TW202027744A - 胺基甲酸酯化合物於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明有關下式1的胺基甲酸酯化合物於藉由投予包括該胺基甲酸酯化合物的醫藥組成物而預防、緩解或治療糖尿病性周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變之用途之目的：
Figure 108137697-A0202-11-0001-1
式中，
R1、R2、A1以及A2係如本文所定義。

Description

胺基甲酸酯化合物於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的用途
本發明有關下式1的胺基甲酸酯化合物於藉由投予包括該胺基甲酸酯化合物的醫藥組成物於預防、緩解或治療糖尿病性周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的用途之目的：
Figure 108137697-A0202-12-0001-4
式中，
R1、R2、A1以及A2係如本文所定義。
周邊神經病變係指由運動、感覺和自律神經所組成的周圍神經的結構和功能性病症，並且根據該病症發生的神經類型而出現各種症狀。周邊神經病變可能是自身的疾病，也可能是由其他疾病(例如，局部缺血或糖尿病)引起的，或者可能是化療和放射療法的副作用引起的。症狀可能包括嗜睡、自律神經系統和感覺變化的各種組合。尤其是，感覺神經病會根據受到影響的神經和器官，而表現出正性症狀，包括感覺喪失、刺痛和疼痛。
在周邊神經病變中，最常見的是糖尿病併發症引起的神經病變，而約34%的糖尿病患者患有糖尿病周邊神經病變(DPN)。然而，已知50%的糖尿病周邊神經病變是無症狀的，這使疾病惡化。糖尿病周邊神經病變包括感覺異常和疼痛、異感痛、痛覺超敏、麻木、肌肉無力和痙攣。患者不會感覺到溫度或傷口的變化，也不會因感覺異常而感到麻木、刺痛、螫痛(sting)或灼痛，並且由於肌肉無力而具有下降的反射、平衡和協調能力。在伴有疼痛的糖尿病周邊神經病變的情況下，病理上加劇的疼痛是生活品質下降的主要原因，並且有時伴有抑鬱症。
為了從根本上預防或延遲糖尿病性周邊神經病變的發展，血糖控制對於防止周邊神經損傷至關重要。治療包含病因治療和對症治療。
通常使用低劑量的三環抗抑鬱藥(例如去甲替林(nortriptyline)或阿米替林(amitriptyline))、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)(例如，度洛西汀(duloxetine))以及抗驚厥療法(例如，加巴噴丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin))。另外，乙醯胺基酚或非類固 醇抗炎藥(NSAID)已被用作止痛藥。然而，目前的療法不足以顯示令人滿意的療效，因為它們在20至40%的患者中止痛效果低於30%(Lancet Neurol.2015；14：162-173)。
化療增加了許多癌症患者的存活率，但是引起各種副作用。其中，化療誘發的周邊神經病變(CIPN)的患病率為68%，在治療後數週至數月仍是一種症狀，並且是多年來遭受疼痛症候群的化療的代表性副作用。在化療劑中，已知鉑類藥物、紫杉烷類和長春花生物鹼可引起CIPN，且它們主要用於結直腸癌、胃癌、乳癌和血癌患者。CIPN係由於化療破壞神經軸突周圍的髓鞘而導致神經細胞變性引起的，主要症狀包括感覺障礙，諸如，疼痛、感覺異常、異感痛、痛覺超敏、麻木等。運動神經元疾病，諸如，肌肉無力、痙攣、肌張力低下等；以及自律神經疾病，諸如，低血壓、出汗、胃腸道異常等。
在化療中，劑量越高，投予的頻率越短，並且一起投予的藥物數目越多，發生的可能性越高。還已知在患者以前有其他神經病變的情況下發病率很高。
隨著CIPN的發展，已藉由國家綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network)指南進行各種嘗試，以中止化療或減少劑量以增加周圍神經的活力。在CIPN的治療中，適度推薦度洛西汀。此外，三環類抗抑鬱藥、加巴噴丁和類鴉片藥物的組合以及巴氯芬(baclofen)+阿米替林+氯胺酮的三聯組合已被建議作為可能的治療方法。此外，儘管尚未證明藥物療效，但是已經使用了各種藥物的組合，例如α-硫辛酸，胺磷汀(amifostine)、阿米替林、鈣和鎂等。
本發明旨在提供預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的方法。
本發明還旨在提供下式1的胺基甲酸酯化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的用途：
Figure 108137697-A0202-12-0004-5
式中，
R1、R2、A1以及A2係如本文所定義。
本發明提供了用於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的藥劑，其包括治療有效量的下式1的胺基甲酸酯化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物：
Figure 108137697-A0202-12-0004-6
其中，
R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、C1- C8硫烷氧基和C1-C8烷氧基；以及
A1和A2中的一者是CH，而另一者是N。
另外，本發明提供了用於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的醫藥組成物，其包括治療有效量的上式1的胺基甲酸酯化合物或其醫醫學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及另外一種或多種醫學上可接受的載體。
另外，本發明提供了用於預防、緩解或治療受試者的糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的方法，其包括向受試者投予治療有效量的上述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
另外，本發明提供了上式1的胺基甲酸酯化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變或用於改善與之相關的症狀之用途。
根據本發明的一個具體例，在上式1中，R1和R2各自獨立地選自由氫、鹵素和C1-C8烷基所組成群組。
在本發明的一個具體例中，鹵基-C1-C8烷基是全氟烷基。
根據本發明的另一個具體例，上式1的胺基甲酸酯化合物係下式2的胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：
[式2]
Figure 108137697-A0202-12-0006-7
化合物合成領域的具有通常知識者可以使用已知的化合物或可以輕易地由其製備的化合物，而輕易地製備上式1和2的胺基甲酸酯化合物。具體地，用於製備上式1的化合物的方法在國際公開案第WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380 A2號中有詳細描述，其揭露內容藉由引用方式併入本文。上式1的化合物可以藉由上述文獻中描述的任何方法化學合成，但是這些方法僅是例示性的，並且若需要，可以選擇性地改變單元操作的順序等。因此，上述方法無意於限制本發明的範疇。
第1圖顯示了在所有動物中測量的平均血糖水平(BGL)，以確定在以鏈脲佐菌素在大鼠中誘發糖尿病。服用鏈脲佐菌素3天後，基線時的平均BGL為102.52±0.93mg/dl，但增加到385.33±7.28mg/dl。在整個試驗期間維持較高的BGL，在第14天的平均BGL為405.05±12.74mg/dl，以及在第23天的平均BGL為412.52±10.77mg/dl。從上述內容可證實已誘發糖尿病，並且在試驗期期間維持。
第2圖顯示了與其中僅投予載劑之陰性對照組相比之對機械性異感痛之預防和治療功效之結果，其係藉由以鏈脲佐菌素誘發之異感痛，且投予製備例中製備之胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙基酯 (後文稱為“測試化合物”)(2-胺基丁酸)和陽性對照化合物(加巴噴丁)之馮．弗雷(von Frey)試驗大鼠。
第3圖顯示了與其中僅投予載劑之陰性對照組相比之對機械性異感痛之預防功效之結果，其係藉由其中以紫杉醇誘發之機械性異感痛，且投予測試化合物和陽性對照化合物之馮．弗雷試驗大鼠。在第1、3、5、7和9天藉由以0.5ml/kg的劑量向大鼠腹膜內(IP)投予2mg/kg的紫杉醇而誘發的周邊神經病變。
上式1的胺基甲酸酯化合物可用於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病或化療誘發的周邊神經病變。
糖尿病周邊神經病變是一種慢性感覺運動神經病變，包括疼痛性糖尿病周邊神經病變或糖尿病自律神經病變。
為化療引起的周邊神經病變所苦有約40%的正在接受化療的患者，並且症狀根據所使用的化療劑而變化，例如，抗癌劑的機制和劑量以及持續時間。引起化療誘發的周邊神經病變的化療劑的主要類型包括鉑類藥物、紫杉烷類和長春花生物鹼。
用於預防、緩解或治療上述疾病的式1的胺基甲酸酯化合物的劑量通常可以根據受試者的疾病的嚴重程度、體重和代謝狀況而變化。對於個別患者的“治療有效量”是指足以實現上述藥理功效，即上述治療功效的活性化合物的量。基於游離形式和對人類每天一次的投予，本發明化合物的治療有效量為50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400 mg、100至300mg、50至200mg或100至200mg。治療有效量較佳為50至300mg，更佳為50至200mg。
本發明的化合物可以藉由用於投予治療劑的任何常規方法投予，例如口服、腸胃外、靜脈內、肌內、皮下或直腸投予。
治療有效量的上述式1的胺基甲酸酯化合物可以藉由適當的滴定方法而實現。根據本發明的一個具體例，該滴定方法可以包括(1)每天一次向患者投予12.5mg的式1化合物持續兩週的步驟；(2)然後是每天一次向患者投予25mg的式1化合物持續兩週的步驟；(3)然後每天一次向患者投予50mg的式1化合物持續兩週的步驟；以及(4)以兩週為間隔每天一次增加50mg或更少的式1化合物的量，直到獲得治療有效量的步驟。根據本發明的另一個具體例，滴定方法可包括(1)每天一次向患者投予50mg的式1化合物持續兩週的步驟；(2)以兩週為間隔每天一次增加50mg的式1化合物的量，直到每日投予一次200mg的式1化合物的步驟，其中式1化合物經投予6週，治療有效量為200mg/天。根據本發明的又一個具體例，滴定方法可包括(1)每天一次向患者投予50mg式1化合物的步驟，其中每週增加50mg的量直至劑量為100mg/天，並且在步驟(1)之後進一步(2)是每週增加50mg的量直到劑量為200mg/天的步驟；或(3)每週增加100mg的量，直到劑量為400mg/天的步驟，其中式1化合物可取決於治療有效量而投予2、4或6週(100mg/天、200mg/天或400mg/天)。
除了上述方法外，可以使用適當的滴定方法來完成治療有效量的式1化合物。
根據本發明的另一個具體例，提供了用於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的藥劑，包括治療有效 量的上述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的症狀實例包括，但不限於，感覺異常、痛覺超敏、異感痛、麻木、振動或位置感喪失、肌肉無力、痙攣、低血壓、出汗或胃腸道異常。
根據本發明的一個具體例的藥劑或醫藥組成物可以包括治療有效量的選自由本發明的胺基甲酸酯化合物、其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物、水合物及其組合的化合物所組成群組。
上式1的胺基甲酸酯化合物的醫藥上可接受的鹽的實例獨立地包含乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸氫鹽、乙酸鈣、草酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、乙二磺酸鹽、月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、胺基苯砒酸羥乙醯酯、己基間苯二酸鹽、羥胺(hydravamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碳酸氫鹽、羥萘甲酸酯、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、亞硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate(embonate(雙羥萘酸鹽))、萘乙酸泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、亞乙酸鹽、琥珀酸鹽或半琥珀酸鹽、硫酸鹽或半硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或半酒石酸鹽、異丙嗪茶氯酸鹽(teoclate)、三二基碘、芐星青(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因(procaine)、鋁、銨、四甲基銨、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
根據本發明的一個具體例的藥劑或醫藥組成物可以口服或 腸胃外投予。腸胃外投予可以包括靜脈內注射、皮下注射、肌內注射、腹膜內注射、內皮投予、局部投予、鼻內投予、陰道內投予、肺內投予、直腸投予等。在口服投予的情況下，根據本發明的一個具體例的醫藥組成物可以配製成平片劑(未包衣的片劑)或使活性劑被包衣或被保護免受胃中的降解。另外，可以藉由能夠將活性物質轉移至目標細胞的任何裝置來投予組成物。投予途徑可取決於欲治療的受試者的一般狀況和年齡、治療狀況的性質和所選活性成分而變化。
根據本發明的一個具體例的藥劑或醫藥組成物的合適劑量可以取決於諸如調配方法、投予方法、年齡、患者的體重和性別、病理狀況、飲食、投予時間、投予途徑、排泄速率和反應敏感性等因素而變化，以及具有通常知識的醫生可以輕易地證實並開出對所需治療或預防有效的劑量。根據一個具體例的醫藥組成物可以以一種或多種劑量，例如每天投予1至4次。根據一個具體例的醫藥組成物以游離形式為基準計，可以包含50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400mg、100至300mg、50至200mg或100至200mg，較佳為50至300mg，更佳為50至200mg的量。
根據本發明一個具體例的藥劑或醫藥組成物可以根據發明所屬技術領域中具有通常知識者可以輕易地進行的方法，使用醫學上可接受的載體及/或賦形劑配調配，藉此製備成單位劑量形式或裝在多劑量容器中。上述製劑可以是在油或水性介質中的溶液、懸浮液或乳劑(乳化溶液)、提取物、粉劑、粒劑、片劑或膠囊，並且可以進一步包含分散劑或安定劑。另外，醫藥組成物可以栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑 或皮膚貼劑形式的投予。醫藥組成物也可以製備成用於投予哺乳動物，更佳為用於投予人類。
醫學上可接受的載體可以是固體或液體，並且可以選自填充劑、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、分散劑、吸附劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、甜味劑、調味劑、助流劑、控釋劑、潤濕劑、安定劑、助懸劑和潤滑劑之一者或多者。另外，醫學上可接受的載體可以選自鹽水、無菌水、林格氏溶液、緩衝鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
在一個具體例中，合適的填充劑包括，但不限於，糖(例如，右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖)、澱粉(例如，玉米澱粉)、糖醇(例如，甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇和木糖醇)、澱粉水解產物(例如，糊精和麥芽糊精)、纖維素或纖維素衍生物(例如，微晶纖維素)或其混合物。
在一個具體例中，合適的黏合劑包括，但不限於，聚維酮、共聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、樹膠、蔗糖、澱粉或其混合物。
在一個具體例中，合適的防腐劑包括，但不限於，苯甲酸、苯甲酸鈉、芐醇、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、氯丁醇、沒食子酸酯、羥基苯甲酸酯、EDTA或其混合物。
在一個具體例中，合適的崩解劑包括，但不限於，澱粉羥乙酸鈉、交聯的聚乙烯吡咯烷酮、交聯的羧甲基纖維素、澱粉、微晶纖維素或其混合物。
在一個具體例中，合適的甜味劑包括，但不限於，三氯蔗糖、 糖精、糖精鈉、糖精鉀、糖精鈣、乙醯磺胺酸鉀或環己基磺醯胺酸鈉、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖或其混合物。
在一個具體例中，合適的助流劑包括，但不限於，氧化矽、膠體氧化矽、滑石粉等。
在一個具體例中，合適的潤滑劑包括，但不限於，長鏈脂肪酸及其鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石粉、甘油酯蠟或其混合物。
上式1的胺基甲酸酯化合物可與另外的藥物一起用於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變。
根據本發明的又一個具體例，提供了用於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變的組合，其包括治療有效量的上述式1的胺基甲酸酯化合物以及此等另外的藥物。
根據本發明的另一個具體例，另外藥物的實例包括，但不限於，在糖尿病周邊神經病變的情況下，止痛藥(諸如，乙醯胺基酚或非類固醇抗炎藥(NSAID))、三環抗抑鬱藥(諸如，去甲替林或阿米替林)、抗抑鬱藥(諸如，單胺氧化酶(MAO)抑制劑)、抗驚厥藥(諸如，加巴噴丁或普瑞巴林)或巴氯芬+阿米替林+氯胺酮的組合；及在對於化療引起的周邊神經病變的情況下，止痛藥(諸如，乙醯胺基酚或NSAID)、三環類抗抑鬱藥(諸如，去甲替林或阿米替林)、抗抑鬱藥(諸如，MAO抑製劑)、抗驚厥藥(諸如，加巴噴丁或普瑞巴林、類鴉片藥物或辣椒素)。
在本發明的另一個具體例中，當根據本發明的藥劑或醫藥組成物是上述組合時，上述式1的胺基甲酸酯化合物[成分(a)]和另外藥物[成分(b)]的重量比(a：b)可落入1,000：1至1：1,000，或500：1至1： 500，或100：1至1：100，或50：1至1：50，或10：1至1：10之範疇，但不限於此。
如本文所用，術語“預防(prevent)”、“預防(preventing)”和“預防(prevention)”是指減少或消除疾病的可能性。
如本文所用，術語“緩解(alleviate)”、“緩解(alleviating)”和“緩解(alleviation)”是指完全或部分減輕疾病及/或其伴隨症狀。
如本文所用，術語“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”是指完全或部分消除疾病及/或其伴隨症狀。
如本文所用，術語“受試者”是指作為治療、觀察或實驗的對象的動物，較佳為哺乳動物(例如，靈長類動物(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠等)，最佳為人類。
如本文所用，術語“治療有效量”是指在系統、動物或人類中引起生物或醫學反應，包含緩解疾病或該疾病的症狀的活性化合物或醫藥調配物的量。治療，其中該量係由研究人員、獸醫、醫生(醫師)或其他臨床醫生決定。
如本文所用，術語“組成物”涵蓋含有指定量的特定成分的產品和直接或間接由指定量的特定成分的組合產生的任何產品。
[發明功效]
本發明的藥劑及其組合可以有效預防、緩解和治療糖尿病周邊神經病變或化療引起的周邊神經病變。
[實施本發明的具體實施方式[11]]
後文中，將藉由工作實施例更詳細地解釋本發明。然而， 如下工作實施例僅旨在闡釋一個或多個具體例，而不旨在限制本發明的範疇。
製備例：胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯的合成
胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯(後文稱為“測試化合物”)係根據國際公開案第WO 2010/150946號的製備例50中記載的方法製備。
實施例1：糖尿病周邊神經病變模式試驗
實驗動物
購買了雄性大鼠(史-道二氏(Sprague-Dawley)，160至180g，Harlan Laboratories，以色列)，並在動物實驗室使其適應環境超過1週。將實驗動物維持在12小時的明暗循環，20至24℃的溫度，40%至60%的相對濕度，並且自由接觸水和食物的條件下。
機械性異感痛的測定(馮．弗雷試驗)
疼痛程度係藉由使用馮．弗雷細絲縮爪(withdraw)(迴避反應)而評估。機械刺激係藉由上下方法對右後爪而施加，及將顯示迴避反應的最低彎曲力定義為爪退縮閾值(J Neurosci Methods,1994；53(1)：55-63)。首先，將大鼠置於丙烯酸盒(13×25×13cm3)中，該盒子位於距離地面約35cm的金屬絲網上，並穩定超過20分鐘。在具有各種彎曲力(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1.0、1.4、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、15.0、 26.0、60.0、100、180和300g)的馮．弗雷細絲中，從2.0g的細絲開始刺激。施加刺激以在垂直於足底表面的方向上稍微彎曲的程度，並且根據有無反應而用具有較低或較高彎曲力的細絲刺激大鼠。
誘發糖尿病周邊神經性疼痛
進行該實驗以研究兩種不同劑量(10mg/kg和30mg/kg)的化合物治療在鏈脲佐菌素(STZ)誘發的糖尿病周邊神經性疼痛模式中的鎮痛功效。
糖尿病係藉由將0.5ml鏈脲佐菌素(60mg/kg)溶於檸檬酸鹽緩衝液(pH=6)的注射液注射到大鼠的尾靜脈而誘發。注射前將動物置於紅燈下，並鎖定在約束裝置中進行投予。
在鏈脲佐菌素(STZ)誘發的糖尿病周邊神經性疼痛大鼠模式中，通過大鼠尾部血管注射STZ後14至24天之間，誘發糖尿病周邊神經病變。在測試的第3天，將所有動物的血糖水平(BGL)用於確定是否誘發了糖尿病；在第14天，通過馮．弗雷試驗顯示出機械性異感痛的動物在實驗的第14和23天進行了BGL測試(第1圖)。
從第14天到第24天每天投予測試化合物組、陽性對照組和陰性對照組(投予途徑：陰性對照組和測試化合物組-PO、陽性對照組-IP)。在陰性對照組、測試化合物組和陽性對照組中，在投予前和投予後2小時，在實驗的第14天和第24天進行疼痛試驗。實驗後，將所有動物用二氧化碳安樂死。
結果
1)以10mg/kg和30mg/kg的待測化合物進行的馮．弗雷試驗結果：
與在第14天和第24天投予載劑的組相比，在基線時誘發陰性對照組動物的迴避反應所需的平均彎曲力為60.00±0.00g。在實驗的第14天，在投予藥物之前，由於機械性異感痛引起的縮足彎曲力顯著降低(18.55±2.47g)，在實驗的第24天，在投予藥物之前，機械性異感痛仍然存在(23.00±5.35g)。
在實驗的第14天，陽性對照組(加巴噴丁，腹腔內投予劑量150mg/kg)的平均彎曲力為51.85±4.91g，相比於34.50±6.61g的載劑，無顯著的異感痛抑制功效。測試化合物(口服10mg/kg PO)的平均彎曲力為46.09±4.48g，與載劑的34.50±6.61g相比，也顯示出異感痛抑制功效的趨勢。投予30mg/kg PO的測試化合物也顯示出了異感痛抑制功效的趨勢(30mg/kg測試化合物為50.23±3.89g，而賦形劑為34.50±6.61g)。
在實驗的第24天，陽性對照組(加巴噴丁，腹腔內投予150mg/kg)的平均彎曲力為45.30±4.63g，與載劑的22.85±3.86g相比，顯示顯著的異感痛抑制功效。投予測試化合物(口服10mg/kg)的劑量為44.36±3.63g，與載劑的22.85±3.86g相比，也顯示顯著的異感痛抑制功效。測試化合物(口服30mg/kg)的投予量為46.91±4.46g，與載劑的22.85±3.86g相比，也顯示顯著的異感痛抑制功效(第2圖)。
2)在第14天和第24天以10mg/kg和30mg/kg的測試化合物進行馮．弗雷試驗的結果(治療前與治療後)：
在實驗的第14天，投予加巴噴丁(腹腔內投予150mg/kg)後，陽性對照組的彎曲力從18.15±2.07g變成51.85±4.91g，表示異感痛的誘發經顯著抑制。投予測試化合物(口服10mg/kg)後，投予前的18.23±2.66g的彎曲力變成46.09±4.48g，表示異感痛的誘發經顯著抑制。在投予30mg/kg(口服)的測試化合物的情況下，投予前的彎曲力18.23±2.17g變成投予後的50.23±3.89g，也表示異感痛的誘發經顯著抑制。
在實驗的第24天，投予加巴噴丁(腹腔內投予150mg/kg)後，陽性對照組的投予前的彎曲力25.50±3.95g變成45.30±4.63g，表示異感痛的誘發經顯著抑制。投予前的彎曲力25.18±2.96g在投予測試化合物(口服10mg/kg)後成44.36±3.63g，表示異感痛的誘發經顯著抑制。在投予30mg/kg(口服)的測試化合物的情況下，從投予前的彎曲力23.55±2.52g變成投予後的46.91±4.46g，也表示異感痛的誘發經顯著抑制(第2圖)。
結論
根據本發明，在鏈脲佐菌素誘發的DPN大鼠模式中，與最高劑量(150mg/kg)的加巴噴丁(其係用於DPN治療異感痛的陽性對照)相比時，低劑量(10mg/kg)的測試化合物顯示與陰性對照組相比約75%的疼痛減輕，其為與150mg/kg的加巴噴丁相似的功效。從這樣的結果，證實了投予10mg/kg和30mg/kg的測試化合物有效地抑制了機械性異感痛。由此可知，投予測試化合物對糖尿病周邊神經病變有效。
實施例2：化療誘發的周邊神經病變模式測試
實驗動物
購買了雄性大鼠(史-道二氏，160至180g，Harlan Laboratories，以色列)，並在動物實驗室使其適應環境超過1週。將實驗動物維持在12小時的明暗循環，20至24℃的溫度，40%至60%的相對濕度，並且自由接觸水和食物。
機械性異感痛的測定(馮．弗雷試驗)
使用馮．弗雷細絲縮爪(迴避反應)而評估疼痛程度。藉由上下方法對右後爪施加機械刺激，及將顯示迴避反應的最低彎曲力定義為爪退縮閾值(J Neurosci Methods,1994；53(1)：55-63)。首先，將大鼠置於丙烯酸盒(13×25×13cm3)中，該盒子位於距離地面約35cm的金屬絲網上，並穩定超過20分鐘。在具有各種彎曲力(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1.0、1.4、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、15.0、26.0、60.0、100、180和300g)的馮．弗雷細絲中，刺激從2.0g細絲開始。施加刺激以在垂直於足底表面的方向上稍微彎曲的程度，並且根據有無反應而用具有較低或較高彎曲力的細絲刺激大鼠。
紫杉醇誘發的疼痛性神經病變
為了誘發周邊神經病變，在第1、3、5、7以及9天以0.5ml/kg的劑量腹膜內(IP)投予2mg/kg的紫杉醇(其通常用於治療實性癌)。為了證實異感痛的誘發，使用了馮．弗雷試驗，並且在該研究中僅包含後爪平均疼痛閾值等於或小於43g的動物。
在實驗的第13天，僅選擇藉由馮．弗雷試驗而證實了異感痛的動物作為實驗組。在第13天和第14天進行疼痛測試之前2小時，口服投予測試化合物(10mg/kg和30mg/kg)和載劑作為陰性對照。在實驗第13天和第14天，在疼痛試驗30分鐘前，藉由腹膜內投予而投予嗎啡(5mg/kg)作為陽性對照。實驗後，將所有動物用二氧化碳安樂死。
結果
經由向大鼠投予紫杉醇而誘發的疼痛模式是化療誘發的周邊神經病變的眾所周知的模式。在藥物治療前藉由馮．弗雷試驗證實在第1、3、5、7和9天投予紫杉醇而誘發痛覺超敏，並從在第13天和第14天進行藥物治療後的陰性對照組(載劑投予)的數據證實了實驗期間的痛覺超敏維持。
在實驗的第13天，與載劑投予組相比，嗎啡投予(腹膜內投予5mg/kg)組顯示出對誘發異感痛的顯著抑制功效。測試化合物投予(10mg/kg)組相較於載劑投予組顯示抑制異感痛的傾向，並且測試化合物投予(30mg/kg)組相較於載劑投予組顯示對誘發異感痛的顯著抑制功效。
在實驗的第14天，與載劑投予組相比，嗎啡(腹腔內投予5mg/kg)投予組顯示對誘發異感痛的顯著抑制功效。測試化合物投予(10mg/kg)組相較於載劑投予組顯示抑制異感痛的傾向，並且測試化合物投予(30mg/kg)組相較於載劑投予組顯示對誘發異感痛的顯著抑制功效。
結論
考慮到在該研究條件下獲得的結果以及在生活方式數據中限制的結果，證實了以10mg/kg的劑量投予測試化合物顯示抑制周邊神經 病變的機械性異感痛模式的趨勢，並且以30mg/kg的劑量投予測試化合物在紫杉醇誘發的周邊神經病變模式中顯示顯著的機械異感痛抑制作用。由此可知，投予測試化合物對化療引起的周邊神經病變有效。
統計
各實驗組係藉由單因子變異數分析(ANOVA)和土耳其事後檢驗(Prism®GraphPad)而與陰性對照組進行比較。
Figure 108137697-A0202-11-0002-2

Claims (14)

  1. 一種用於預防、緩解或治療糖尿病周邊神經病變或化療誘發的周邊神經病變之藥劑，包括治療有效量之下式1之胺基甲酸酯化合物或其醫學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物：
    Figure 108137697-A0202-13-0001-8
    其中，
    R1和R2各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、 C1-C8硫烷氧基及C1-C8烷氧基所組成群組；以及
    A1和A2中之一者為CH，而另一者為N。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥劑，其中，R1和R2各自獨立地選自由氫、鹵素和C1-C8烷基所組成群組。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之藥劑，其中，該式1之胺基甲酸酯化合物係下式2之胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：
    Figure 108137697-A0202-13-0001-9
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之藥劑，其係用於投予哺乳動物。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之藥劑，其中，該式1之胺基甲酸酯化合物之該治療有效量以每日投予一次的游離形式為基準計，係50至500mg。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之藥劑，其中，該糖尿病周邊神經病變為疼痛性糖尿病周邊神經病變、糖尿病自律神經病變或兩者皆是。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之藥劑，其中，該化療誘發的周邊神經病變係選自由鉑類藥物、紫杉烷類和長春花生物鹼所組成群組中的一種或多種化學治療劑引起。
  8. 一種用於預防、減輕或治療糖尿病周邊神經病變或化療引起的周邊神經病變的醫藥組成物，其包含治療有效量的下式1的胺基甲酸酯化合物或醫學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物其中和一種或多種醫學上可接受的載體，
    Figure 108137697-A0202-13-0002-10
    其中，
    R1和R2各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、C1-C8硫烷氧基及C1-C8烷氧基所組成群組；以及
    A1和A2中之一者為CH，而另一者為N。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中，R1和R2各自獨立地選自由氫、鹵素和C1-C8烷基所組成群組。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中，該式1之胺基甲酸酯化合物係下式2之胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯，
    Figure 108137697-A0202-13-0003-12
  11. 如申請專利範圍第8至10項中任一項所述之醫藥組成物，其係用於投予哺乳動物。
  12. 如申請專利範圍第8至10項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該式1之胺基甲酸酯化合物之該治療有效量以每日投予一次的游離形式為基準計，係50至500mg。
  13. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中，該糖尿病周邊神經病變為疼痛性糖尿病周邊神經病變、糖尿病自律神經病變或兩者皆是。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中，該化療誘發的周邊神經病變係選自由鉑類藥物、紫杉烷類和長春花生物鹼所組成群組中的一種或多種化學治療劑引起。
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