JP2022553754A - 選択性が向上されたアリール２－テトラゾール－２－イルケトンを製造する方法 - Google Patents

選択性が向上されたアリール２－テトラゾール－２－イルケトンを製造する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、選択性が向上された式（１ａ）のアリール２－テトラゾール－２－イルケトンを製造する方法に関する。

Description

本発明は、選択性が向上された式（１ａ）
Figure 2022553754000002
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書の定義と同義である。）
のアリール２－テトラゾール－２－イルケトンを製造する方法に関するものである。
カルバミン酸（Ｒ）－１－アリール－２－テトラゾリル－エチルエステル（以下、‘カルバメート化合物’とも呼ぶ）は、抗痙攣効果に応じてＣＮＳ障害、特に、不安、うつ病、痙攣、てんかん、片頭痛、躁うつ症、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性疼痛、脳卒中、認知障害、神経変性、脳卒中による筋肉の痙攣などの治療に有用である。
前記カルバメート化合物は、式（２）の化合物と式（３）の化合物との置換反応から得られる式（１ａ）の化合物を中間体として製造される。従来、式（２）の化合物に塩基を加えた後、テトラゾール溶液を加えて置換反応を行った。しかし、この場合、式（１ａ）の所望の化合物に加えて、その位置異性体である式（１ｂ）の化合物が、前記置換反応によって混合物として一緒に得られる（特許文献１）。
Figure 2022553754000003
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、炭素数１～８のペルフルオロアルキル、炭素数１～８のアルキル、炭素数１～８のチオアルコキシ及び炭素数１～８のアルコキシからなる群から選ばれ、Ｘは、脱離基である。）
さらに、式（２）の化合物と式（３）の化合物の置換反応に供する場合、式（３）の化合物の第１の窒素の反応選択性は、第２の窒素の反応選択性よりも良好であるため、式（１ｂ）の化合物は、式（１ａ）の化合物に比べて優れた選択性で生成される（非特許文献１）。したがって、従来の方法によれば、カルバメート化合物の製造に使用される式（１ａ）の化合物は、式（１ｂ）の化合物よりも生成量が少ないので、式（２）の化合物及び式（３）の化合物を出発物質として用いてカルバメート化合物を製造する場合、収率が低い問題があった。
これに関して、テトラゾール環形状を合成することにより、第２の窒素が置換されたものと同じ形態の化合物のみを選択的に製造するための代替の方法がある（非特許文献２）。しかし、反応時に爆発の危険のあるジアゾメタン系物質を使用し、原料としてジイソプロピルアミドリチウムを２当量以上使用しているため、商業的に使用しにくいという問題がある。
したがって、式（２）の化合物及び式（３）の化合物から式（１ａ）のアリール２－テトラゾール－２－イルケトンを式（１ｂ）のアリール２－テトラゾール－１－イルケトンよりも優れた選択性で製造することにより、結果的に高収率で式（１ａ）のアリール２－テトラゾール－２－イルケトン及びカルバメート化合物を得ながら、商品化することができる方法の開発が必要である。
ＷＯ ２０１１／０４６３８０
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1： Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (7), 1157-63; 1986 Chem. Pharm. Bull. 30(9) 3450-3452; 1982
本発明の目的は、カルバメート化合物の中間体として有用なアリール２－テトラゾール－２－イルケトンをより選択的に大規模に合成することにより、カルバメート化合物の生産性を向上させることができる市販の方法を提供することである。
本発明の一態様は、下記式（２）の化合物を下記式（３）の化合物の塩と反応させる工程を含む、下記式（１ａ）の化合物を製造する方法を提供する：
Figure 2022553754000004
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、炭素数１～８のペルフルオロアルキル、炭素数１～８のアルキル、炭素数１～８のチオアルコキシ、及び炭素数１～８のアルコキシからなる群から選ばれ、Ｘは、脱離基である。）
本発明の別の態様は、下記式（２）の化合物及び下記式（３）の化合物から下記式（１ａ）の化合物及び下記式（１ｂ）の化合物を合成する際に、前記式（３）の化合物の塩を使用することにより、式（１ａ）の化合物の選択性を増加させる方法を提供する：
Figure 2022553754000005
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、前記定義と同義である。）
本発明のさらに別の態様は、（１）下記式（２）の化合物を下記式（３）の化合物の塩と反応させる工程；（２）工程（１）の反応によって得られた混合物から下記式（１ａ）の化合物を分離する工程；及び（３）工程（２）で分離された式（１ａ）の化合物を還元し、還元された式（１ａ）の化合物をカルバメート化する工程を含む、下記式（４）の化合物を製造する方法を提供する：
Figure 2022553754000006
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、前記定義と同義である。）
本発明のさらに別の態様は、下記式（１ａ）の化合物及び下記式（１ｂ）の化合物を含む混合物を熱処理して下記式（５）の化合物を提供し、この化合物を除去することにより、式（１ａ）の化合物及び式（１ｂ）の化合物を含む混合物から式（１ａ）の化合物を分離する方法を提供する：
Figure 2022553754000007
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、前記定義と同義である。）
本発明のさらに別の態様は、下記式（２）の化合物を下記式（３）の化合物の塩と反応させる工程；及び式（３）の化合物の塩と式（２）の化合物の反応生成物を精製する工程；を含み、ここで、精製工程は結晶化工程又は熱処理工程を含む、下記式（１ａ）の化合物を製造する方法を提供する：
Figure 2022553754000008
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、前記定義と同義である。）
本発明によれば、カルバメート化合物の中間体として有用なアリール２－テトラゾール－２－イルケトンを簡単な工程でより選択的に大規模に合成することにより、カルバメート化合物の生産性を著しく向上させることができる。
実施例１で製造された反応混合物中の式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物との混合物に対する比率のＨＰＬＣ結果である。 実施例１１で得られた５－（２－クロロフェニル）オキサゾール－２－アミン構造のＯＲＴＥＰ（Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot）画像である。 実施例１１で製造された反応混合物中の式（１ｂ）の化合物と式（１ａ）の化合物から変換された式（４）の化合物に対する比率のＨＰＬＣ結果である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一態様による式（１ａ）の化合物を製造する方法は、下記式（２）の化合物を下記式（３）の化合物の塩と反応させる工程を含む：
Figure 2022553754000009
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、炭素数１～８のペルフルオロアルキル、炭素数１～８のアルキル、炭素数１～８のチオアルコキシ、及び炭素数１～８のアルコキシからなる群から選ばれ、より具体的には水素、ハロゲン、炭素数１～４のペルフルオロアルキル、炭素数１～４のアルキル、及び炭素数１～４のアルコキシからなる群から選ばれ、
Ｘは、脱離基であり、より具体的には、クロリド、ブロミドなどのハライド及びメシレート、トシレート、４－ニトロフェニルスルホネートなどのスルホネートから選ばれる。）
式（３）の化合物の塩は、式（３）の化合物と塩基を反応させることによって得られ、ここで、塩は無機塩又は有機塩であってもよい。
一実施形態において、前記式（３）の化合物の無機塩は、金属塩、より具体的にはアルカリ金属塩であってもよく、さらに具体的には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はセシウム塩であってもよい。
一実施形態において、前記式（３）の化合物の無機塩は、前記式（３）の化合物を無機塩基と反応させることによって得ることができる。無機塩基は、金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）又は金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記式（３）の化合物の有機塩は、前記式（３）の化合物を有機塩基と反応させることによって得ることができる。前記有機塩基は、アミン化合物（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）であってもよいが、これらに限定されない。
前記式（３）の化合物と塩基と間の反応は、室温で行うことができ、反応溶媒は、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ－酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、Ｃ1－Ｃ4低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）などを単独で又は組み合わせて使用することができる。
一実施形態によれば、式（３）の化合物と塩基を反応溶媒中で反応させた後、式（３）の化合物と塩基の反応生成物から式（３）の化合物の塩を分離することができる。別の実施形態によれば、分離された式（３）の化合物の塩を式（２）の化合物と反応させることができる。
別の実施形態によれば、式（３）の化合物を塩基と反応させた後、反応生成物に式（２）の化合物を加えて、式（３）の化合物の塩と反応させることができる。
別の実施形態によれば、式（３）の化合物の塩と式（２）の化合物の反応は室温で行うことができ、反応溶媒は、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ－酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、Ｃ1－Ｃ4低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）等を単独で又は組み合わせて使用することができる。
前記のようにして得られた式（３）の化合物の塩と式（２）の化合物の反応生成物は、下記式（１ａ）の化合物と下記式（１ｂ）の化合物を含む混合物である：
Figure 2022553754000010
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、前記定義と同義である。）
したがって、反応生成物において、式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物を互いに分離するために、式（１ａ）の化合物を製造する方法は、式（３）の化合物の塩と式（２）の化合物の反応生成物を精製する工程をさらに含むことができる。
一実施形態において、前記精製工程は、結晶化工程を含み、より具体的には前記結晶化工程は、第１結晶化工程及び第２結晶化工程を含むことができる。
一実施形態において、前記結晶化工程は、第１結晶化溶媒（例えば、水、Ｃ1－Ｃ4低級アルコール、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及びそれらの混合物）を式（３）の化合物の塩と式（２）の化合物の反応生成物に加え、式（１ｂ）の化合物を結晶化し、ろ過及び分離（「第１結晶化工程」）した後、第２結晶化溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ－酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、Ｃ1－Ｃ4低級アルコール又はそれらの混合物）を残りのろ液に加え、式（１ａ）の化合物を結晶化、ろ過及び分離（「第２結晶化工程」）する工程であってもよい。
一実施形態において、必要に応じて、第１結晶化溶媒を加える前に、洗浄及び濃縮する工程をさらに行うことができる。
一実施形態において、精製工程は、熱処理工程を含むことができる。熱処理工程により、式（１ｂ）の化合物を式（５）の化合物に変換することができる。
一実施形態において、熱処理工程は、約１気圧～５０気圧の圧力で行うことができる。圧力は、反応器の内圧について測定され、反応器内の温度の変化に依存する可能性がある。
一実施形態において、前記熱処理工程は、１００℃～２５０℃、好ましくは１５０℃～２２０℃の反応温度で行うことができる。
一実施形態において、前記熱処理工程は、１０分～４０時間、好ましくは２０分～２４時間行うことができる。ただし、反応時間は反応温度に応じて適切に調節することができる。
一実施形態において、熱処理工程は、式（３）の化合物の塩と式（２）の化合物の反応生成物を加熱して、式（１ｂ）の化合物のみを式（５）の化合物に選択的に転換させる工程であってもよい（ここで、式（１ａ）の化合物は、式（１ｂ）の化合物と比較して熱的に安定であり、熱処理による式（１ａ）の化合物の分解又は反応比率は、式（１ｂ）の化合物と比較して非常に低い）。加熱は、溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ－酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、Ｃ1－Ｃ4低級アルコール又はそれらの混合物）の存在下で行うことができる。
熱処理工程の後、酸性水溶液で洗浄する工程をさらに行うことができる。洗浄工程を通して、式（１ｂ）の化合物から変換された式（５）の化合物が除去される。
一実施形態において、酸性水溶液は、塩酸又は硫酸などの強酸の溶液、又は酢酸又はクエン酸などの弱酸の溶液であってもよいが、これらに限定されない。
Figure 2022553754000011
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、前記定義と同義である。）
本発明によれば、式（３）の化合物を塩として製造した後、式（２）の化合物と反応させると、式（２）の化合物、式（３）の化合物及び塩基を同時に反応させる従来の方法と比較して高い選択性で式（１ａ）の化合物を得ることができる。具体的には、前記式（１ａ）の化合物と式（１ｂ）の化合物の比率は、従来の方法では４：６であったが、本発明の方法によれば６：４になる可能性がある。
本発明の方法によれば、式（１ａ）の化合物の選択性は、前記の従来の方法と比較して、本発明の式（１ａ）の化合物及びそれから製造されたカルバメート化合物の生産性も著しく増加し得る。具体的には、これらの生産性は少なくとも約７０％、より具体的には約７０％～約１００％増加する。
したがって、本発明の別の態様は、式（２）の化合物及び式（３）の化合物から式（１ａ）の化合物及び式（１ｂ）の化合物を合成する際に、式（３）の化合物の塩を使用することによって式（１ａ）の化合物の選択性を増加させる方法に関する。
また、本発明のさらに別の態様は、下記式（２）の化合物を下記式（３）の化合物の塩と反応させる工程；及び式（３）の化合物の塩と式（２）の化合物の反応生成物を精製する工程；を含み、ここで、精製工程は、結晶化工程又は熱処理工程を含む、下記式（１ａ）の化合物を製造する方法に関する：
Figure 2022553754000012
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、前記定義と同義である。）
また、本発明のさらに別の態様は（、１）式（２）の化合物と式（３）の化合物の塩を反応させる工程；（２）工程（１）の反応から得た混合物から式（１ａ）の化合物を分離する工程；及び（３）工程２で分離された式（１ａ）の化合物を還元し、還元された式（１ａ）の化合物をカルバメート化する工程；を含む、下記式（４）の化合物を製造する方法に関するものである：
Figure 2022553754000013
 （式中、Ｒ1及びＲ2は、前記定義と同義である。）
式（２）の化合物と式（３）の化合物との反応は、前記と同じである。式（１ａ）の化合物の分離は、前記の精製工程を含むことができる。
還元及びカルバメート化工程において、還元工程は、従来の方法で反応混合物に懸濁されるか、固定化された酸化還元酵素を使用することによって行うことができる。前記酵素は、完全に精製された状態、部分的に精製された状態又はそれが発現さえる微生物細胞の状態で使用することができる。細胞自体は、天然状態、透過状態又は溶解状態であってもよい。本発明の方法が細胞状態で酵素を使用することによって行われる場合、それが好ましいようにコストを大幅に削減することができることは、当業者であれば理解するであろう。最も好ましくは、酵素は大腸菌（E.coli）で発現され、天然の細胞懸濁液として使用される。
式（１ａ）の化合物の酵素的還元は、式（１ａ）の化合物、酸化還元酵素、補因子としてのＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨ、補基質及び適切な緩衝剤を含む反応混合物中で行うことができる。酸化還元酵素は、酸化還元酵素活性を有するポリペプチドを使用して、高い転換率及びエナンチオマー選択性選択性で式（１ａ）の化合物を還元させるために使用することができる。エナンチオマー選択性選択的酵素還元で生成されたＲ－配位アルコールのエナンチオマー選択性過剰率は少、なくとも約８９％、好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９９％である。
還元及びカルバメート化の工程において、カルバモイル基を導入する方法は、例えば、無機シアネート－有機酸、イソシアネート－水又はカルボニル化合物－アンモニアを用いてカルバモイル基を導入することができる。
無機シアネート－有機酸を用いたカルバメート化において、還元法により式（１ａ）の化合物から変換された（Ｒ）－配位アルコール化合物を、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム又はそれらの混合物に溶解させた後、１～４当量のシアン酸ナトリウムなどの無機シアネートとメタンスルホン酸又は酢酸などの有機酸を加え、反応を約－１０℃～約７０℃の反応温度で行うことができる。
イソシアネート－水を使用する方法において、式（１ａ）の化合物を有機溶媒、例えばジ、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム又はそれらの混合物で還元させて得らてた（Ｒ）－配位のアルコール化合物溶液に１～４当量のイソシアネート、例えば、クロロスルホニルイソシアネート、トリクロロアセチルイソシアネート、トリメチルシリルイソシアネートなどを加え、約－５０℃～４０℃の反応温度で反応した後、精製せずに１～２０当量の水を順次加えて、加水分解を行うことができる。
カルボニル化合物－アンモニアの使用方法において、式（１ａ）の化合物を有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム又はそれらの混合物で還元させて得られた（Ｒ）－配位のアルコール化合物溶液に１～４当量のカルボニル化合物、例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール、カルバモイルクロリド、Ｎ，Ｎ’－-ジスクシンイミジルカーボネート、ホスゲン、トリホスゲン、クロロホルメートなどを加え、、精製せずに１～１０当量のアンモニアを約－１０℃～７０℃の反応温度で順次加える。
また、本発明のさらに別の態様は、式（１ａ）の化合物及び式（１ｂ）の化合物を含む混合物を熱処理することにより、式（５）の化合物を生成し、この化合物を除去することによって、式（１ａ）の化合物及び式（１ｂ）の化合物を含む混合物から式（１ａ）の化合物を分離する方法に関する。
熱処理工程は、前記と同じである。
一実施形態において、前記式（５）の化合物の除去は、酸性水溶液で洗浄することによって行うことができる。酸性水溶液は、塩酸又は硫酸などの強酸の溶液、又は酢酸又はクエン酸などの弱酸の溶液であってもよいが、これらに限定されない。
以下、本発明を下記の実施例を参照して具体的に説明する。しかし、これらは本発明をよりよく理解するためにのみ提供されており、本発明の範囲はそれに制限されない。
実施例
実施例１
テトラゾール（０．１６５ｇ）をメタノール（９ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（０．５３８ｇ）を加えた。反応生成物を室温で約１５分間撹拌した。二酸化炭素ガスが発生しなくなったことを確認した後、ｎ－酢酸ブチル（９ｍＬ）を加え、メタノールを減圧下蒸留により除去し、ｎ－酢酸ブチルを添加した。反応溶液に２－ブロモ－２'－クロロアセトフェノン（０．５０ｇ）を加えた後、反応生成物を５０℃で１２時間撹拌した。温度を室温に調節した後、ＨＰＬＣにより、式（１ｂ）に対応するする式（１ｂ）の化合物の選択度は、４０％であり、式（１ａ）に対応する式（１ａ）の化合物の選択度は６０％であることを確認した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りであり、以下の例で使用されている通りである。
カラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、カラム温度は３５℃であった。移動相は、アセトニトリル：水が６：４の比率で含み、０．１％トリフルオロ酢酸を含み、等溶媒条件で２．０ｍＬ／分で１０分間流した。波長は２４５nmに固定され、化合物のピーク時間位置は、式（１ａ）の化合物が２．３６分、式（１ｂ）の化合物が１．９４分、２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノンが４．０１分であった。
ＨＰＬＣ結果を図１に示した。
実施例２
テトラゾール（０．１６５ｇ）をｎ－酢酸ブチル（９ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５３８ｇ）を室温で加えた。反応生成物を室温で約２４時間撹拌した。二酸化炭素ガスが発生しなくなったことを確認した後、反応溶液に２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノン（０．５０ｇ）を加えた。反応生成物を５０℃で１２時間撹拌した。温度を室温に調節した後、ＨＰＬＣにより式（１ａ）の化合物の選択度が６０％であることを確認した。
実施例３
テトラゾール（１．４０ｇ）と炭酸カリウム（１．３８ｇ）を水（１０ｍＬ）に加え、還流条件下で１００℃で約１時間撹拌した。温度を室温まで下げ、水を留去し、得られたものをエタノール２０ｍＬで希釈した。混合物を８０℃で２時間撹拌した後、温度を室温に調整した。減圧下蒸留してエタノール約１０ｍＬを除去し、２時間撹拌した後、ろ過し、窒素雰囲気で乾燥して、テトラゾールカリウム塩（１．７０ｇ）を得た。得られたテトラゾールカリウム塩（０．１５３ｇ）をｎ－酢酸ブチル（１．８ｍＬ）に加え、２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノン（０．３０ｇ）を加えた後、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。温度を室温に調節した後、ＨＰＬＣにより式（１ａ）の化合物の選択度が６２％であることを確認した。
実施例４
実施例３で得られたテトラゾールカリウム塩（０．５０９ｇ）を２－メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に加え、２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノン（１．００ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で２２時間撹拌した。温度を室温に調節した後、ＨＰＬＣにより式（１ａ）の化合物の選択度が５７％であることを確認した。
実施例５
テトラゾール（１．４０ｇ）と炭酸セシウム（３．２６ｇ）を水（１０ｍＬ）に加え、還流条件下で１００℃で約１時間撹拌した。温度を室温まで下げ、水を留去した後、反応混合物を真空乾燥して、テトラゾールセシウム塩（１．６８５ｇ）を得た。得られたテトラゾールセシウム塩（０．２８５ｇ）をｎ－酢酸ブチル（１．８ｍＬ）に加え、２－ブロモ－２'－クロロアセトフェノン（０．３０ｇ）を加えた後、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。温度を室温に調節した後、ＨＰＬＣにより式（１ａ）の化合物の選択度が５６％であることを確認した。
実施例６
テトラゾール（１．４０ｇ）と炭酸ナトリウム（０．６８ｇ）を水（１０ｍＬ）に加え、還流条件下で１００℃で約１時間撹拌した。温度を室温まで下げ、水を留去した後、反応混合物を真空乾燥して、テトラゾールナトリウム塩（１．５３ｇ）を得た。得られたテトラゾールナトリウム塩（０．１５６ｇ）をｎ－酢酸ブチル（１．８ｍＬ）に加え、２－ブロモ－２'－クロロアセトフェノン（０．３０ｇ）を加えた後、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。温度を室温に調節した後、ＨＰＬＣにより式（１ａ）の化合物の選択度が６３％であることを確認した。
比較例１
２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノン（８６．０ｇ）、炭酸カリウム（３０．５ｇ）及び３５％テトラゾールＤＭＦ溶液（８１．０ｇ）を酢酸エチル（２４５ｍＬ）に加え、５５℃で２時間撹拌した。温度を室温に調節した後、ＨＰＬＣにより式（１ａ）の化合物の選択度が４２％であることを確認した。
実施例７
２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノン（１３．０ｇ）をテトラゾールカリウム塩（６．６２ｇ）及び酢酸イソプロピル（１１７ｍＬ）と反応させた後、希塩酸及び塩水で洗浄して、二次的に生成された臭化カリウムを除去した。分離された酢酸イソプロピル層を完全に濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで置換し、還流条件下で約１時間撹拌した後、ゆっくりと１５℃に冷却した。式（１ｂ）の化合物が十分に沈殿したとき、生成物をろ過して、式（１ｂ）の化合物（４．１ｇ、式（１ａ）の化合物含む）を固体として得た。参考までに、ろ液をＨＰＬＣで分析し、ろ液が式（１ａ）の化合物６．０ｇと式（１ｂ）の化合物０．７４ｇからなることを確認した。
式（１ｂ）の化合物：1H NMR (CDCl3) 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7. 40-7. 62 (m, 3H), 5.97 (s, 2H)
実施例８
実施例７でろ液として得られた式（１ａ）の化合物６．０ｇと式（１ｂ）の化合物０．７４ｇの混合物溶液を減圧濃縮して溶媒を可能な限り除去し、イソプロピルアルコールで置換した。式（１ａ）の化合物をイソプロピルアルコール（４５ｍＬ）に溶解し、６０℃で約１時間撹拌した後、ゆっくりと１０℃に冷却した。式（１ａ）の化合物を十分に沈殿した後にろ過し、冷イソプロピルアルコール（１３ｍＬ）で２回、ｎ－ヘプタン（２６ｍＬ）で１回洗浄して、式（１ａ）の化合物（５．５５ｇ）をＨＰＬＣ純度が９４．２％である固体として得た。
式（１ａ）の化合物：1H NMR (CDCl3) 8.62 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7. 35-7. 55 (m, 3H), 6.17 (s, 2H)
実施例９
２－ブロモ－２’－クロロアセトフェノン（１７．１ｇ）をテトラゾールカリウム塩（８．７１ｇ）及び酢酸イソプロピル（１３０ｍＬ）と反応させた後、ヘプタン（１６５ｍＬ）を加えて二次的に生成された臭化カリウム及び式（１ｂ）の化合物を一度に固体として得た。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を約８．５℃にゆっくり冷却した。臭化カリウム及び式（１ｂ）の化合物が十分に沈殿したとき、それらをろ過して、臭化カリウム及び式（１ｂ）の化合物（合計１４ｇ）を固体として得た。参考までに、ろ液をＨＰＬＣで分析して、ろ液が式（１ａ）の化合物９．５ｇと式（１ｂ）の化合物１．４ｇからなることを確認した。
実施例１０
実施例９でろ液として得られた式（１ａ）の化合物９．５ｇと式（１ｂ）の化合物１．４ｇの混合物溶液を減圧濃縮して溶媒を可能な限り除去し、イソプロピルアルコールで置換した。式（１ａ）の化合物を６０℃で約１時間撹拌してイソプロピルアルコール（９６ｍＬ）に溶解した後、１０℃にゆっくり冷却した。式（１ａ）の化合物が十分に沈殿したとき、固体をろ過し、冷イソプロピルアルコール（１７ｍＬ）で２回、ヘプタン（３４ｍＬ）で１回洗浄した。式（１ａ）の化合物（７．６ｇ）を固体として得た。
実施例１１
酢酸イソプロピル（３ｍＬ）に２’－クロロフェニル２－テトラゾール－２－イルケトン（０．３ｇ）及び２’－クロロフェニル２－テトラゾール－１－イルケトン（０．２ｇ）が溶解した混合物を１５０℃で２４時間加熱し、温度を室温に調節した後、ＨＰＬＣにより熱分解率を確認した。２’－クロロフェニル２－テトラゾール－１－イルの９９．９％が分解され、５－（２－クロロフェニル）オキサゾール－２－アミンに変換され、２’－クロロフェニル２－テトラゾール－２－イルの８８．２％が分解されずに残っていることをＨＰＬＣで確認した。生成された５－（２－クロロフェニル）オキサゾール－２－アミンを１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、この化合物を除去した。
カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、カラム温度は３５℃であった。移動相は、アセトニトリル：水が６：４の比率であり、０．１％トリフルオロ酢酸を含み、等溶媒条件で２．０ｍＬ／分で１０分間流した。波長は２４５ｎｍに固定され、化合物のピーク時間位置は、式（１ａ）の化合物が２．３６分、式（１ｂ）の化合物が１．９４分、式（５）の５－（２－クロロフェニル）オキサゾール－２－アミンが１．２３分であった。
５－（２－クロロフェニル）オキサゾール－２－アミン：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９５．０ｇ／ｍｏｌ
５－（２－クロロフェニル）オキサゾール－２－アミンの構造をＯＲＴＥＰ画像で確認し、図２に示した。
ＨＰＬＣ結果を図３に示した。
実施例１２
イソプロパノール（３ｍＬ）に２’－クロロフェニル２－テトラゾール－２－イルケトン（０．３ｇ）と２’－クロロフェニル２－テトラゾール－１－イルケトン（０．２ｇ）が溶解した混合物を２１０℃で２０分間と設定されたチューブ－型連続反応器に流した後、温度を室温に調節し、ＨＰＬＣにより熱分解率を確認した。２’－クロロフェニル２－テトラゾール－１－イルの９９．９％分解され、５－（２－クロロフェニル）オキサゾール－２－アミンに変換され、２’－クロロフェニル２－テトラゾール－２－イルの９０％が分解されずに残っていることを確認した。

Claims (24)

  1. 式（２）の化合物を式（３）の化合物の塩と反応させる工程を含む、式（１ａ）の化合物の製造方法であって、ここで、
    Figure 2022553754000014
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、炭素数１～８のペルフルオロアルキル、炭素数１～８のアルキル、炭素数１～８のチオアルコキシ、及び炭素数１～８のアルコキシからなる群から選ばれ、および
    Ｘは、脱離基である）
    である、方法。
  2. 式（２）の化合物を式（３）の化合物の塩と反応させる工程；及び
    式（３）の化合物の塩と式（２）の化合物の反応生成物を精製する工程を含む、
    式（１ａ）の化合物の製造方法であって、
    ここで、該精製工程が結晶化工程又は熱処理工程を含み、
    Figure 2022553754000015
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、炭素数１～８のペルフルオロアルキル、炭素数１～８のアルキル、炭素数１～８のチオアルコキシ、及び炭素数１～８のアルコキシからなる群から選ばれ、および
    Ｘは、脱離基である）
    である、方法。
  3. 式（３）の化合物の塩が、式（３）の化合物と塩基を反応させることによって得られる請求項１又は２に記載の方法。
  4. 塩が、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びセシウム塩からなる群から選ばれる１種以上である請求項３に記載の方法。
  5. 塩基が、無機塩基又は有機塩基である請求項３に記載の方法。
  6. 無機塩基が、金属水酸化物又は金属炭酸塩であり、有機塩基が、アミン化合物である請求項５に記載の方法。
  7. 金属水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選ばれ、
    金属炭酸塩が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムから選ばれ、
    アミン化合物が、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれる請求項６に記載の方法。
  8. 式（３）の化合物を反応溶媒中で塩基と反応させた後、式（３）の化合物と塩基の反応生成物から式（３）の化合物の塩を分離する請求項３に記載の方法。
  9. 分離された式（３）の化合物の塩を式（２）の化合物と反応させる請求項８に記載の方法。
  10. 式（３）の化合物を塩基と反応させた後、反応生成物に式（２）の化合物を加えて、式（３）の化合物の塩と反応させる請求項３に記載の方法。
  11. 結晶化工程が、第１結晶化工程及び第２結晶化工程を含む請求項２に記載の方法。
  12. 第１結晶化工程の溶媒が、水、Ｃ1－Ｃ4低級アルコール、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１１に記載の方法。
  13. 第２結晶化工程の溶媒が、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ－酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、Ｃ1－Ｃ4低級アルコール及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１１に記載の方法。
  14. 脱離基が、クロリド、ブロミド、メシレート、トシレート及び４－ニトロフェニルスルホネートからなる群から選ばれる請求項１又は２に記載の方法。
  15. 式（１ａ）の化合物及び式（１ｂ）の化合物を含む混合物から式（１ａ）の化合物を分離する方法であって、式（１ａ）の化合物及び式（１ｂ）の化合物を含む混合物を熱処理する工程を含む、
    Figure 2022553754000016
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、炭素数１～８のペルフルオロアルキル、炭素数１～８のアルキル、炭素数１～８のチオアルコキシ、及び炭素数１～８のアルコキシからなる群から選ばれる）
    である、方法。
  16. 熱処理工程が、式（１ｂ）の化合物を下記式（５）の化合物に変換させる工程である請求項２又は１５に記載の方法：
    Figure 2022553754000017
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１５の定義と同義である）。
  17. 熱処理工程は、溶媒存在下で行われる請求項２又は１５に記載の方法。
  18. 溶媒が、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｎ－酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、Ｃ1－Ｃ4低級アルコール又はそれらの混合物である請求項１７に記載の方法。
  19. 熱処理工程が、１気圧～５０気圧の圧力で行われる請求項２又は１５に記載の方法。
  20. 熱処理工程が、１００℃～２５０℃の反応温度で行われる請求項２又は１５に記載の方法。
  21. 熱処理工程が、１０分～４０時間行われる請求項２又は１５に記載の方法。
  22. 熱処理工程の生成物を酸性水溶液で洗浄する工程をさらに含む請求項２又は１５に記載の方法。
  23. 酸性水溶液が、塩酸、硫酸、酢酸又はクエン酸の水溶液である請求項２２に記載の方法。
  24. 式（５）の化合物が、酸性水溶液で洗浄する工程によって除去される請求項２２に記載の方法：
    Figure 2022553754000018
     （式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１５の定義と同義である）。
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