KR20220087475A - 선택성이 향상된 아릴 2-테트라졸-2-일 케톤을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 선택성이 향상된 화학식 1a의 아릴 2-테트라졸-2-일 케톤을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 선택성이 향상된 화학식 1a의 아릴 2-테트라졸-2-일 케톤을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
카르밤산 (R)-1-아릴-2-테트라졸릴-에틸 에스테르(이하 "카르바메이트 화합물"로도 지칭된다)는 항경련 효과에 의해 CNS 장애, 특히 불안, 우울증, 경련, 간질, 편두통, 조울증, 약물 남용, 흡연, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 비만, 수면 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 인지 장애, 신경퇴화, 뇌졸중에 따른 근경련 등의 치료에 유용하다.
상기 카르바메이트 화합물은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 치환 반응을 통해 얻어지는 화학식 1a의 화합물을 중간체로 하여 제조된다. 기존에는 화학식 2의 화합물에 염기를 첨가한 후 여기에 테트라졸 용액을 첨가함으로써 치환 반응을 수행하였다. 그러나, 이 경우 상기 치환 반응에 의해 원하는 화학식 1a의 화합물 외에 이의 위치 이성질체인 화학식 1b의 화합물이 함께 혼합물로 얻어지게 된다(WO 2011/046380).
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 이탈기이다)
더욱이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 치환 반응 시 화학식 3의 화합물의 1번 질소의 반응 선택성이 2번 질소의 반응 선택성보다 더 좋기 때문에 화학식 1b의 화합물이 화학식 1a의 화합물에 비해 우월한 선택성으로 생성된다(Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (7), 1157-63; 1986). 따라서, 기존 방법에 따르면, 카르바메이트 화합물의 제조에 사용되는 화학식 1a의 화합물은 화학식 1b의 화합물에 비해 적게 생성되므로, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 출발 물질로 사용하여 카르바메이트 화합물을 제조하는 경우 수율이 떨어지는 문제점이 있었다.
이와 관련하여, 테트라졸 고리 형태를 합성하는 방식으로 2번 질소가 치환된 동일한 형태의 화합물만을 선택적으로 제조하는 대안적인 방법이 있다(Chem. Pharm. Bull. 30(9) 3450-3452; 1982). 그러나, 반응 시 폭발 위험성이 있는 디아조메탄계 물질을 사용하고, 원료로 리튬 디이소프로필아미드를 2 당량 이상 사용하기 때문에 상업적으로 활용되기 어려운 단점이 있다.
따라서, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물로부터 화학식 1a의 아릴 2-테트라졸-2-일 케톤을 화학식 1b의 아릴 2-테트라졸-1-일 케톤보다 우수한 선택성으로 제조함으로써 결과적으로 고수율로 화학식 1a의 아릴 2-테트라졸-2-일 케톤 및 카르바메이트 화합물을 수득할 수 있으면서도 상품화가 가능한 방법의 개발이 필요하다.
본 발명은 카르바메이트 화합물의 중간체로 유용한 아릴 2-테트라졸-2-일 케톤을 대규모로 보다 선택적으로 합성하여 카르바메이트 화합물의 생산성을 향상시킬 수 있는 상업적으로 이용 가능한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시, 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 이탈기이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물로부터 하기 화학식 1a의 화합물 및 하기 화학식 1b의 화합물을 합성하는 데 상기 화학식 3의 화합물의 염을 사용함으로써 화학식 1a의 화합물의 선택성을 증가시키는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 (1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물의 염과 반응시키는 단계; (2) 단계 (1)의 반응에 의해 얻어진 혼합물로부터 하기 화학식 1a의 화합물을 분리하는 단계; 및 (3) 단계 (2)에서 분리된 화학식 1a의 화합물을 환원시키고, 환원된 화학식 1a의 화합물을 카르바메이트화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 1a의 화합물 및 하기 화학식 1b의 화합물을 포함하는 혼합물을 열처리하여 하기 화학식 5의 화합물을 제공하고 이 화합물을 제거함으로써 화학식 1a의 화합물 및 화학식 1b의 화합물을 포함하는 혼합물로부터 화학식 1a의 화합물을 분리하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물의 염과 반응시키는 단계; 및 화학식 3의 화합물의 염과 화학식 2의 화합물의 반응 생성물을 정제하는 단계를 포함하며, 여기서 정제 단계는 결정화 과정 또는 열처리 과정을 포함하는 것인, 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 카르바메이트 화합물의 중간체로서 유용한 아릴 2-테트라졸-2-일 케톤을 간단한 과정을 통해 보다 선택적으로 대규모로 합성함으로써 카르바메이트 화합물의 생산성을 현저히 향상시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 반응 혼합물에서 화학식 1a의 화합물과 화학식 1b의 화합물의 혼합물에 대한 비율의 HPLC 결과이다.
도 2는 실시예 11에서 얻은 5-(2-클로로페닐)옥사졸-2-아민 구조에 대한 ORTEP(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) 이미지이다.
도 3은 실시예 11에서 제조된 반응 혼합물에서 화학식 1b의 화합물과 화학식 1a의 화합물로부터 변환된 화학식 4의 화합물에 대한 비율의 HPLC 결과이다.
도 2는 실시예 11에서 얻은 5-(2-클로로페닐)옥사졸-2-아민 구조에 대한 ORTEP(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) 이미지이다.
도 3은 실시예 11에서 제조된 반응 혼합물에서 화학식 1b의 화합물과 화학식 1a의 화합물로부터 변환된 화학식 4의 화합물에 대한 비율의 HPLC 결과이다.
이하에서 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따른 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물의 염과 반응시키는 단계를 포함한다:
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시, 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 구체적으로는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 이탈기이며, 보다 구체적으로는 클로라이드, 브로마이드 등과 같은 할라이드 및 메실레이트, 토실레이트, 4-니트로페닐 설포네이트 등과 같은 설포네이트로부터 선택된다.
화학식 3의 화합물의 염은 화학식 3의 화합물과 염기를 반응시켜 얻어지며, 여기서 염은 무기염 또는 유기염일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 3의 화합물의 무기염은 금속염, 보다 구체적으로는 알칼리 금속염일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 또는 세슘염일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 3의 화합물의 무기염은 상기 화학식 3의 화합물을 무기 염기와 반응시켜 얻을 수 있다. 무기 염기는 금속 수산화물(예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 또는 금속 탄산염(예컨대, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 화학식 3의 화합물의 유기염은 상기 화학식 3의 화합물을 유기 염기와 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 유기 염기는 아민 화합물(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 3의 화합물과 염기의 반응은 상온에서 수행될 수 있으며, 반응 용매는 물, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, C1-C4 저급 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올) 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 화학식 3의 화합물과 염기를 반응 용매 중에서 반응시킨 후, 화학식 3의 화합물과 염기의 반응 생성물로부터 화학식 3의 화합물의 염을 분리할 수 있다. 다른 구체예에 따르면, 분리된 화학식 3의 화합물의 염을 화학식 2의 화합물과 반응시킬 수 있다.
다른 구체예에 따르면, 화학식 3의 화합물을 염기와 반응시킨 후, 반응 생성물에 화학식 2의 화합물을 첨가하여 화학식 3의 화합물의 염과 반응시킬 수 있다.
화학식 3의 화합물의 염과 화학식 2의 화합물의 반응은 상온에서 수행될 수 있으며, 반응 용매는 물, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, C1-C4 저급 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올) 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기와 같이 얻어진 화학식 3의 화합물의 염과 화학식 2의 화합물의 반응 생성물은 하기 화학식 1a의 화합물과 하기 화학식 1b의 화합물을 포함하는 혼합물이다:
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 반응 생성물에서 화학식 1a의 화합물과 화학식 1b의 화합물을 서로 분리하기 위해, 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 3의 화합물의 염과 화학식 2의 화합물의 반응 생성물을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 정제 단계는 결정화 과정을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 상기 결정화 과정은 제1 결정화 과정 및 제2 결정화 과정을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 결정화 과정은 제1 결정화 용매(예를 들어, 물, C1-C4 저급 알코올, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 이소프로필 에테르, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 및 이들의 혼합물)을 화학식 3의 화합물의 염과 화학식 2의 화합물의 반응 생성물에 첨가하고, 화학식 1b의 화합물을 결정화하고, 여과 및 분리("제1 결정화 과정")한 후, 제2 결정화 용매(예를 들어, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, C1-C4 저급 알코올 또는 이들의 혼합물)을 잔류 여액에 첨가하고, 화학식 1a의 화합물을 결정화, 여과 및 분리("제2 결정화 과정")하는 과정일 수 있다.
일 구체예에서, 필요에 따라 제1 결정화 용매를 첨가하기 전에 세척 및 농축하는 과정을 더 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 정제 단계는 열처리 과정을 포함할 수 있다. 열처리 과정을 통해 화학식 1b의 화합물은 화학식 5의 화합물로 변환될 수 있다.
일 실시예에서, 열처리 과정은 약 1 기압 내지 50 기압의 압력에서 수행될 수 있다. 압력은 반응기의 내부 압력을 측정한 것으로, 반응기 내의 온도가 변화함에 따라 압력도 달라질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 열처리 과정은 100℃ 내지 250℃, 바람직하게는 150℃ 내지 220℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 열처리 과정은 10분 내지 40시간, 바람직하게는 20분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다. 그러나, 반응 시간은 반응 온도에 따라 적절히 조절될 수 있다.
일 구체예에서, 열처리 과정은 화학식 3의 화합물의 염과 화학식 2의 화합물의 반응 생성물을 가열하여 화학식 1b의 화합물만을 화학식 5의 화합물로 선택적으로 전환시키는 단계일 수 있다(여기서, 화학식 1a의 화합물은 화학식 1b의 화합물에 비해 열적으로 안정하기 때문에, 열처리로 인한 화학식 1a의 화합물의 분해 또는 반응 비율은 화학식 1b의 화합물에 비해 극히 낮다). 가열은 용매(예를 들어, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, C1-C4 저급 알코올 또는 이들의 혼합물)의 존재하에 수행될 수 있다.
열처리 과정 후, 산성 수용액으로 세척하는 과정이 더 수행될 수 있다. 세척 과정을 통해 화학식 1b의 화합물로부터 변환된 화학식 5의 화합물이 제거된다.
일 구체예에서, 산성 수용액은 염산 또는 황산과 같은 강산 용액, 또는 아세트산 또는 시트르산과 같은 약산 용액일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 화학식 3의 화합물을 염으로 제조한 후, 화학식 2의 화합물과 반응시키면, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물 및 염기를 동시에 반응시키는 기존의 방법에 비해 선택성이 증가된 화학식 1a의 화합물을 얻을 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 1a의 화합물 대 화학식 1b의 화합물의 비율은 기존 방법에서 4:6이었지만, 본 발명의 방법에 따르면 6:4 정도가 될 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 상기와 같은 기존 방법에 비해 화학식 1a의 화합물의 선택성이 증가함에 따라, 화학식 1a의 화합물 및 이로부터 제조된 카르바메이트 화합물의 생산성 또한 현저히 증가할 수 있다. 구체적으로, 이들의 생산성은 적어도 약 70%, 보다 구체적으로는 약 70% 내지 약 100% 증가한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물로부터 화학식 1a의 화합물 및 화학식 1b의 화합물을 합성하는 데 화학식 3의 화합물의 염을 사용함으로써 화학식 1a의 화합물의 선택성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물의 염과 반응시키는 단계; 및 화학식 3의 화합물의 염과 화학식 2의 화합물의 반응 생성물을 정제하는 단계를 포함하며, 여기서 정제 단계는 결정화 과정 또는 열처리 과정을 포함하는 것인, 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면은 (1) 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 염을 반응시키는 단계; (2) 단계 (1)의 반응으로부터 얻은 혼합물로부터 화학식 1a의 화합물을 분리하는 단계; 및 (3) 단계 2에서 분리된 화학식 1a의 화합물을 환원시키고, 환원된 화학식 1a의 화합물을 카르바메이트화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응은 전술한 바와 같다.
화학식 1a의 화합물의 분리는 전술한 정제 단계를 포함할 수 있다.
환원 및 카르바메이트화 단계에서 환원 과정은 통상적인 방식으로 반응 혼합물에 현탁되거나 고정화된 산화환원효소를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 효소는 완전히 정제된 상태, 부분적으로 정제된 상태 또는 그것이 발현되는 미생물 세포 상태로 사용될 수 있다. 세포 자체는 천연 상태, 투과 상태 또는 용해된 상태일 수 있다. 본 발명의 방법을 세포 상태의 효소를 사용하여 수행하는 경우 비용을 크게 절감할 수 있어 바람직하다는 것은 당업자라면 이해할 것이다. 가장 바람직하게는, 효소는 대장균(E. coli)에서 발현되고 천연 세포 현탁액으로 사용된다.
화학식 1a의 화합물의 효소적 환원은 화학식 1a의 화합물, 산화환원효소, 보조인자로서의 NADH 또는 NADPH, 보조기질 및 적합한 완충제를 포함하는 반응 혼합물에서 수행될 수 있다. 산화환원효소는 산화환원효소 활성을 갖는 폴리펩티드를 사용하여 높은 전환율 및 거울상이성질체 선택성으로 화학식 1a의 화합물을 환원시키는데 사용될 수 있다. 거울상이성질체 선택적 효소 환원에서 생성된 R-배위 알코올의 거울상이성질체 과잉은 적어도 약 89%, 바람직하게는 적어도 약 95%, 가장 바람직하게는 적어도 약 99%이다.
환원 및 카르바메이트화 단계에서, 카르바모일기를 도입하는 방법은 예를 들어 무기 시아네이트-유기산, 이소시아네이트-물 또는 카르보닐 화합물-암모니아를 사용하여 카르바모일기를 도입할 수 있다.
무기 시아네이트-유기산을 이용한 카르바메이트화에서, 환원법에 의해 화학식 1a의 화합물로 전환된 (R)-배위 알코올 화합물을 유기용매, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합물에 용해시킨 후, 1 내지 4 당량의 시안산나트륨과 같은 무기 시아네이트와 메탄설폰산 또는 아세트산과 같은 유기산을 첨가하여 반응을 약 -10℃ 내지 약 70℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다.
이소시아네이트-물을 사용하는 방법에서는, 화학식 1a의 화합물을 유기 용매, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합물에서 환원시켜 수득한 (R)-배위의 알코올 화합물 용액에 1 내지 4 당량의 이소시아네이트, 예를 들어 클로로설포닐 이소시아네이트, 트리클로로아세틸 이소시아네이트, 트리메틸실릴 이소시아네이트 등을 첨가하고 약 -50℃ 내지 40℃의 반응 온도에서 반응시킨 다음, 정제 없이 여기에 1 내지 20 당량의 물을 순차적으로 첨가하여 가수분해를 수행할 수 있다.
카르보닐 화합물-암모니아의 사용방법에서는, 화학식 1a의 화합물을 유기 용매, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이들의 혼합물에서 환원시켜 얻은 (R)-배위의 알코올 화합물 용액에 1 내지 4 당량의 카르보닐 화합물, 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸, 카르바모일 클로라이드, N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트, 포스겐, 트리포스겐, 클로로포르메이트 등을 첨가하고, 정제 없이 1 내지 10 당량의 암모니아를 약 -10℃ 내지 70℃의 반응 온도에서 순차적으로 첨가한다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 1a의 화합물 및 화학식 1b의 화합물을 포함하는 혼합물을 열처리하여 화학식 5의 화합물을 생성하고 이 화합물을 제거함으로써 화학식 1a의 화합물 및 화학식 1b의 화합물을 포함하는 혼합물로부터 화학식 1a의 화합물을 분리하는 방법에 관한 것이다.
열처리 과정은 위에서 설명한 바와 같다.
일 구체예에서, 상기 화학식 5의 화합물의 제거는 산성 수용액으로 세척함으로써 수행될 수 있다. 산성 수용액은 염산 또는 황산과 같은 강산 용액, 또는 아세트산 또는 시트르산과 같은 약산 용액일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
테트라졸(0.165 g)을 메탄올(9 mL)에 녹이고 상온에서 탄산칼륨(0.538 g)을 첨가하였다. 반응 생성물을 상온에서 약 15분 동안 교반하였다. 이산화탄소 가스가 더 이상 발생하지 않는 것을 확인한 후, n-부틸 아세테이트(9 mL)를 첨가하고, 메탄올을 감압증류하여 제거하고, n-부틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 용액에 2-브로모-2'-클로로아세토페논(0.50 g)을 첨가한 후, 반응 생성물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 조절한 후, HPLC를 통해 화학식 1b에 해당하는 화학식 1b의 화합물의 선택도는 40%, 화학식 1a에 해당하는 화학식 1a의 화합물의 선택도는 60%임을 확인하였다. HPLC 조건은 다음과 같으며 이하 실시예에서 사용한 조건과 같다:
컬럼은 Phenomenex Luna C18, 5 μm, 4.6 × 250 mm이고 컬럼 온도는 35℃이다. 이동상은 아세토니트릴:물이 6:4 비율로, 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하고 있으며, 등용매 조건으로 2.0 mL/분으로 10분 동안 흘려주었다. 파장은 245 nm로 고정하였으며, 화합물의 피크 시간 위치는, 화학식 1a의 화합물이 2.36분, 화학식 1b의 화합물이 1.94분, 2-브로모-2'-클로로아세토페논이 4.01분이었다.
HPLC 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 2
테트라졸(0.165 g)을 n-부틸 아세테이트(9 mL)에 녹이고 탄산칼륨(0.538 g)을 상온에서 첨가하였다. 반응 생성물을 상온에서 약 24시간 동안 교반하였다. 이산화탄소 가스가 더 이상 발생하지 않는 것을 확인한 후, 반응 용액에 2-브로모-2'-클로로아세토페논(0.50 g)을 첨가하고 반응 생성물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 조절한 후, HPLC를 통해 화학식 1a의 화합물의 선택도가 60%임을 확인하였다.
실시예 3
테트라졸(1.40 g)과 탄산칼륨(1.38 g)을 물(10 mL)에 첨가하고, 100℃에서 약 1시간 동안 환류 교반하였다. 온도를 상온으로 낮추고 물을 증류 제거한 후 결과쿨을 에탄올 20 mL에 희석하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 온도를 상온으로 조정하였다. 감압증류하여 에탄올 약 10 mL를 제거하고 2시간 동안 교반한 후 여과하고 질소 분위기에서 건조하여 테트라졸 칼륨염(1.70 g)을 얻었다. 얻어진 테트라졸 칼륨염(0.153 g)을 n-부틸 아세테이트(1.8 mL)에 첨가하고, 여기에 2-브로모-2'-클로로아세토페논(0.30 g)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 조절한 후, HPLC를 통해 화학식 1a의 화합물의 선택도가 62%임을 확인하였다.
실시예 4
실시예 3에서 얻은 테트라졸 칼륨염(0.509 g)을 2-메틸 테트라하이드로푸란(6 mL)에 가하고, 2-브로모-2'-클로로아세토페논(1.00 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 조절한 후, HPLC를 통해 화학식 1a의 화합물의 선택도가 57%임을 확인하였다.
실시예 5
테트라졸(1.40 g)과 탄산세슘(3.26 g)을 물(10 mL)에 첨가하고 100℃에서 약 1시간 동안 환류 조건에서 교반하였다. 온도를 상온으로 낮추고 물을 증류 제거한 후, 반응 혼합물을 진공 건조하여 테트라졸 세슘염(1.685 g)을 얻었다. 얻어진 테트라졸 세슘염(0.285 g)을 n-부틸 아세테이트(1.8 mL)에 첨가하고, 2-브로모-2'-클로로아세토페논(0.30 g)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 조절한 후, HPLC를 통해 화학식 1a의 화합물의 선택도가 56%임을 확인하였다.
실시예 6
테트라졸(1.40 g)과 탄산나트륨(0.68 g)을 물(10 mL)에 첨가하고 100℃에서 약 1시간 동안 환류 조건에서 교반하였다. 온도를 상온으로 낮추고 물을 증류 제거한 후, 반응 혼합물을 진공 건조하여 테트라졸 나트륨염(1.53 g)을 얻었다. 얻어진 테트라졸 나트륨염(0.156 g)을 n-부틸 아세테이트(1.8 mL)에 첨가하고, 2-브로모-2'-클로로아세토페논(0.30 g)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 조절한 후, HPLC를 통해 화학식 1a의 화합물의 선택도가 63%임을 확인하였다.
비교예 1
2-브로모-2'-클로로아세토페논(86.0 g), 탄산칼륨(30.5 g) 및 35% 테트라졸 DMF 용액(81.0 g)을 에틸 아세테이트(245 mL)에 첨가하고 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 조절한 후, HPLC를 통해 화학식 1a의 화합물의 선택도가 42%임을 확인하였다.
실시예 7
2-브로모-2'-클로로아세토페논(13.0 g)을 테트라졸 칼륨염(6.62 g) 및 이소프로필 아세테이트(117 mL)와 반응시킨 후, 희석된 염산 및 염수로 세척하여 부차로 생성된 브롬화 칼륨을 제거하였다. 분리된 이소프로필 아세테이트 층을 완전히 농축하고 tert-부틸 메틸 에테르로 치환하고 환류 조건에서 약 1시간 동안 교반한 후 15℃로 천천히 냉각시켰다. 화학식 1b의 화합물이 충분히 침전되면 결과물을 여과하여 화학식 1b의 화합물(4.1 g, 화학식 1a의 화합물 포함)을 고체로 얻었다. 참고로 여액을 HPLC로 분석하고, 여액이 화학식 1a의 화합물 6.0 g과 화학식 1b의 화합물 0.74 g으로 이루어진 것을 확인하였다.
화학식 1b의 화합물: 1H NMR (CDCl3) 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.40-7.62 (m, 3H), 5.97 (s, 2H).
실시예 8
실시예 7에서 여액으로 얻은 화학식 1a의 화합물 6.0 g과 화학식 1b의 화합물 0.74 g의 혼합물 용액을 감압 농축하여 용매를 최대한 제거하고, 이소프로필 알코올로 치환하면서 화학식 1a의 화합물을 이소프로필 알코올(45 mL)에 녹이고 60℃에서 약 1시간 동안 교반한 후 10℃로 천천히 냉각시켰다. 충분한 침전 후 화학식 1a의 화합물을 여과하고, 냉 이소프로필 알코올(13 mL)로 2회, n-헵탄(26 mL)으로 1회 세척하여 화학식 1a의 화합물(5.55 g)을 HPLC 순도가 94.2%인 고체로 얻었다.
화학식 1a의 화합물: 1H NMR (CDCl3) 8.62 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 6.17 (s, 2H).
실시예 9
2-브로모-2'-클로로아세토페논(17.1 g)을 테트라졸 칼륨염(8.71 g) 및 이소프로필 아세테이트(130 mL)와 반응시킨 후, 헵탄(165 mL)을 첨가하여 부차로 생성된 브롬화칼륨 및 화학식 1b의 화합물을 한 번에 고체로 얻었다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 약 8.5℃로 천천히 냉각시켰다. 브롬화칼륨 및 화학식 1b의 화합물이 충분히 침전되면 이를 여과하여 브롬화칼륨 및 화학식 1b의 화합물(총 14 g)을 고체로 얻었다. 참고로 여액을 HPLC로 분석하여, 여액이 화학식 1a의 화합물 9.5 g과 화학식 1b의 화합물 1.4 g으로 이루어진 것을 확인하였다.
실시예 10
실시예 9에서 여액으로 얻은 화학식 1a의 화합물 9.5 g과 화학식 1b의 화합물 1.4 g의 혼합물 용액을 감압 농축하여 용매를 최대한 제거하고 이소프로필 알코올로 치환하였다. 화학식 1a의 화합물을 60℃에서 약 1시간 동안 교반하여 이소프로필 알코올(96 mL)에 녹인 후, 10℃로 천천히 냉각시켰다. 화학식 1a의 화합물이 충분히 침전되면 고체를 여과하고 차가운 이소프로필 알코올(17 mL)로 2회, 헵탄(34 mL)으로 1회 세척하였다. 화학식 1a의 화합물(7.6 g)을 고체로 얻었다.
실시예 11
이소프로필 아세테이트(3 mL)에 2'-클로로페닐 2-테트라졸-2-일 케톤(0.3 g) 및 2'-클로로페닐 2-테트라졸-1-일 케톤(0.2 g)이 녹아있는 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 가열하고, 온도를 상온으로 조절한 후 HPLC를 통해 열분해율을 확인하였다. 2'-클로로페닐 2-테트라졸-1-일이 99.9% 분해되어 5-(2-클로로페닐)옥사졸-2-아민으로 변환되었고, 2'-클로로페닐 2-테트라졸-2-일 88.2%는 분해되지 않고 남아 있음을 HPLC로 확인하였다. 생성된 5-(2-클로로페닐)옥사졸-2-아민을 1N HCl로 세척하여 이 화합물을 제거하였다.
컬럼은 Phenomenex Luna C18, 5 μm, 4.6 × 250 mm이고 컬럼 온도는 35℃이었다. 이동상은 아세토니트릴:물이 6:4 비율로, 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하고 있으며, 등용매 조건으로 2.0 mL/분으로 10분 동안 흘려주었다. 파장은 245 nm로 고정하였으며, 화합물의 피크 시간 위치는, 화학식 1a의 화합물이 2.36분, 화학식 1b의 화합물이 1.94분, 화학식 5의 5-(2-클로로페닐)옥사졸-2-아민이 1.23분이었다.
5-(2-클로로페닐)옥사졸-2-아민: LC-MS [M+H]=195.0 g/mol
5-(2-클로로페닐)옥사졸-2-아민의 구조를 ORTEP 이미지로 확인하고 도 2에 나타내었다.
HPLC 결과를 도 3에 나타내었다.
실시예 12
이소프로판올(3 mL)에 2'-클로로페닐 2-테트라졸-2-일 케톤(0.3 g)과 2'-클로로페닐 2-테트라졸-1-일 케톤(0.2 g)이 녹아있는 혼합물을 20분 동안 210℃로 설정된 튜브-형 연속 반응기에 흘려보낸 후, 온도를 상온으로 조절하고 HPLC를 통해 열분해율을 확인하였다. 2'-클로로페닐 2-테트라졸-1-일이 99.9% 분해되어 5-(2-클로로페닐)옥사졸-2-아민으로 변환되었고, 2'-클로로페닐 2-테트라졸-2-일 90%는 분해되지 않고 남아 있는 것을 확인하였다.
Claims (24)
- 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시, 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 이탈기이다. - 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물의 염과 반응시키는 단계; 및
화학식 3의 화합물의 염과 화학식 2의 화합물의 반응 생성물을 정제하는 단계를 포함하고, 여기서 정제 단계는 결정화 과정 또는 열처리 과정을 포함하는,
화학식 1a의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시, 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 이탈기이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 3의 화합물의 염은 화학식 3의 화합물과 염기를 반응시켜 얻어지는, 방법.
- 제3항에 있어서, 염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 및 세슘염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인, 방법.
- 제34항에 있어서, 염기는 무기 염기 또는 유기 염기인, 방법.
- 제5항에 있어서, 무기 염기는 금속 수산화물 또는 금속 탄산염이고, 유기 염기는 아민 화합물인, 방법.
- 제6항에 있어서, 금속 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택되고; 금속 탄산염은 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘으로부터 선택되고; 아민 화합물은 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 반응 용매 중에서 염기와 반응시킨 후, 화학식 3의 화합물과 염기의 반응 생성물로부터 화학식 3의 화합물의 염을 분리하는 방법.
- 제8항에 있어서, 분리된 화학식 3의 화합물의 염을 화학식 2의 화합물과 반응시키는 방법.
- 제3항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 염기와 반응시킨 후, 반응 생성물에 화학식 2의 화합물을 첨가하여 화학식 3의 화합물의 염과 반응시키는 방법.
- 제2항에 있어서, 결정화 과정은 제1 결정화 과정 및 제2 결정화 과정을 포함하는, 방법.
- 제11항에 있어서, 제1 결정화 과정의 용매는 물, C1-C4 저급 알코올, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 이소프로필 에테르, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 제2 결정화 과정의 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, C1-C4 저급 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 이탈기는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트 및 4-니트로페닐 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 화학식 1a의 화합물 및 화학식 1b의 화합물을 포함하는 혼합물을 열처리하는 단계를 포함하는, 화학식 1a의 화합물 및 화학식 1b의 화합물을 포함하는 혼합물로부터 화학식 1a의 화합물을 분리하는 방법:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 티오알콕시 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제2항 또는 제15항에 있어서, 열처리 과정은 하기 화학식 1b의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물로 변환시키는 단계인, 방법:
상기 식에서, R1 및 R2는 제15항에 정의된 바와 같다. - 제2항 또는 제15항에 있어서, 열처리 과정은 용매 존재하에서 수행되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, C1-C4 저급 알코올 또는 이들의 혼합물인 방법.
- 제2항 또는 제15항에 있어서, 열처리 과정은 1 기압 내지 50 기압의 압력에서 수행되는, 방법.
- 제2항 또는 제15항에 있어서, 열처리 과정은 100℃ 내지 250℃의 반응 온도에서 수행되는, 방법.
- 제2항 또는 제15항에 있어서, 열처리 과정은 10분 내지 40시간 동안 수행되는, 방법.
- 제2항 또는 제15항에 있어서, 열처리 과정의 생성물을 산성 수용액으로 세척하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 산성 수용액은 염산, 황산, 아세트산 또는 시트르산의 수용액인, 방법.
- 제22항에 있어서, 화학식 5의 화합물은 산성 수용액으로 세척하는 단계에 의해 제거되는, 방법:
상기 식에서, R1 및 R2는 제15항에 정의된 바와 같다.
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