KR20190054559A - 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 - Google Patents

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KR20190054559A KR1020170151254A KR20170151254A KR20190054559A KR 20190054559 A KR20190054559 A KR 20190054559A KR 1020170151254 A KR1020170151254 A KR 1020170151254A KR 20170151254 A KR20170151254 A KR 20170151254A KR 20190054559 A KR20190054559 A KR 20190054559A
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이한주
조민재
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에스케이바이오팜 주식회사
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료용 용도에 대한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00011

상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 {USE OF CARBAMATE COMPOUND FOR PREVENTION, ALLEVIATION OR TREATMENT OF INFLAMMATORY PAIN OR PAIN CAUSED BY INFLAMMATORY DISEASE}
본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료용 용도에 대한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
통증은 실제적이거나 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각적 정서적 경험으로 정의된다 (International Association for the study of Pain, 1980).
염증(炎症) 또는 염(炎)은, 생체 조직의 유해한 자극원, 예를 들어, 외상, 화상, 세균의 침입, 약물, 방사선 작용, 손상 세포 등에 대한 방어적 기전의 생체반응 중 하나로, 면역세포, 혈관, 분자생물학적 화학물질 등이 관여하여 몸의 어느 한 부분에 충혈, 부종, 발열, 통증 등의 보호반응을 유도하는 것이다. 이러한 염증의 목적은 초기세포손상의 억제와 함께 상처부분의 괴사된 세포 및 상처를 입은 조직을 제거함과 동시에 조직재생을 하는 역할을 한다. 그러나, 염증이 발생하면 조직이 빨갛게 부어 오르고, 열이 나며, 본래의 기능을 잃어 버리고 통증을 유발하기도 한다.
일반적으로, 통증은 침해성(nociceptive), 염증성(inflammatory), 신경병성(neuropathic), 그리고 기능성(functional) 통증으로 나뉘어질 수 있다. 염증성 통증은 감염, 종양, 또는 자가면역학적 기전 등 다양한 원인으로 인하여 조직이 손상될 때 발생하는 통증이다. 조직이 손상되면, 다양한 화학매개체들이 손상된 조직이나 염증성 세포에서 분비되어 사이토카인(cytokine), 성장인자, 키닌(kinin), 그리고 각종 이온들이 풍부한 환경이 형성된다. 일부의 염증성 매개체들은 통각수용체를 자극하여 통증을 유발하며, 다른 매개체들은 체성 감각 시스템(somato-sensory nervous system)의 감수성을 증가시켜 통증 경로를 활성화시킨다. 그 결과, 조직 손상이 치유될 때까지 염증부위의 움직임이나 접촉을 줄이게 되어 더 이상의 조직손상을 막고 조직회복에 도움이 되게 한다.
그러나, 비정상적인 염증반응은 결과적으로 지속적인 염증성 만성통증을 유발하는데, 대부분의 경우 면역계 작용과 밀접한 관련을 맺고 있다. 자가면역질환의 예로서, 비정상적인 염증반응을 일으켜서 서서히 신경계를 파괴하는 만성질환인 다발성경화증은 신경 손상에 기인한 통증을 야기하기도 하고, 관절과 주변 조직의 병변으로 인하여 발생하는 류마티스 질환은 많은 경우 만성관절통을 유발한다. 대표적인 류마티스 질환으로, 자가면역질환에 기인한 염증성 관절염인 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 루푸스(systemic lupus erythematosus), 건선관절염(psoriatic arthritis), 소아특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis)이 있고, 그 외에 강직성척추염(ankylosing spondylitis)으로 대표되는 척추관절염 질환군이 있는데, 이 경우 밤이나 아침과 같이 활동을 하지 않을 때 통증이 심해지고 반대로 움직이면 통증이 소실된다. 대부분 1시간 이상 지속되는 조조강직을 호소하며 이러한 증상이 있으면 염증성 관절염 진단을 위한 다양한 검사를 수행하게 된다. 반면, 기계적 원인으로 인해 발생하는 대표적인 관절통은 골관절염(osteoarthritis)이 있는데, 이 경우 주로 활동을 하게 되면 통증이 생기고 쉬면 사라지는 것을 특징으로 한다.
거의 대부분의 류마티스 환자는 통증을 치료하고자 병원을 찾게 되며 통증으로 인한 고통과 삶의 질 저하는 류마티스 질환 치료에 있어서 매우 중요한 문제이다. 지난 수십 년간 류마티스 내과학은 병리기전, 진단, 치료 등의 측면에서 눈부시게 발전하였으며 그 결과 류마티스 질환의 병태생리에 기반한 새로운 신약과 생물학적 제제 개발에 이르게 되었다. 이러한 노력의 결과로 질환 자체의 면역학적 또는 염증성 병리현상으로 인한 통증은 매우 효과적으로 조절할 수 있게 되었다. 그러나 일부 환자군에서는 염증이나 손상이 치유되어도 지속적으로 통증을 호소하는 경우를 임상에서는 흔히 접하게 된다. 이런 경우에는 기저 질환의 하나의 증상으로서의 통증이 아닌 "만성통증"이라는 또 다른 개별질환으로 접근해야 할 것이다. 또한 대부분의 류마티스 질환은 완치가 힘든 만성적인 경과를 보이는 질환들로서 우울증을 비롯한 다양한 정신의학적인 문제들이 동반될 가능성이 많은 것으로 나타나고 있다. 따라서 이러한 문제들이 만성통증과 밀접한 연관성을 보이며 질병의 경과와 치료반응에도 상호영향을 주고 있다. 류마티스 내과학 영역에서 그 동안 간과되었던 류마티스 질환의 만성통증에 관한 논의가 최근 들어서 이루어지기 시작하였다.
염증성 만성 통증의 약물치료에 사용되는 진통제는 크게 마약성과 비마약성 진통제로 분류된다. 중추신경의 opioid 수용체에 결합하는 마약성 진통제와 달리, nonsteroidal anti-inflammatory drug(NSAID), cyclooxygenase(COX) 억제제, 스테로이드 등의 비마약성 진통제는 말초신경과 중추신경 모두에 작용하며, 마약성 진통제와 달리 일정 수준 이상으로 용량을 증량해도 진통효과는 더 이상 증가되지 않는 천정효과가 나타난다.
NSAID는 염증을 유발하는 prostaglandin(PG) 합성과정을 차단하는 대표적인 약제로서, PG 합성에 관여하는 cyclooxygenase(COX)의 작용을 억제한다. COX는 COX-1과 COX-2의 두 가지 동위효소가 있는데, 이 중 COX-1에 의해 생산되는 PG는 위점막, 혈관내피, 혈소판과 신장의 항상성 유지 및 세포보호 작용을 하기에, NSAID를 장기간 투약할 경우 COX-1 억제에 의한 위장관 및 심혈관계, 신장 기능 부작용들이 관찰된다. 이에 비해 COX-2는 염증촉진 PG들을 생산하는 COX-2를 억제함으로써 NSAID의 항염증 작용을 유도할 수 있다. 그렇기에 부작용이 적은 COX-2에 대한 선택적 억제제가 사용되기도 하나, 이 역시 심혈관계 부작용이 보고되어 rofecoxib 등 시장에서 퇴출된 사례도 있다.
마약성 진통제의 사용은, 진정작용, 호흡억제, 오심, 구토, 가려움, 변비 등의 부작용을 유발하며, 특히 신체적 의존성 등 중독성에 대한 부작용 우려가 가장 크다고 할 수 있다. 또한 마약성 진통제의 경우 반복 사용에 따른 내약성이 발생하여 약효가 저하되는 현상이 발생한다.
이상의 이유로, 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증 치료에 있어서, 부작용으로 인하여 사용의 제한이 여전히 존재하는 마약성 진통제가 아니면서, 천정효과로 인한 진통 약효 저하 문제점을 극복하면서도 NSAID나 COX-2 선택적 억제제의 심혈관계, 위장관 부작용 등을 극복한 새로운 비마약성 치료제에 대한 개발 요구가 매우 높다고 할 것이다.
본 발명은 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 치료학적 유효량을 치료 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증을 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료용 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 할로 C1-C8 알킬은 퍼플루오로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:
[화학식 2]
Figure pat00004
.
상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 국제공개특허 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 화학식 1 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증, 및 이와 관련된 징후의 예방, 경감, 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 "염증성 질환에서 기인한 통증"에 있어서 "염증성 질환"이란 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭하는 것이다. 염증은 어떤 자극에 대한 생체조직의 방어반응의 하나로, 각종 염증 매개 인자와 면역세포와 관련된 효소(예컨대 iNOS, COX-2 등) 활성화, 염증 매개 물질의 분비(예컨대, NO, TNF-α, IL-6, IL-1β, PGE2의 분비), 체액 침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등의 일련의 복합적인 생리적 반응을 수반하며, 홍반, 통증, 부종, 발열, 신체의 특정 기능의 저하 또는 상실 등의 증상에 의해 외적으로 나타나며, 급성, 만성, 궤양성, 알레르기성 또는 괴사성을 띨 수 있다. 염증성 통증은 이러함 염증에서 기인하는 통증이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 염증성 질환에는 급성 및 만성 염증 질환이 있으며, 구체적으로 류마티스관절염, 루푸스, 건선관절염, 소아특발성 관절염, 골관절염, 근막 질환, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 강직성척추염, 다발성경화증, 통풍, 알레르기성 및 비-알레르기성 피부염, 습진, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 치주염, 중이염, 인후염, 편도염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 폐렴, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 신장염, 간염, 췌장염, 방광염, 과민성 대장 증후군, 크론병, 대장염, 치질, 바이러스 감염(예컨대, C형 감염), 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 호지킨병, 쇼그렌 증후군 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증에 대한 진통 효과 확인을 위해 널리 쓰이는 대표적인 동물 실험 모델에는, 포르말린(formalin) 시험과 CFA(complete Freund's adjuvant) 유도 통증모델을 들 수 있다 [Hunskaar S, Hole K, The formalin test in mice: dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain (1987) Pain 30:103-114; Gordon Munro, Inger Jansen-Olesen, Jes Olesen, Animal models of pain and migraine in drug discovery (2017) Drug Discovery Today 22:1103-1111]. 이때 포르말린 또는 CFA는 통증을 유발하기 위해 사용되는 자극원에 해당되는 화학물질이며, 이들을 마우스 또는 랫트와 같은 설치류의 발바닥에 주사할 경우 염증성 조직손상이 발생하여 발열, 부종 등과 함께 통증이 유발된다. 통증이 유발된 동물은 발바닥을 털거나 핥는 등의 행동을 보이고, von Frey 등의 가벼운 물리적 자극에도 민감하게 회피 반응을 보이곤 한다. 진통 효과를 지닌 약물의 경우, 실험동물에서의 이러한 통증 반응을 줄여주는 정도를 측정하여 약효를 확인하게 된다.
포르말린 시험은 손상된 조직에 의해 생성되는 온건하고 지속적인 통증을 포함하는데, 포르말린에 대한 반응은 초기 단계와 후기 단계로 나뉘어진다. 초기 단계는 말초 자극에 의한 C-섬유 활성화를 주로 일으키는 반면 후기 단계는 말초 조직에서의 염증 반응과 척수 등각부(dorsal horn)의 기능적인 변화의 조합에 의존하는 것으로 보인다. 초기 단계는 자극원의 직접적인 화학작용을 통해 구심성 지각 섬유의 통각 수용체의 강하고 직접적인 활성화에 기인한 것으로 판단되어 주로 침해성 급성 통증에 대한 측정에 사용되며, 후기 단계는 말초 및 중추감작 (peripheral & central sensitization)의 변화에 의존하기에 염증성 통증에 대한 평가를 위해 사용된다.
만성 염증성 통증은 클리닉에서 심각한 문제이다. 특히 열성 통각 과민(thermal hyperalgesia)은 만성 염증 상태에서 말초 및 중추 신경계의 민감도 증가와 관련이 있다. CFA(Complete Freund's Adjuvant) 유도 열성 통각 과민 모델은 만성 염증성 통증을 측정하는 대표적인 동물 모델이다 [Jill C. Fehrenbacher, Michael R. Vasko, Djane B. Duarteㅡ Models of Inflammation: Carrageenan- or Complete Freund's Adjuvant-Induced Edema and Hypersensitivity in the Rat (2012) Curr. Protoc. Pharmacol. Unit 5.4]. CFA는 불활성화 및 건조된 마이코박테리움을 함유한 미네랄 오일에 유화된 항원 용액으로, CFA의 피하 주사는 세포 매개 면역을 자극하여 주사된 부위 주위에 염증성 통증 (기계적 통각 과민, 열성 통각 과민)을 일으킨다.
상기 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 화학식 1의 카바메이트 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 화학식 1 화합물의 치료적 유효량은 인간에게 투여 시 1일 1회 투여시 유리형 기준으로, 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300mg, 100 내지 400mg, 100 내지 300mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200mg이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로, 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300mg, 100 내지 400mg, 100 내지 300mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "경감시키다(alleviate)", "경감시키는(alleviating)" 및 "경감(alleviation)"은 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 완화시키는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증을 효율적으로 치료할 수 있다. 본 발명의 따른 약제 및 약제학적 조성물은 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증 환자의 치료제로 이미 사용되고 있는 마약성 진통제인 모르핀이나 대표적인 NSAID 중 하나인 디클로페낙과 비교할 수준의 약리 효과를 나타낸다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로페닐 )-2- 테트라졸 -2-일)에틸 에스테르의 제조
카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(이하에서 "시험 화합물"이라 한다)를 국제공개번호 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 포르말린 시험에서의 진통 효과
실험동물
본 실험에서는 체중이 37 ~ 44 g 인 수컷 ICR 마우스를 사용하였다. 실험동물은 명암주기 12시간, 온도 22 내지 25℃, 상대습도 40 내지 60%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 동물 행동의 안정화를 위해 실험동물들을 시험 전 적어도 1 시간 동안 실험실 조건에서 익숙해 지도록 허용하였다.
약물 투여 및 포르말린 주입 및 통증행동의 측정
음성대조군인 비히클(vehicle)로는 30% PEG400 (v/v)을 사용하였고, 시험 화합물은 비히클에 용해하여 10 및 30 mg/kg의 용량으로 복강투여 하였다. 양성대조군인 모르핀은 식염수에 녹여 10 mg/kg의 용량으로 복강투여 하였다. 최종 투여 용액량은 10 ml/kg이었다.
비히클, 시험 화합물 또는 모르핀 복강투여 직후, 마우스를 관찰상자 (15cm × 15cm × 15cm)에 넣어 두었다. 투여 30 분 후에, 마우스를 가볍게 구속하여 26 게이지 바늘을 사용하여 좌측 뒷발의 발바닥 표면에 2.5 % 포르말린 용액 20㎕를 피하 주사 하였다. 마우스를 즉시 관찰 상자로 되돌려 넣은 후 10 분에서부터 30 분 동안 포르말린 주입된 발을 핥거나 (licking) 터는데 (flinching) 걸리는 총 시간을 기록했다.
통계
화합물의 효과는 평균±표준오차로 나타냈으며, 원-웨이 ANOVA 및 던넷(Dunnett) 테스트를 사용하여 데이터가 p<0.05의 차이점이 있을 때 통계적 유의성을 인정하였다.
실험 결과
표 1에서 볼 수 있듯이, 시험 화합물을 복강 투여 시 비히클 투여군에 비하여 통계적으로 유의한 통증행동의 감소를 관찰할 수 있었다. 이러한 통증행동의 감소는 용량 비례적으로 관찰되어, 10 mg/kg 투여군에서 62.1% 통증 억제율이 관찰된데 비해 용량이 증가한 30 mg/kg 투여군에서는 75.8%의 통증 억제율을 보였다. 또한 양성대조군인 모르핀에서도 유의적인 통증행동 감소가 관찰되었다.
[표 1] 포르말린 시험
Figure pat00005
실시예 2: CFA 유도 열성 통각 과민 모델에서의 진통 효과
실험동물
본 실험에서는 수컷 SD (Sprague-Dawley) 랫트 (체중 221 ~ 274 g)를 사용하였다. 실험동물은 명암주기 12시간, 온도 22 내지 25℃, 상대습도 40 내지 60%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 동물 행동의 안정화를 위해 실험동물들을 시험 전 적어도 1 시간 동안 실험실 조건에서 익숙해 지도록 허용하였다.
CFA 주입 및 약물 투여 및 통증행동의 측정
CFA 유발 열성 통각 과민을 평가하기 위해 발바닥 검사가 사용되었다. 유해 열성 자극에 대한 뒷발의 통증 회피 시간(paw withdrawal latency: PWL)은 Ugo Basile사의 Hargreaves 장비를 사용하여 실험하였다. 컷오프는 30 초로 설정하였고, 오른쪽 뒷발에서 세 번 측정하고 인접한 두 값의 평균을 데이터 분석에 사용했다.
기준 PWL이 결정되었고, 유사한 PWL을 나타내는 랫트가 시험을 위해 선택되었다. 이어서, 랫트를 이소플루란/산소로 마취시킨 후, 20㎕ CFA를 우측 뒷발바닥으로 피하주사(intraplantar)하였다. CFA 투여 24 시간 후, 비히클(음성대조군), 시험 화합물을 복강투여하고, 디클로페낙(양성대조군)은 구강 투여하였다. 1 시간 (디클로페낙의 경우) 또는 0.5 시간 (비히클 및 시험 화합물의 경우) 후에, PWL 측정을 각 동물에 대해 수행하였다.
통계
각 실험 그룹의 PWL은 평균±표준오차로 나타냈으며, 원-웨이 ANOVA 및 던넷(Dunnett) 테스트를 사용하여 분석하였고, 데이터가 p<0.05의 차이점이 있을 때 통계적 유의성을 인정하였다. 중간유효량(ED50)과 해당 신뢰 구간은 선형회귀법(linear regression)에 의해 계산되었다.
실험 결과
표 2에서 볼 수 있듯이, 랫트에서 CFA 유도 열성 통각 과민에 대한 시험 화합물 및 디클로페낙의 효과를 확인할 수 있었다. 시험 화합물의 경우 30 mg/kg에서의 열성 통각 과민에 대한 유의적인 억제가 관찰되었고, 용량 비례적인 약효를 보여 중간 유효량(ED50)은 11.5 mg/kg으로 계산되었다. 양성대조군인 디클로페낙 역시 30 mg/kg에서 유의적인 약효를 보였다. 중간 유효량 및 신뢰구간은 선형회귀 통계법 (linear regression)에 의해 계산하였다.
[표 2] CFA 유도 열성 통각 과민 모델
Figure pat00006
상기의 두 가지 염증성 통증 모델 실험 결과로부터, 시험 화합물은 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증에 대하여 유의한 효과를 지님을 확인할 수 있었고 나타내고, 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증 환자의 치료제로 이미 사용되고 있는 마약성 진통제인 모르핀이나 대표적인 NSAID 중 하나인 디클로페낙과 비교할 수준의 약리 효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (20)

  1. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure pat00007

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제:
    [화학식 2]
    Figure pat00008
    .
  4. 제1항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스관절염, 루푸스, 건선관절염, 소아특발성 관절염, 골관절염, 근막 질환, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 강직성척추염, 다발성경화증 및 통풍으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제1항에 있어서, 염증성 질환이 알레르기성 및 비-알레르기성 피부염, 습진, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 치주염, 중이염, 인후염, 편도염, 결막염, 홍채염, 공막염 및 포도막염으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제1항에 있어서, 염증성 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 폐렴, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 신장염, 간염, 췌장염, 방광염, 과민성 대장 증후군, 크론병, 대장염 및 치질로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 제1항에 있어서, 염증성 질환이 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 호지킨병 및 쇼그렌 증후군으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것임을 특징으로 하는 약제.
  9. 제8항에 있어서, 포유동물이 인간인 것을 특징으로 하는 약제.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 유리형 기준으로, 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  12. 제11항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00010
    .
  14. 제11항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스관절염, 루푸스, 건선관절염, 소아특발성 관절염, 골관절염, 근막 질환, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 강직성척추염, 다발성경화증 및 통풍으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 염증성 질환이 알레르기성 및 비-알레르기성 피부염, 습진, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 치주염, 중이염, 인후염, 편도염, 결막염, 홍채염, 공막염 및 포도막염으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 염증성 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 폐렴, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 신장염, 간염, 췌장염, 방광염, 과민성 대장 증후군, 크론병, 대장염 및 치질로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 염증성 질환이 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 호지킨병 및 쇼그렌 증후군으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 포유동물이 인간인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 유리형 기준으로, 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3711757A4 (en) * 2017-11-14 2021-11-24 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. USE OF A CARBAMATE COMPOUND TO PREVENT, RELIEVE OR TREAT VISCERALGIA OR PAIN CAUSED BY VISCERAL DISEASE
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