浸没在记录室中，并连续地浇注含氧的人工脑脊液(32℃；95％O2 /5％CO2)。
对于低Mg2+诱导的癫痫发作样事件(SLE)测量，使用0 mM MgCl2和5.0 mM KCl。SLE由一个猝发中的三个以上的棘波定义。使用MultiClamp 700B放大器和Digidata 1440(Axon Instruments，CA)将全细胞膜片钳电流数字化，并使用pCLAMP 10.2版(AxonInstruments)和Mini Analysis Program(Synaptosoft)对获取的数据进行分析。
SLE测量方案
早期SLE(在SLE开始后立即)：在应用低Mg 2+ ACSF后20-30分钟观察SLE的测量。
晚期SLE(在低Mg2+ ACSF中温育1小时后)：全细胞破裂后立即观察SLE的测量。
在SLE发生后10-15分钟开始进行用于测量测试化合物的作用的化合物处理。
统计学
测试化合物的作用是与在低Mg 2+ ACSF处理之后和测试化合物处理之前出现的SLE值的比较值(％)，并表示为平均值±标准误差。通过使用Student's t检验，当在数据中存在p <0.05的差异时，确认统计学显著性。
从图1(早期SLE，n = 5)和图2(晚期SLE，n = 8)可以看出，当SLE发生后10-15分钟用100 µM的测试化合物处理时，SLE的数量和持续时间与洗涤测试化合物后相比显著降低。表1中示出了与用测试化合物处理之前SLE发生程度相比的值。
如上所述，测试化合物在Mg2+诱导的癫痫发作样活性的体外模型中显示出统计学上显著的作用。
实施例2：使用毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态的对癫痫持续状态的抑制作用
实验动物
使用雄性小鼠(C57BL/6，21-24g)。实验动物圈养在12小时的明/暗循环(从7 pm至7 am照明)下，并保持在22-25℃的温度和约40％至60％的相对湿度。自由获取食物和水。将动物随机分成以下组。
癫痫持续状态开始后立即施用测试化合物的实验组
-10只小鼠腹腔内单次施用体积为10 ml/kg的作为对照媒介物的30％PEG300
-9只小鼠以20 mg/kg(10 ml/kg)的剂量腹腔内单次施用测试化合物。
癫痫持续状态开始后10分钟施用阳性对照和测试化合物的实验组
-作为对照，13只小鼠以10 ml/kg的体积腹腔内单次施用30%PEG300（媒介物）
-作为阳性对照，12只小鼠以200 mg/kg(10 ml/kg)的剂量腹腔内单次施用丙戊酸(VPA)
-13只小鼠以25 mg/kg(10 ml/kg)的剂量腹腔内单次施用测试化合物。
癫痫持续状态的诱导
将甲基东莨菪碱以1mg/kg(10ml/kg)的浓度溶解在媒介物(0.9％盐水)中，并皮下施用到颈后。30分钟后，将毛果芸香碱以320mg/kg(10ml/kg)的浓度溶解在媒介物(0.9％盐水)中，并腹腔内施用。
癫痫持续状态行为的测量
在癫痫持续状态开始后立即施用药物的实验组中，在癫痫持续状态开始之后立即施用药物后观察动物行为，其中根据修改后的Racine评分(Ronald J Racine，Modification of seizure activity by electrical stimulation: II.Motor seizure,Electroencephalography and Clinical Neurophysiology: II.， 第32卷，第3期，1972，第281-294页)观察动物的连续性强直-阵挛性癫痫发作行为和发生次数50分钟。
对于癫痫持续状态开始后10分钟施用药物的实验组，丙戊酸和测试化合物在癫痫持续状态开始后10分钟施用。然后，根据修改后的Racine评分(Ronald J Racine，Modification of seizure activity by electrical stimulation: II. Motorseizure, Electroencephalography and Clinical Neurophysiology: II.，第32卷，第3期，1972，第281-294页)观察动物的连续性强直-阵挛性癫痫发作行为和发生次数50分钟。
施用
在癫痫持续状态开始后立即施用药物的实验组中，以20mg/kg(10ml/kg)的剂量腹腔内施用测试化合物。
对于癫痫持续状态开始后10分钟施用药物的实验组，以25mg/kg(10ml/kg)的剂量腹腔内施用测试化合物。在同一时间点，以200mg/kg(10ml/kg)的剂量腹腔内施用丙戊酸(阳性对照组)。
统计学
在癫痫持续状态开始后立即施用药物的实验组中，化合物的作用表示为平均值±标准误差。通过使用t检验，当数据中存在p <0.05的差异时，确认统计学显著性。
对于癫痫持续状态开始后10分钟施用药物的实验组，化合物的作用表示为平均值±标准误差，且当使用单因素方差分析和Tukey检验作为事后检验时数据存中在p<0.05的差异时，确认统计学显著性。
从图4、5和6可以看出，与对照组相比，当癫痫持续状态发生后立即以20mg/kg的剂量腹腔内施用测试化合物时，毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态的数量和评分在统计学上被显著抑制，并且抑制死亡率的趋势也得到证实。
从图7和8中可以看出，与对照组相比，当癫痫持续状态开始后10分钟以25mg/kg的剂量腹腔内施用测试化合物时，毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态的数量和评分在统计学上被显著抑制。
如上所述，测试化合物在毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态动物模型中显示出统计学上显著的作用。
由以上结果，确证了测试化合物对癫痫持续状态模型显示出显著的作用，且因此可以有效地用作治疗癫痫持续状态的药物。
Claims (16)
1.一种用于预防、缓解或治疗癫痫持续状态的药物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物:
[式1]
其中,
R1和R2 各自独立地选自氢、卤素、C1-C8 烷基、卤代-C1-C8 烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
2.根据权利要求1的药物，其中 R1和R2 各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
3.根据权利要求1的药物，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯:
[式2]
4.根据权利要求1的药物，其中所述癫痫持续状态由选自以下的一种或多种引起：中风、代谢紊乱、中枢神经系统感染、创伤性脑损伤、酒精滥用、脑肿瘤、慢性脑梗塞病变和在已经患有癫痫的患者中的低抗癫痫药(AED)水平。
5.根据权利要求1的药物，其中所述癫痫持续状态是惊厥性癫痫持续状态。
6.根据权利要求1的药物，其中所述癫痫持续状态是非惊厥性癫痫持续状态。
7.根据权利要求1至6中的任一项的药物，其用于哺乳动物施用。
8.根据权利要求1至6中的任一项的药物，其中基于每日一次施用的游离形式，式1的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量为50至500mg。
9.一种用于预防、缓解或治疗癫痫持续状态的药物组合物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及另外的一种或多种药学上可接受的载体:
[式1]
其中,
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
11.根据权利要求9的药物组合物，其中所述式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯:
[式2]
12.根据权利要求9的药物组合物，其中癫痫持续状态由选自以下的一种或多种引起：中风、代谢紊乱、中枢神经系统感染、创伤性脑损伤、酒精滥用、脑肿瘤、慢性脑梗塞病变和在已经患有癫痫的患者中的低抗癫痫药(AED)水平。
13.根据权利要求9的药物组合物，其中所述癫痫持续状态是惊厥性癫痫持续状态。
14.根据权利要求9的药物组合物，其中所述癫痫持续状态是非惊厥性癫痫持续状态。
15.根据权利要求9至14中任一项的药物组合物，其用于哺乳动物施用。
16.根据权利要求9至14中任一项的药物组合物，其中基于每日一次施用的游离形式，式1的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量为50至500mg。
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