JP5683580B2 - カルバミン酸（ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエステルの製造方法 - Google Patents

カルバミン酸（ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエステルの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、カルバミン酸（Ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエステルの製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、アリールケトンの不斉還元を含むカルバミン酸（Ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエステルの製造方法に関する。
特許文献１に開示されているとおり、カルバミン酸（Ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエステル（以下、‘カルバメート化合物’と称する）は、抗痙攣（anticonvulsants）効果により、中枢神経系の障害、特に不安、鬱病、痙攣、てんかん、偏頭痛、躁鬱、薬物乱用、喫煙、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性の痛み、脳卒中、認知障害、神経退化及び麻痺による筋痙攣などの治療に有用である。
上記カルバメート化合物は、そのテトラゾール部分におけるＮの位置によって、テトラゾール−１−イル（以下、‘１Ｎテトラゾール’と称する）及びテトラゾール−２−イル（以下、‘２Ｎテトラゾール’と称する）の２種の位置異性体に分けられる。カルバメート化合物を製造するためのテトラゾール導入は、上記２種の位置異性体が１：１混合物で生成し、薬物学的に用いるためには個々に単離する必要がある。
上記のカルバメート化合物はキラリティーを有し、医薬品として使用するために高い光学純度と化学的純度が求められる。
その観点から、上記特許文献１では、純粋な鏡像立体異性体である、（Ｒ）−アリール−オキシレンを出発物質として用い、適切な塩基の存在下に溶媒中でテトラゾールによる開環反応を介してアルコール中間体に転化した後、該アルコール中間体にカルバモイル基を導入している。また、かくして生成される１Ｎと２Ｎ位置異性体を単離及び精製するために、アルコール中間体またはカルバメートの生成後にカラムクロマトグラフィー法が設けられる。
米国特許出願公開第２００６／０２５８７１８号明細書
上記製造において使用するため、（Ｒ）−２−アリール−オキシレンは、置換された（Ｒ）−マンデル酸誘導体などの光学活性物質から様々な経路を通して合成されるか、α−ハロアリールケトンの不斉還元−環形成反応またはラセミ体２−アリール−オキシラン混合物のその個々の鏡像異性体への分離により得られる。そのため、（Ｒ）−２−アリール−オキシレンは高価な化合物である。
さらに、上記（Ｒ）−２−アリール−オキシレンのテトラゾールとの開環反応は、テトラゾールの低い求核性のために比較的高い温度で行われる。しかし、テトラゾール類は約１１０〜１２０℃で自発的に分解し始めるため、上記の開環反応は暴走反応の高い危険性を内包している。
反応選択性において、（Ｒ）−２−アリール−オキシラン及びテトラゾールには、それぞれ２個の反応部位が存在するため、これらの間の開環反応は、ベンジル位置または末端位置で１Ｎ及び２Ｎ−テトラゾールの置換が生じ、合計で４個の位置異性体の混合物が生成する。したがって、それぞれの位置異性体は製造収率が低く、単離精製することが困難である。
したがって、本発明は先行技術における上記の問題を考慮に入れてなされたものであり、本発明の目的は、（Ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエステルの新規な製造方法を提供することにある。
上記の目的を達成するため、本発明は、下記一般式（２）で表わされるアリールケトンの（Ｒ）−選択的不斉還元に付し、そして下記一般式（５）で表わされる（Ｒ）−立体配置のアルコール化合物を生成せしめ、そして該アルコールをカルバメート化することを含む下記一般式（１）で表わされるカルバミン酸（Ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエステルの製造方法が提供するものである：
Figure 0005683580
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ペルフルオロアルキル,炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のチオアルコキシ及び炭素数１〜８のアルコキシよりなる群から選択され；そして
Ａ１及びＡ２の一方はＣＨであり、他方はＮである）
一般式（８）及び（９）で表わされる化合物は商業的に入手可能な安価な化合物であるので、これらの化合物から一般式（２）のアリールケトンの合成は経済的に有利である。また、上記置換反応は（Ｒ）−２−アリール−オキシランとテトラゾールとの間の開環反応と比較して、比較的温和な条件下で行うことができる。したがって、本発明に係る方法は、潜在的に爆発性のテトラゾールを使用するが、工程安全性が確保され、不要なベンジル位置における位置異性体が生成せず、収率が高く、精製が容易である。
本発明の態様に従えば、下記一般式（２）で表わされるアリールケトンの（Ｒ）−選択的不斉還元及び下記一般式（５）で表わされるアルコール化合物のカルバメート化を含む下記一般式（１）のカルバミン酸（Ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエステルの製造方法が提供される。
Figure 0005683580
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ペルフルオロアルキル,炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のチオアルコキシ及び炭素数１〜８のアルコキシよりなる群から選択され；そして
Ａ１及びＡ２の一方はＣＨであり、他方はＮである）
本発明の製造方法において出発物質として用いられる一般式（２）のアリールケトンは、例えば、下記一般式（８）で表わされるアリールケトンと下記一般式（９）で表わされるテトラゾールとの間の置換反応により合成することができる：
Figure 0005683580
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義のとおりであり、
Ｘはハライドまたはスルホネートのような離脱基である）
一般式（８）及び（９）で表わされる化合物は商業的に入手可能な安価な化合物であるので、これらの化合物から一般式（２）のアリールケトンの合成は経済的に有利である。また、上記置換反応は（Ｒ）−２−アリール−オキシランとテトラゾールとの間の開環反応と比べて、比較的温和な反応条件下で行うことができる。本発明に係る方法は、したがって、潜在的に爆発性のテトラゾールを使用するが、工程安全性が確保され、不要なベンジル位置の位置異性体が生成せず、製造収率が高く、精製が容易である。
上記テトラゾールとの置換反応によって合成することができる一般式（２）で表わされるアリールケトンは、下記一般式（３）で表わされる１Ｎアリールケトン及び下記一般式（４）で表わされる２Ｎアリールケトンを含む位置異性体の混合物で存在することができ、それは商業的に利用可能な結晶化により単離精製することができる。
Figure 0005683580
本発明において有用な結晶化は、上記置換反応の生成物、すなわち位置異性体の混合物に溶解剤を添加し、次いで沈殿剤を添加することを含むことができる。上記結晶化は、場合により、沈殿後、沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮し、沈殿剤を更に追加することを更に含んでいてもよい。
上記溶解剤の非制限的な例は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン及び炭素数１〜４の低級アルコール、ならびにこれらの組み合わせを含む。上記溶解剤は、上記位置異性体の混合物の重量（ｇ）に基いて、０〜２０ｍＬ（ｖ／ｗ）の量で使用することができる。本明細書で、溶解剤を０ｍＬ（ｖ／ｗ）で添加するとは、上記ろ液を希釈することなく、後続の添加剤を直ちに添加することを意味する。
上記沈殿剤の例は、水、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。上記沈殿剤は上記位置異性体の混合物の重量（ｇ）に基いて、０〜４０ｍＬ（ｖ／ｗ）の量でゆっくり添加することができる。本明細書で、沈殿剤を０ｍＬ（ｖ／ｗ）で添加するとは、沈殿剤を添加することなく、放置または冷却して沈殿物を生じさせることを意味する。
沈殿剤の添加によって得られる結晶をろ過により、一般式（３）の１Ｎアリールケトンが高純度の結晶として生成する。
他方、ろ過工程後に得られるろ液は濃縮し、沈殿剤対溶解剤の比率を高め、それによって一般式（４）の２Ｎアリールケトンを高純度で得ることができる。ろ液の濃縮比は当業者によって適切に決定することができる。例えば、濃縮は溶媒が完全に除去されるまで行い、次に上述したように溶解剤と沈殿剤を加える。
上記結晶化はカラムクロマトグラフィー方法と異なり、何ら困難なく商業的に利用することができる。
（Ｒ）−選択的不斉還元は、一般式（２）のアリールケトンの下記一般式（５）で表わされる（Ｒ）−立体配置をもつアルコール化合物への転換を可能にする。
Figure 0005683580
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のチオアルコキシ及び炭素数１〜８のアルコキシよりなる群から選択され；そして
Ａ１及びＡ２の一方はＣＨであり、他方はＮである）
上記（Ｒ）−選択的不斉還元は、例えば、生物学的または化学的に行うことができる。
本発明の態様に従うカルバミン酸（Ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエ
ステルの製造方法において、一般式（２）のアリールケトン化合物は生物学的不斉還元により高い光学純度を有する（Ｒ）−立体配置をもつアルコール化合物に転換される。
上記生物学的不斉還元は、酸化還元酵素を生産し得る微生物菌株、一般式（２）のアリールケトン化合物及び補基質を含む緩衝溶液中で適切な温度において遂行することができる。上記酸化還元酵素を生産し得る微生物菌株は、カンジダ（Candida）属の酵母（yeast）、例えば、カンジダ・パラシローシス（Candida parapsilosis）またはカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）；ピキア（Pichia）属の酵母、例えば、ピキア・アノマラ（Pichia anomala）またはピキア・ジャディニィ（Pichia jadinii）；サッカロマイセス（Saccharomyces）属の酵母、例えば、パン酵母（Baker's yeast）、サッカロマイセス・セレビジ（Saccharomyces cerevisiae）またはサッカロマイセス・パストリアヌス（Saccharomyces pastorianus）；ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）またはトリゴノプシス・バリアビリス（Trigonopsis variabilis）などのその他の酵母；細菌（bacteria）、例えば、クレジエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、エルウィニア・へルビコーラ（Erwinia herbicola）,ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus luteus）、バチルス・ステアロサーモフィラス（Bacillus stearothermophilus）、ロドコッカス・エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）またはロドコッカス・ロドクラウス（Rhodococcus rhodochrous）；カビ（fungi）、例えば、ムコール・ラセマウセス（Mucor racemosus）またはゲオトリクム・カンジドゥム（Geotrichum candidum）などを包含する。
上記酸化還元酵素を生産し得る微生物菌株は、一般式（２）のアリールケトン１ｇ当たり、約０．１〜１０ｇの量で使用することができる。
上記生物学的不斉還元の速度を高めるために、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）又はニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ）のような追加の補酵素を一般式（２）のアリールケトンの１ｇ当たり、約０．１〜１ｍｇの使用量で緩衝溶液に加えてもよい。
上記補酵素、ＮＡＤＰ又はＮＡＤは、酸化還元酵素及び／又は補基質を用いて、それぞれ、その還元形態、ＮＡＤＰＨ又はＮＡＤＨに転換することができる。
上記補基質の例は、ブドウ糖（glucose）、グリセロールまたは蔗糖（sucrose）などの糖類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、２−メチルペンタノール、２−ヘキサノール、２−ヘプタノール、２−オクタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、２−メチル−２−ブタノールなどのアルコール類を含む。上記アルコールの中、メタノール、１−プロパノール、１−ブタノール及び２−メチル−２−ブタノールが好ましい。
生物学的不斉還元に有用な上記緩衝溶液は、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）または例えば、ｐＨは６〜８のリン酸ナトリウム、リン酸カリウムもしくはトリエタノールアミン水溶液であってもよい。
上記生物学的不斉還元は１０℃〜４５℃で実施することができる。
上記生物学的不斉還元は、経済的で環境にやさしいだけでなく、光学選択性が非常に高い。かくして、高い光学純度の（Ｒ）−立体配置をもつアルコール化合物が上記の反応条件下に上記酵素の存在下で得ることができる。
本発明の他の態様に従うカルバミン酸（Ｒ）−１−アリール−２−テトラゾリル−エチルエステルの製造方法において、一般式（２）のアリールケトン化合物は不斉条件下で化
学的に、高い光学純度を有する（Ｒ）−立体配置をもつアルコール化合物に転換される。
化学的不斉還元は、例えば、適切な温度において有機溶媒中でキラル型ボラン還元剤を用いて、または不斉触媒水素化（asymmetric catalytic hydrogenation）もしくは不斉転移触媒水素化（asymmetric catalytic transfer hydrogenation）によって遂行することができる。
キラル型ボラン還元剤の使用に関して、一般式（２）のアリールケトン化合物の有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはこれらの混合物中の溶液に、１〜４当量のナトリウム（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（以下、‘（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ’と称する）または（Ｒ）−２-メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン／ボラン（以下、‘（Ｒ）−ＣＢＳ／ＢＨ３’と称する）を添加し、反応は約−１０℃〜約６０℃で行うことができる。
上記不斉触媒水素化は次のとおり行うことができる：０．０００２〜０．１当量の（Ｒ）−ビスホスホノ−ルテニウム（ＩＩ）−（Ｒ，Ｒ）−キラル性ジアミン錯体触媒を有機溶媒、例えば、イソプロパノール、メタノール、エタノールまたはｔ−ブチルアルコールに溶解した溶液に、０．０００４〜０．２当量の無機塩基を加える。一般式（２）のアリールケトン化合物を添加し、生じる溶液を１〜２０気圧の水素圧力下に、約−１０℃〜約６０℃に保持する。不斉触媒水素化に有用な触媒の非制限的な例は、下記一般式（１０）で表わされる、ジクロロ［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスホノ）１，１’−ビナフチル］［（１Ｒ，２Ｒ）-（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）である。
Figure 0005683580
上記不斉触媒転移水素化に関して、一般式（２）のアリールケトン化合物の５：２ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物またはイソプロパノール中の溶液に、約−１０℃〜６０℃において、０．００１〜０．１当量の[Ｓ，Ｓ]−モノスルホネートジアミン−Ｍ（ＩＩ）アーレン錯体触媒（ここでＭはルテニウムまたはロジウムである）を添加することにより行うことができる。不斉転移触媒水素化のために有用な触媒の非制限的な例は、下記一般式（１１）で表わされるクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）である。
Figure 0005683580
上記不斉還元により得られるアルコール化合物は一般式（６）の１Ｎアルコール及び一般式（７）の２Ｎアルコールの位置異性体混合物として存在することができ、それは結晶化により高純度を有する個々の位置異性体に単離精製することができる：
Figure 0005683580
上記結晶化は、上記不斉還元により生成する位置異性体混合物に溶解剤を添加し、沈殿剤を添加し、そして場合により、沈殿をろ過し、ろ液を濃縮し、追加の沈殿剤を更に添加することを含むことができる。
上記結晶化に有用な溶解剤の例は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、炭素数１〜４の低級アルコール及びこれらの混合物を含むが、それらに制限されない。上記溶解剤は上記位置異性体混合物の重量（ｇ）に基いて、０〜２０ｍＬ（ｖ／ｗ）の量で添加することができる。
上記沈殿剤の非制限的な例は、水、炭素数１〜４の低級アルコール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及びこれらの混合物を含む。上記沈殿剤は上記位置異性体混合物の重量（ｇ）に基いて、０〜４０ｍＬ（ｖ／ｗ）の量でゆっくり添加することができる。
沈殿剤の添加後、ろ過により、１Ｎアルコール（６）を高純度の沈殿として得ることができる。
さらに、ろ液を濃縮し、沈殿剤対溶解剤の比率を高めることによって、２Ｎアルコール（７）を非常に高い純度の結晶形態で得ることができる。
上記結晶化工程は、一般式（２）のアリールケトンの位置異性体が既に単離精製されている場合には、省略することができる。
一般式（５）の（Ｒ）−立体配置をもつアルコール化合物へのカルバモイル部分の導入により一般式（１）で表わされる（Ｒ）−立体配置をもつカルバメートが得られる：
Figure 0005683580
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ペルフルオロアルキル,炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のチオアルコキシ及び炭素数１〜８のアルコキシよりなる群から選択され；そして
Ａ１及びＡ２の一方はＣＨであり、他方はＮである）
上記カルバメート化工程において、例えば、無機シアネート−有機酸、イソシアネート−水またはカルボニル化合物−アンモニアをカルバモイル基を導入するために使用することができる。
上記無機シアネート−有機酸を用いるカルバメート化のために、一般式（５）の（Ｒ）−立体配置をもつアルコール化合物を有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはこれらの混合物中に溶解し、１〜４当量のナトリウムシアネートのような無機シアネートと有機酸、例えば、メタンスルホン酸または酢酸と混合した後、約−１０℃〜７０℃で反応させる。
上記イソシアネート−水を使用する場合については、一般式（５）の（Ｒ）−立体配置をもつアルコールの有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはこれらの混合物中の溶液に、１〜４当量のイソシアネート、例えば、クロロスルホン酸イソシアネート、トリクロロアセチルイソシアネート、トリメチルシリルイソシアネートを添加し、約−５０℃〜４０℃で反応させる。次に、精製することなく、加水分解を誘導するために１〜２０当量の水を加える。
上記カルボニル化合物−アンモニアの使用については、一般式（５）のアルコール化合物の有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、
アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはこれらの混合物中の溶液に、１〜４当量のカルボニル化合物、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、カルバモイルクロリド、ジスクシニルカルボネート、ホスゲン、トリホスゲンまたはクロロホルメートを加え、約−１０℃〜７０℃で反応させた後、精製することなく、１〜１０当量のアンモニアを加える。
上記カルバメート化後、かくして得られる一般式（１）のカルバメート化合物は、以下に記述する結晶化により更に高い光学的及び化学的純度で精製することができる。結晶化はカルバメート化の生成物に溶解剤を添加し、次いで沈殿剤を添加し、そして場合により、沈殿をろ過し、追加の沈殿剤を添加すること；を含む製薬学的用途のためには、使用前にカルバメート化生成物を常に最終的に精製するが、本方法のより早い段階で結晶化を行ってもよい。
上記溶解剤の非制限的な例は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、炭素数１〜４の低級アルコール及びこれらの混合物を含む。上記溶解剤は上記反応生成物の重量（ｇ）に基いて、０〜２０ｍＬ（ｖ／ｗ）量で用いることができる。
上記沈殿剤の非制限的な例は、水、炭素数１〜４の低級アルコール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及びこれらの混合物を含む。上記沈殿剤は上記反応生成物の重量（ｇ）に基いて、０〜４０ｍＬ（ｖ／ｗ）の量でゆっくり添加することができる。生物学的または化学的不斉還元を含む本発明の方法により、光学的純度の高いカルバメート化合物を提供することができる。また、本発明の方法は温和な反応条件で行われるので、工程安定性を確保することができる。さらに、不斉還元の前後またはカルバメート化の後に大規模生産に適用可能な結晶化工程を行うことによって、化学的純度が更に高いカルバメート化合物が生じる。
以下に記載する実施例により本発明をより良く理解することができるが、これらは本発明を制限するものではない。
テトラゾールアリールケトン類の製造
製造例１：１−（２−クロロフェニル）−２-（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）エタン−１−オンの製造
アセトニトリル（２０００ｍＬ）中の２−ブロモ−２’−クロロアセトフェノン（２２８．３ｇ、０．９７８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６１．６ｇ、１．１７０ｍｏｌ）の懸濁液に、３５ｗ／ｗ％１Ｈ−テトラゾールジメチルホルムアミド溶液（２１５．１ｇ、１．０８０ｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を４５℃で２時間撹拌し、減圧蒸留して約１５００ｍＬの溶媒を除去した。濃縮液を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈し、１０％食塩水（３回×２０００ｍＬ）で洗浄した。分離された有機層を減圧蒸留し、２１６．４ｇの油状の固体残渣を得た。固体残渣の酢酸エチル（４３２ｍＬ）溶液に、ヘプタン（６００ｍＬ）をゆっくり加えた。生成した沈殿を室温でろ過し洗浄して、９０．１ｇ（０．４０５ｍｏｌ）の１−（２−クロロフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）エタン-１−オン（以下、‘１Ｎケトン’と称する）を得た。
1H-NMR(CDCl3) d8.87(s, 1H), d7.77(d, 1H), d7.39-7.62(m, 3H), d5.98(s, 2H)
製造例２：１−（２−クロロフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オンの製造
上記製造例１のろ過後、ろ液を濃縮し、イソプロパノール（１００ｍＬ）に溶かし、それにヘプタン（４００ｍＬ）をゆっくり加えて結晶化を完結させた。ろ過し５℃で洗浄し
て、９４．７ｇ（０．４２５ｍｏｌ）の１−（２−クロロフェニル）−２（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オン（以下、‘２Ｎケトン’と称する）を得た。
1H-NMR(CDCl3) d8.62(s, 1H), d7.72(d, 1H), d7.35-7.55(m, 3H), d6.17(s, 2H)
生物学的不斉還元による（Ｒ）−立体配置のアルコール化合物の製造
酸化還元酵素を発現する菌株が生物学的不斉還元において使用するのに適している。パン酵母（Baker's yeast）（Jenico）のような、凍結乾燥された形態で市販される菌株は反応のために適切に秤量することができる。他の微生物菌株のように、急速冷凍庫（deep
freezer）（Revco）に保存された菌株は、ＬＢ平板培地（バクトトリプトン：１％、酵母抽出物：０．５％、ＮａＣｌ：０．５％、ブドウ糖：０．１％、寒天：１．５％）上に散布し、コロニーを形成せしめることができる。これを次いで３ｍＬのＬＢ培地を含む試験管に接種した後、３０℃で1日間前培養する。前培養の完了後、それを３００ｍＬのＬＢ培地を含む１Ｌ三角フラスコにスケールアップし、３０℃で２日間培養した。遠心分離により菌株を小球状に沈殿させ、これを定量して反応に使用した。
製造例３：ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）を用いた１Ｎアルコールの製造
５％（ｗ／ｖ）のグリセロールを含むＰＢＳ（１０ｍＬ、ｐＨ７．０）中で酸化還元酵素を生産する微生物菌株であるロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７（５００ｍｇ）の存在下に、上記製造例１で製造された１−（２−クロロフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラゾール-１−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ、０．５ｍｇ）と共に室温で４日間インキュベーションした後、酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出して、Ｒ−立体配置のアルコール化合物、すなわち（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）エタン−１−オル（以下、‘１Ｎアルコール’と称する）を得た。転換率及び生成物の光学純度を下記表１に示す。転換率（％）、純度（％）及び生成物の光学純度（％）はＨＰＬＣを使用して測定し、下記の数式を使用して計算した。
転換率（％）＝［（生成物の面積）／（反応物の面積＋生成物の面積）］×１００
純度（％）＝（生成物の面積）／（ＨＰＬＣ上の全ピークの面積）］×１００
光学純度（％）＝［（Ｒ−立体配置の面積又はＳ−立体配置の面積）／（Ｒ−立体配置の面積＋Ｓ−立体配置の面積）］×１００
1H-NMR(CDCl3) d8.74(s, 1H), d7.21-7.63(m, 4H),d5.57(m,1H), d4.90(d, 1H), d4.50(d, 1H), d3.18(d, 1H)
製造例４：ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）を用いた２Ｎアルコールの製造
１−（２−クロロフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）エタン-１−オンの代わりに、製造例２で製造された１−（２−クロロフェニル）−２（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オンを使用した以外は、上記製造例３と同じ方法を繰り返し、（Ｒ）−１（２−クロロフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）エタン−１−オル（以下、‘２Ｎアルコール’と称する）を得た。転換率及び生成物の光学純度を下記表１に示す。
1H-NMR(CDCl3) d8.55(s, 1H), d7.28-7.66(m, 4H), d5.73(d, 1H), d4.98(d, 1H), d4.83(d, 1H), d3.38(br, 1H)
製造例５：トリゴノプシス・バリアビリス（Trigonopsis variabilis）を使用した１Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula muci
laginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、トリゴノプシス・バリアビリス（Trigonopsis variabilis）ＫＣＴＣ ７２６３を使用した以外は、製造例３と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の１Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表１に示す。
製造例６：トリゴノプシス・バリアビリス（Trigonopsis variabilis）を使用した２Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、トリゴノプシス・バリアビリス（Trigonopsis variabilis）ＫＣＴＣ ７２６３を使用した以外は、製造例４と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の２Nアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表１に示す。
Figure 0005683580
製造例７及び８：カンジダ（Candida）属の酵母を用いた１Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、カンジダ・パラシローシス（Candida parapsilosis）ＡＴＣＣ ２０１７９またはカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）ＫＣＴＣ ７２９２を使用した以外は、製造例３と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の１Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表２に示す。
製造例９及び１０：カンジダ（Candida）属の酵母を用いた２Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、カンジダ・パラシローシス（Candida parapsilosis）ＡＴＣＣ ２０１７９またはカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）ＫＣＴＣ ７２９２を使用した以外は、製造例４と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の２Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表２に示す。
Figure 0005683580
製造例１１及び１２：ピキア（Pichia）属の酵母を用いた１Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、ピキア・アノマラ（Pichia anomala）ＫＣＴＣ １２０６またはピキア・ジャディニィ（Pichia jadinii）ＫＣＴＣ ７００８を使用した以外は、製造例３と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の１Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表３に示す。
製造例１３及び１４：ピキア（Pichia）属の酵母を用いた２Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、ピキア・アノマラ（Pichia anomala）ＫＣＴＣ １２０６またはピキア・ジャディニィ（Pichia jadinii）ＫＣＴＣ ７００８を使用した以外は、製造例４と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の２Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表３に示す。
Figure 0005683580
製造例１５〜２０：サッカロミケス（Saccharomyces）属の酵母を用いた１Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorulamucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、パン酵母（Baker's yeast）,サッカロマイセス・セレビジ（Saccharomyces cerevisiae）ＫＣＴＣ ７１０８、サッカロマイセス・セレビジ（Saccharomyces cerevisiae）ＫＣＴＣ １２０５、サッカロマイセス・セレビジ
（Saccharomyces cerevisiae）ＫＣＴＣ ７１０７、サッカロマイセス・セレビジ（Saccharomyces cerevisiae）ＫＣＴＣ １５５２またはサッカロマイセス・パストリアヌス（Saccharomyces pastorianus）ＫＣＴＣ １２１８を使用した以外は、製造例３と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の１Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度
を下記表４に示す。
製造例２１〜２６：サッカロマイセス（Saccharomyces）属の酵母を用いた２Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、パン酵母（Baker's yeast）,サッカロマイセス・セレビジ（Saccharomyces cerevisiae）ＫＣＴＣ ７１０８、サッカロマイセス・セレビジ（Saccharomyces cerevisiae）ＫＣＴＣ １２０５、サッカロマイセス・セレビジ（Saccharomyces cerevisiae）ＫＣＴＣ ７１０７、サッカロマイセス・セレビジ（Saccharomyces cerevisiae）ＫＣＴＣ １５５２またはサッカロマイセス・パストリアヌス（Saccharomyces pastorianus）ＫＣＴＣ １２１８を使用した以外は、製造例４と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の２Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表４に示す。
Figure 0005683580
製造例２７〜３０：細菌（Bacteria）を用いた１Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、クレジエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）ＩＦＯ ３３１９、バチルス・ステアロサーモフィラス（Bacillus stearothermophilus）ＫＣＴＣ １７５２、ロドコッカス・エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＫＣＣＭ ４０４５２またはロドコッカス・ロドクラウス（Rhodococcus rhodochrous）ＡＴＣＣ ２１１９７を使用した以外は、製造例３と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の１Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表５に示す。
製造例３１〜３７：細菌（Bacteria）を用いた２Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、クレジエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）ＩＦＯ ３３１９、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）ＫＣＴＣ ２３６１、エルウィニア・へルビコーラ（Erwinia herbicola）ＫＣＴＣ ２１０４、ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus luteus）ＫＣＴＣ １０７１、バチルス・ステアロサーモフィラス（Bacillus stearothermophilus）ＫＣＴＣ １７５２、ロドコッカス・エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＫＣＣＭ ４０４５２またはロドコッカス・ロドクラウス（Rhodococcus rhodochrous）ＡＴＣＣ ２１１９７を使用した以外は、製造例４と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の２Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表５に示す。
Figure 0005683580
製造例３８及び３９：カビ（Fungi）を用いた１Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、ムコール・ラセマウセス（Mucor racemosus）ＫＣＴＣ ６１１９、ゲオトリクム・カンジドゥム（Geotrichum candidum）ＫＣＴＣ
６１９５、ゲオトリクム・カンジドゥム（Geotrichum candidum）ＩＦＯ ５７６７またはゲオトリクム・カンジドゥム（Geotrichum candidum）ＩＦＯ ４５９７を使用した以外は、製造例３と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の１Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表６に示す。
製造例４０〜４２：カビ（Fungi）を用いた２Ｎアルコールの製造
酸化還元酵素を生産する菌株として、ロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）ＫＣＴＣ ７１１７の代わりに、ムコール・ラセマウセス（Mucor racemosus）ＫＣＴＣ ６１１９、ゲオトリクム・カンジドゥム（Geotrichum candidum）ＫＣＴＣ６１９５、ゲオトリクム・カンジドゥム（Geotrichum candidum）ＩＦＯ ５７６７またはゲオトリクム・カンジドゥム（Geotrichum candidum）ＩＦＯ ４５９７を使用した以外は、製造例４と同じ方法を繰り返して、Ｒ−立体配置の２Ｎアルコールを得た。その転換率及び生成物の光学純度を下記表６に示す。
Figure 0005683580
化学的不斉還元による（Ｒ）−立体配置のアルコール化合物の製造
製造例４３及び４４：キラル型ボラン還元剤を用いた１Ｎアルコールの製造
製造例１で製造された１Ｎケトン（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に、２当量のキラル型ボラン還元剤、例えば（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランまたは（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン／ボランを０℃で添加した。室温で２４時間撹拌後、酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出して、下記表７の結果を得た。
製造例４５及び４６：キラル型ボラン還元剤を用いた２Ｎアルコールの製造
製造例２で製造された２Ｎケトン（１００ｍｇ,０．４４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に、２当量のキラル型ボラン還元剤、例えば（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランまたは（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン／ボランを０℃で添加した。室温で２４時間撹拌後、酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出して、下記表７の結果を得た。
Figure 0005683580
製造例４７及び４８：不斉触媒転移水素化を用いた１Ｎ及び２Ｎアルコールの製造
製造例１で製造された１Ｎケトンまたは製造例２で製造された２Ｎケトン（２２２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を５：２ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物（１．４ｍＬ）に溶解し
、アルゴン環境に付した。溶液を０℃に冷却した後、それに、アルゴン環境中で、一般式（１１）のクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌後、酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出して下記表８の結果を得た。
Figure 0005683580
カルバメートの製造
製造例４９：カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（テトラゾール−１−イル）エチルエステルの製造
５％（ｗ／ｖ）のグリセロールを含むＰＢＳ（１０００ｍＬ,ｐＨ７．０）に、パン酵母（５０ｇ）及び上記製造例１の方法で製造された１Ｎケトン（１０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ、１ｍｇ）と一緒に添加した。生じる反応懸濁液を３０℃で４日間撹拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と混合した。分離後、形成された有機層を１０％塩水（３回×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えた後、生じる懸濁液をろ過した。次いでろ液を減圧下に蒸留して、８．５ｇの固体残渣を得、この固体残渣に次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）中に、４５℃で溶解し、室温に冷却した。ヘプタン（２０ｍＬ）をゆっくり加えて、結晶化させた。かくして生成した沈殿をろ過洗浄して、７．３２ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）エタン−１−オル（光学純度９９．９％）を得た。沈殿をジクロロメタン（７３ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（５．５ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した後、ナトリウムシアネート（４．２４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１０℃で１２時間撹拌し、１０％塩水（３回×１００ｍＬ）で洗浄した。かくして生成した有機層を減圧下に濃縮し、濃縮液をイソプロパノール（１４ｍＬ）中に溶解した。溶液を４５℃に加温し、室温に冷却して、結晶化を完結させた。かくして得られる沈殿をろ過洗浄して、７．８４ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（テトラゾール−１−イル）エチルエステル（純度＞９９．０％、光学純度＞９９．０％）を得た。
1H-NMR(Acetone-d6)d9.14(s,1H),d7.31-7.59(m,4H),d6.42(m,1H),d6.0-6.75(br,2H)d4.90(d,1H),d5.03(m,2H)
製造例５０：カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（テトラゾール−２−イル）エチルエステルの製造
上記製造例２に方法で製造された２Ｎケトン（１５．５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を５：２ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物（６０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン環境に付した。この溶液に、一般式（１１）のクロロ｛[（１Ｓ，２Ｓ）-（＋）−アミノ−１，２−ジフェニルエチル]（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４８時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％塩水（３回×１００ｍＬ）で洗浄した。かくして形成された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過し、ろ液を減圧下に蒸留して、１４．８ｇ（６５．９ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）エタン-１−オル（光学純度８７．８％）を油状残渣として得た。これにテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を添加した。−１５℃に冷却した後、クロロスルホニルイソシアネート（６．９ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、−１０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）をゆっくり添加して反応を終結させた。生じた溶液を減圧下に濃縮して約１００ｍＬの溶媒を除去した。濃縮液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％の塩水（３回×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、濃縮液をイソプロパノール（３０ｍＬ）中に溶解し、ヘプタン（９０ｍＬ）をゆっくり加えて結晶化を完結させた。かくして生成した沈殿をろ過洗浄して、１５．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（テトラゾール−２−イル）エチルエステル（純度＞９９．０％、光学純度>９９．０％）を得た。
1H-NMR(Acetone-d6)d8.74(s,1H),d7.38-7.54(m,4H),d6.59(m,1H),d6.16(br,2H)d4.90(d,1H),d5.09(m,2H).
上述したとおり、本発明に従い、光学的及び化学的純度の高いカルバメート化合物を経済的に製造することができる。
本発明の好ましい態様を例示の目的のために開示したが、当業者は、添付の特許請求の範囲に開示された発明の範囲及び精神から逸脱することなく、種々の修正、追加及び代替が可能であることは認識するであろう。

Claims (9)

  1. 下記化学式（２）で表わされるアリールケトンを（Ｒ）−選択的不斉還元に付し、下記化学式（５）で表わされる（Ｒ）−立体配置のアルコール化合物を生成せしめ、そして該アルコールをカルバメート化することを含む下記化学式（１）で表わされるカルバミン酸アリール−２−テトラゾリル−エチルエステルの製造方法であって：
    Figure 0005683580
     ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ペルフルオロアルキル,炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のチオアルコキシ及び炭素数１〜８のアルコキ
    シよりなる群から選択され；
    Ａ 1 及びＡ2の一方はＣＨであり、他方はＮであり；そして、
    上記（Ｒ）−選択的不斉還元が、
    上記化学式（２）のアリールケトン、カンジダ・パラシローシス（Candida parapsilosis）、ピキア・ジャディニィ（Pichia jadinii）及びロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）から成る群から選択される酸化還元酵素を生産し得る微生物菌株並びに補基質（cosubstrate）を含有する緩衝溶液中で行われる、生物学的不斉還元によって行われるか；または、
    （−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランであるキラル型ボラン還元剤を用いて行われるか或いはクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）の存在下で上記化学式（２）のアリールケトンをギ酸トリエチルアミンまたはイソプロパノール−無機塩基と反応させることにより行われる不斉触媒転移水素化（asymmetric catalytic transfer hydrogenation）により行われる、化学的不斉還元によって行われる、
    上記製造方法。
  2. 上記カルバメート化工程を、上記化学式（５）の（Ｒ）−立体配置のアルコール化合物を無機シアネート及び有機酸と反応させることにより行う請求項１に記載の方法。
  3. 上記カルバメート化工程を、上記化学式（５）の（Ｒ）−立体配置のアルコール化合物と、クロロスルホン酸イソシアネート、トリクロロアセチルイソシアネート及びトリメチルシリルイソシアネートよりなる群から選択されるイソシアネート化合物との反応により生じる生成物を加水分解することにより行う請求項１に記載の方法。
  4. 上記カルバメート化工程を、上記化学式（５）の（Ｒ）−立体配置のアルコール化合物と、１，１’−カルボニルジイミダゾール、カルバモイルハライド、ジスクシニルカルボネート、ホスゲン、トリホスゲンまたはクロロホルメートを含むカルボニル化合物との反応により生じる生成物に、ＮＨ3を導入することにより行う請求項１に記載の方法。
  5. 上記（Ｒ）−選択的不斉還元工程及びカルバメート化工程の少なくとも一方の工程後、結晶化工程を更に含む請求項１に記載の方法。
  6. 上記結晶化工程が、反応生成物に、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、炭素数１〜４の低級アルコール及びこれらの混合物から成る群から選択される溶解剤を添加する工程；及び
    水、炭素数１〜４の低級アルコール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及びこれらの混合物から選択される沈殿剤を添加する工程
    を含む請求項５に記載の方法。
  7. 上記化学式（２）のアリールケトンを、下記化学式（８）で表わされるアリールケトンと下記化学式（９）で表わされるテトラゾールとの置換反応により製造する製造工程を更に含む請求項１に記載の方法：
    Figure 0005683580
     （式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１で定義したとおりであり、
    Ｘはハライド及びスルホネートから選択される離脱基である）
  8. 上記置換反応により得られる生成物にアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、炭素数１〜４の低級アルコール及びこれらの混合物から成る群から選択される溶解剤を添加する工程；及び
    水、炭素数１〜４の低級アルコール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及びこれらの混合物から成る群から選択される沈殿剤を添加する工程
    を含む結晶化工程を更に含む請求項７に記載の方法。
  9. 下記化学式（２）で表わされるアリールケトンの（Ｒ）−選択的不斉還元による下記化学式（５）で表わされるアルコール化合物の製造方法であって、上記（Ｒ）−選択的不斉還元を生物学的不斉還元または化学的不斉還元により行う方法であって：
    Figure 0005683580
     ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のチオアルコキシ及び炭素数１〜８のアルコキシよりなる群から選択され；
    Ａ 1 及びＡ2の一方はＣＨであり、他方はＮであり；
    上記生物学的不斉還元が、上記化学式（２）のアリールケトン、カンジダ・パラシローシス（Candida parapsilosis）、ピキア・ジャディニィ（Pichia jadinii）及びロドトルラ・ムチラギノーザ（Rhodotorula mucilaginosa）から成る群から選択される酸化還元酵素を生産し得る微生物菌株並びに補基質（cosubstrate）を含有する緩衝溶液中で行われ；そして、
    上記化学的不斉還元が、（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランであるキラル型ボラン還元剤を用いて行われるか或いはクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）の存在下で上記化学式（２）のアリールケトンをギ酸トリエチルアミンまたはイソプロパノール−無機塩基と反応させることにより行われる不斉触媒転移水素化（asymmetric catalytic transfer hydrogenation）によって行われる、
    上記方法。
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