JP2002088057A - 光学活性な３−ヒドロキシピロリジン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高化学純度で高光学純度の光学活性Ｎ−アル
キル−３−ヒドロキシピロリジンを安価且つ高収率で製
造する方法の提供。 【解決手段】 光学活性Ｎ−置換−３−ヒドロキシピロ
リジン−２，５−ジオンを水素化ホウ素ナトリウムとハ
ロゲン化アルミニウム又は硫酸ジアルキルとからなる還
元剤と反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な３−ヒ
ドロキシピロリジン類の製造方法に関する。詳しくは、
光学活性Ｎ−置換−３−ヒドロキシピロリジン−２，５
−ジオンを特定の還元剤と反応させてＮ−置換−３−ヒ
ドロキシピロリジンを製造する方法に関する。

【０００２】光学活性Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシピ
ロリジン類は、医薬、農薬を始めとする各種有機化合物
の合成中間体として有用な物質である。

【０００３】

【従来の技術】光学活性Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシ
ピロリジン、特に光学活性Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキ
シピロリジンを製造する方法としては、大別すると
（１）ラセミ体を光学分割する方法、（２）プロキラル
な原料を用いる方法、（３）光学活性な原料から合成す
る方法が挙げられる。

【０００４】（１）に関しては、ラセミＮ−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジンを原料とする方法として、光
学活性カルボン酸とのジアステレオマー塩にして優先晶
析させて光学分割する方法（特開昭６１−６３６５２
号、特開平４−１３６５９号、特開平４−１６４０６６
号、特開平５−２７９３２５号、特開平５−２７９３２
６号、特開平５−３２６２０号、特開平９−２６３５７
８号各公報）や、微生物や酵素を用いた不斉アシル化又
は不斉加水分解反応による光学分割法（Ｂｉｏｓｃｉ，
Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｈｅｍ．，５９，１２８７（１
９９５）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６
９，２０７（１９９６）、特開平１−１４１６００号、
特開平４−１３１０９３号、特開平５−２２７９９１
号、特開平５−３３６９９２号各公報）、更には光学活
性化合物との包接錯体にして分離する方法（特開平６−
７３０００号公報）等が知られている。また、ラセミ４
−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを酵素的に
不斉アミド化させて分割する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ：Ａｓｙｍｍ．，１０，７２１（１９９９））も知
られているが、いずれも原料合成に多工程を要するこ
と、単工程理論収率は５０％に止ることや、分割剤や対
称体の回収リサイクルに多工程を要するために効率的と
は言い難い。

【０００５】（２）については、Ｎ−ベンジル−３−ピ
ロリジノンを微生物により不斉還元する方法（特開平６
−１４１８７６号公報）や、Ｎ−ベンジルピロリジンを
微生物により直接不斉酸化する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．，１０，１３２３（１９９
９））、Ｎ−ベンジル−３−ピロリンを不斉ヒドロホウ
素化する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，４２９
６（１９８６）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２８，２
８３（１９８９））等が知られているが、いずれも原料
合成に多工程を要し、微生物反応では反応基質濃度が低
く、化学的手法では高価な反応剤が必要となることから
効率的とは言い難い。

【０００６】（３）についても数多く知られており、例
えば光学活性グルタミン酸から合成する方法（Ｓｙｎｔ
ｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６，１８１５（１９８６）、米
国特許第３，８２３，１８７号明細書）や光学活性グル
タミンから合成する方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ．，５１，３２９６（１９７８））、光学活
性アスパラギン酸から合成する方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｅｓ，２４，１３３１（１９８６）、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，３８１（１９９
５））、光学活性リンゴ酸から合成する方法（Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ，２４，１３３１（１９８６））等が
知られているが、工程数が多く効率的な方法とは言い難
い。

【０００７】このため、工程数の短い方法として、光学
活性リンゴ酸からイミドを経て合成する方法（Ｓｙｎｔ
ｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５，５８７（１９８５）、特開
平１０−１６８０５８号、特開平８−１６９８７８号、
特開平１−２５４６５７号、特開平３−２００７６２号
各公報）がこれ迄に幾つか提案されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の合成法については、中間体となるイミドの合成におい
て光学純度が低下するとか或いはイミドの置換に用いる
還元剤が高価であるという問題点がある。本発明は、高
品質の光学活性Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシピロリジ
ンを安全且つ安価にしかも工業的に有利に製造する方法
を提供しようとするものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる事
情に鑑み、Ｎ−アルキル−３−ヒドロキシピロリジン−
２，５−ジオンの還元方法について鋭意検討した結果、
このジオンを水素化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウ
ムとからなる還元剤又は水素化ホウ素ナトリウムと硫酸
ジメチルとからなる還元剤と反応させることにより目的
とする高純度・高光学純度の光学活性Ｎ−アルキル−３
−ヒドロキシピロリジンが高収率で得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【００１０】即ち、本発明の要旨は、光学活性Ｎ−置換
−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンを水素化
ホウ素ナトリウムとハロゲン化アルミニウム又は硫酸ジ
アルキルとからなる還元剤と反応させることを特徴とす
る光学活性Ｎ−置換−３−ヒドロキシピロリジンの製造
方法、にある。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。 （光学活性Ｎ−置換−３−ヒドロキシピロリジンの製
造）本発明の原料である光学活性Ｎ−置換−３−ヒドロ
キシピロリジン−２，５−ジオンについては、特に限定
されるものではないが、その置換基としては、アリル基
及びアラルキル基が好ましく、これらの中アラルキル基
がより好ましい。

【００１２】アラルキル基は、芳香環上に置換基を有し
ていてもよく、置換基の具体例としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、等のアルキル基、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、等のアルコキシ基、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、等のハロゲン原子、フ
ェニル基、等が挙げられる。またアラルキル基は、アル
キレン鎖上にフェニル基等のアリール基を有していても
よい。

【００１３】そして、アラルキル基の具体例としては、
例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、
ジフェニルメチル基、等が挙げられる。これらの中、ベ
ンジル基が好ましい。なお、置換基を含めたアラルキル
基の炭素数は、通常７〜２０、好ましくは７〜１６であ
る。

【００１４】また、本発明においては、還元剤として、
水素化ホウ素ナトリウムと共にハロゲン化アルミニウム
又は硫酸ジアルキルが用いられる（以下、これらの組合
わせを反応剤ということがある）。ハロゲン化アルミニ
ウムとしては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、沃化アルミニウム、等が挙げられるが、これらの
中、塩化アルミニウムが好ましい。

【００１５】また、硫酸ジアルキルとしては、例えば硫
酸ジメチル、硫酸ジエチル、等が挙げられるが、これら
の中、硫酸ジメチルが好ましい。反応剤の使用量につい
ては、基質が光学活性Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジン−２，５−ジオンの場合、水素化ホウ素ナトリ
ウムの使用量は、基質に対して、通常１〜５倍モル、好
ましくは２〜３倍モルである。そして、添加剤として塩
化アルミニウムを用いる場合、その使用量は、水素化ホ
ウ素ナトリウムに対して０．１〜等モル、好ましくは
０．２５〜０．３３倍モルであり、硫酸ジメチルを用い
る場合には、水素化ホウ素ナトリウムに対して通常等モ
ルが用いられる。

【００１６】なお、反応には溶媒を用いるのが好まし
く、通常ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジグライ
ムのようなエーテル類が用いられる。還元反応は、例え
ば反応器に基質、溶媒及び水素化ホウ素ナトリウムを仕
込み、この混合物に、塩化アルミニウムの場合には室温
以下にて粉末状で少量ずつ添加した後、また硫酸ジメチ
ルの場合には、４０〜６０℃にて滴下した後、所定の温
度迄昇温して反応を行う。反応温度は通常室温〜１００
℃であり、好ましくは４０〜８０℃である。反応時間は
反応温度等にもよるが、通常２〜６時間であり、例えば
６０℃の場合には約３時間で反応が完結する。

【００１７】反応終了後、反応混合物に水、メタノール
等を加えて過剰の還元剤を分解し、溶媒を留去してから
塩酸等で酸性として数時間撹拌した後、有機溶媒を加え
て分液洗浄し、次いで水相を苛性ソーダ等でアルカリ性
にしたものから有機溶媒で抽出することにより、目的と
する光学活性Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
が光学純度を損なうことなく且つ化学的高純度で得られ
る。

【００１８】（光学活性Ｎ−置換−３−ヒドロキシピロ
リジン−２，５−ジオンの製造）本発明の原料である光
学活性Ｎ−置換−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−
ジオンの製造方法については、特に限定されるものでは
ないが、光学活性リンゴ酸から製造するのが好ましい。
この場合、この光学活性リンゴ酸はどのような入手経路
のものでも使用可能であるが、工業的には、例えばマレ
イン酸を原料として酵素的に立体選択的に水を付加させ
ることにより製造される。

【００１９】光学活性Ｎ−置換−３−ヒドロキシピロリ
ジン−２，５−ジオンを製造する反応は、光学活性リン
ゴ酸をある種の有機溶媒中でＮ−置換アミンと共に加熱
すればよく、例えば光学活性Ｎ−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジン−２，５−ジオンを製造する場合にはＮ
−置換アミンとしてベンジルアミンを用いる。溶媒とし
ては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素や、ヘキ
サン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、又はジイソプロピ
ルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類が使用で
きるが、好ましくはトルエン、又はジメチルホルムアミ
ドやジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ポ
リエチレングリコールジアルキルエーテル等の極性溶媒
とトルエンの混合溶媒系が用いられる。

【００２０】反応温度は６０〜１５０℃であり、使用す
る溶媒の沸点によって変化するが、光学純度低下を防止
するためには８０〜１２０℃の範囲が好ましく、生成す
る水を共沸により連続して系外に除去することが好まし
い。反応終了後、揮発容易な溶媒を留去し、酢酸エステ
ル類等の易溶性溶媒を加えたものを、酸・アルカリ水溶
液で順次分液洗浄し、最後に溶媒を留去することによ
り、高い光学純度を保ち且つ次反応に十分耐えうる化学
純度を有する光学活性Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジン−２，５−ジオンが得られる。更に、得られた
光学活性Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−
２，５−ジオンをトルエン、ベンゼン等の芳香族系溶媒
から再結晶させることにより化学純度及び光学純度を向
上させることができる。

【００２１】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。なお、生成物である光学活
性Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−
ジオン及び光学活性Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンの構造確認は¹Ｈ−ＮＭＲにて行い、化学純度は
高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」と略
す）又はガスクロマトグラフィー（以下、「ＧＬＣ」と
略す）を用いて分析し、光学純度についてはＨＰＬＣを
用いて分析し、鏡像体過剰率（％ｅｅ）として算出し
た。以下に光学純度検定のためのＨＰＬＣ条件を記す。

【００２２】Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
−２，５−ジオンの分析 カラム ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（ダイセル社製） 溶離液 ：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝６／１ 流速 ：０．６ｍｌ／分 検出波長：２５４ｎｍ Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの分析 カラム ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｔ ＯＤ（ダイセル社製） 溶離液 ：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチル
アミン＝９５／５／０．１ 流速 ：１ｍｌ／分 検出波長：２５４ｎｍ

【００２３】

【数１】ＨＰＬＣによる化学純度（％）＝目的物の面積
百分率（％） 鏡像体過剰率（％ｅｅ）＝１００×｛（一方の立体配置
を有する目的物のモル数）−（他方の立体配置を有する
目的物のモル数）｝／｛（一方の立体配置を有する目的
物のモル数）＋（他方の立体配置を有する目的物のモル
数）｝ 合成例１ 内容積３００ｍｌのガラス製反応フラスコに、Ｌ−リン
ゴ酸２０ｇ（１４９．３ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）、ト
ルエン２００ｍｌを撹拌子と共に仕込み、室温下にベン
ジルアミン１６ｇ（１４９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、
ディーンスターク管を設置し、撹拌しながら１１０℃で
２２時間加熱還流脱水させた。反応液をＨＰＬＣにより
検量した結果、反応収率は７９％であった。また光学純
度は９６．６％ｅｅであった。この反応液からトルエン
１００ｍｌを常圧留去した後、６０℃にて酢酸エチル１
００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸次いで飽和重曹水で洗浄し、
酢酸エチル及び少量の水を常圧留去して徐冷し、晶析さ
せて濾過し、１８．５ｇ（化学純度１００％、収率６０
％）の結晶を得た。得られた結晶は ¹Ｈ−ＮＭＲにより
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジ
オンであることを確認し、ＨＰＬＣによる分析の結果９
８．４％ｅｅであった。

【００２４】合成例２ 内容積２００ｍｌのガラス製反応フラスコに、Ｌ−リン
ゴ酸１０ｇ（７４．６ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）、トル
エン１００ｍｌを撹拌子と共に仕込み、室温下にベンジ
ルアミン８ｇ（７４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ディー
ンスターク管を設置し、撹拌しながら１１０℃で３０時
間加熱還流脱水させた。この反応液からトルエンを常圧
留去して１９ｇにまで濃縮し、室温下に酢酸エチル１０
０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸次いで飽和重曹水で洗浄し、乾
燥後に溶媒を減圧留去して１１．８ｇ（化学純度９１
％、収率７０％）の結晶を得た。得られた結晶は ¹Ｈ−
ＮＭＲによりＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
−２，５−ジオンであることを確認し、ＨＰＬＣによる
分析の結果９８．０％ｅｅであった。

【００２５】合成例３ 内容積１００ｍｌのガラス製反応フラスコに、（３Ｓ）
−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−
ジオンの粗結晶１８．７ｇ（化学純度９５％、９７．４
％ｅｅ）とトルエン８０ｍｌを仕込み、加熱溶解させた
後に放冷晶析させた。これを濾過して得られた結晶１７
ｇを更に同様の操作で晶析させ、濾過して１５ｇの結晶
を得た。この結晶は化学純度１００％、９８．６％ｅｅ
であった。

【００２６】実施例１ 内容積１００ｍｌのガラス製反応フラスコに、窒素気流
下、（３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ン−２，５−ジオン２ｇ（化学純度９５％、９．３ｍｍ
ｏｌ、９７．８％ｅｅ）、９５％水素化ホウ素ナトリウ
ム０．７３ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキ
シエタン３０ｍｌを撹拌子と共に仕込み、氷冷下に粉末
状塩化アルミニウム０．６５ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を加
え、液温７５℃にて３時間反応させた。この反応液に氷
冷下でメタノール３ｍｌを加え、溶媒を減圧留去して室
温下に２．６Ｎ塩酸２６ｍｌを加えて６０℃にて１．５
時間撹拌後、クロロホルム分液洗浄し、水相に苛性ソー
ダを加えてｐＨ１３としてクロロホルムで抽出した。乾
燥後溶媒を減圧留去し、１．４８ｇ（収率８６％）の液
体を得た。得られた液体は ¹Ｈ−ＮＭＲによりＮ−ベン
ジル−３−ヒドロキシピロリジンであることを確認し、
ＨＰＬＣによる分析の結果、化学純度は９８％、光学純
度は９５．９％ｅｅであった。

【００２７】実施例２ 内容積２００ｍｌのガラス製反応フラスコに、窒素気流
下、合成例３で得られた（３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−
ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン１４．２ｇ（６
９．２ｍｍｏｌ、９８．６％ｅｅ）、９５％水素化ホウ
素ナトリウム６．９ｇ（１７２．９ｍｍｏｌ）、１，２
−ジメトキシエタン１０５ｍｌを撹拌子と共に仕込み、
氷冷下に粉末状塩化アルミニウム７．７ｇ（５７．６ｍ
ｍｏｌ）を数回に分けて加えた後、撹拌しながら６０℃
で３時間反応させた。この反応液に氷冷下でメタノール
２０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去し、室温下に６Ｎ塩酸
８０ｍｌを加えて８０℃にて０．５時間撹拌後、トルエ
ンで分液洗浄し、水相に苛性ソーダを加えてｐＨ１３と
してクロロホルムで抽出した。乾燥後溶媒を減圧留去
し、１２ｇ（収率９８％）の液体を得た。得られた液体
は ¹Ｈ−ＮＭＲによりＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジンであることを確認し、化学純度は９９％、光学
純度は９８．４％ｅｅであった。

【００２８】実施例３ 内容積１００ｍｌのガラス製反応フラスコに、窒素気流
下、（３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ン−２，５−ジオン３．８ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、９
７．９％ｅｅ）、９０％水素化ホウ素ナトリウム２．３
ｇ（５５．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５８ｍｌ
を撹拌子と共に仕込み、内温６０〜６８℃にて９５％ジ
メチル硫酸７．３ｇ（５５．３ｍｍｏｌ）を３時間で滴
下した。更に６８℃にて３時間撹拌後、氷冷下に水１ｍ
ｌを加え、溶媒を減圧濃縮し、室温下に６Ｎ塩酸２０ｍ
ｌを加えて５０℃にて３時間撹拌後、クロロホルムで分
液洗浄し、水相に苛性ソーダを加えてｐＨ１３としてク
ロロホルムで抽出した。乾燥後溶媒を減圧留去し、２．
８ｇ（収率８５％）の液体を得た。得られた液体は ¹Ｈ
−ＮＭＲによりＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ンであることを確認し、化学純度は９８％、光学純度は
９６．６％ｅｅであった。

【００２９】参考例１ 内容積１００ｍｌのガラス製反応フラスコに、Ｌ−リン
ゴ酸１０ｇ（７４．６ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）、キシ
レン５０ｍｌを撹拌子と共に仕込み、室温下にベンジル
アミン８ｇ（７４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ディーン
スターク管を設置し、撹拌しながら１４０℃で３時間加
熱還流脱水させた。この反応液からキシレンを減圧留去
して３０ｇにまで濃縮し、室温下に酢酸エチル１００ｍ
ｌを加え、１Ｎ塩酸次いで飽和重曹水で洗浄し、乾燥後
に溶媒を減圧留去して７．３ｇ（化学純度９７％、収率
４８％）の結晶を得た。得られた結晶は ¹Ｈ−ＮＭＲに
よりＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−２，５
−ジオンであることを確認し、ＨＰＬＣによる分析の結
果９５．８％ｅｅであった。

【００３０】参考例２ 内容積１００ｍｌのガラス製反応フラスコに、Ｌ−リン
ゴ酸１０ｇ（７４．６ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）、エタ
ノール５６ｍｌを撹拌子と共に仕込み、室温下にベンジ
ルアミン１０ｇ（９３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌
しながら加熱還流させ、１７時間かけて１００ｍｌの留
出液を抜き出しつつトルエン１００ｍｌを添加した。こ
の反応液から溶媒を減圧留去して２５ｇにまで濃縮し、
室温下に酢酸エチル１００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸次いで
飽和重曹水で洗浄し、乾燥後に溶媒を減圧留去して８．
１ｇ（化学純度８６％、収率４６％）の結晶を得た。得
られた結晶は ¹Ｈ−ＮＭＲによりＮ−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン−２，５−ジオンであることを確認
し、ＨＰＬＣによる分析の結果８９．６％ｅｅであっ
た。

【００３１】比較例１ 内容積１００ｍｌのガラス製反応フラスコに、窒素気流
下、（３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ン−２，５−ジオン２ｇ（化学純度９５％、９．３ｍｍ
ｏｌ、９７．８％ｅｅ）、９５％水素化ホウ素ナトリウ
ム０．７３ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキ
シエタン２０ｍｌを撹拌子と共に仕込み、氷冷下に９７
％硫酸０．９７ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメト
キシエタン２．５ｍｌ溶液を滴下後、７５℃で３時間反
応させた。この反応液に室温下でメタノール３ｍｌを加
え、溶媒を減圧留去して室温下に２．６Ｎ塩酸２６ｍｌ
を加えて６０℃にて２時間撹拌後、クロロホルムで分液
洗浄し、水相に苛性ソーダを加えてｐＨ１３としてクロ
ロホルムで抽出した。乾燥後溶媒を減圧留去し、０．６
８ｇ（収率３８％）の液体を得た。得られた液体は ¹Ｈ
−ＮＭＲによりＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ンであることを確認し、ＨＰＬＣによる分析の結果、化
学純度は９１％、光学純度は９７．８％ｅｅであった。

【００３２】

【発明の効果】本発明方法によれば、工業的に安価で入
手容易な光学活性リンゴ酸を原料として、安価、高収率
且つ高化学純度更に高光学純度で、医薬、農薬等の合成
中間体として有用な光学活性Ｎ−アルキル−３−ヒドロ
キシピロリジンを得ることができ、工業的実施に際し極
めて有利である。

フロントページの続き (72)発明者 市川 修治 茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号 三菱化学株式会社筑波研究所内 Ｆターム(参考） 4C069 AA12 4H006 AA02 AC81 BE23 BE62 BE63

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 光学活性Ｎ−置換−３−ヒドロキシピロ
   リジン−２，５−ジオンを水素化ホウ素ナトリウムとハ
   ロゲン化アルミニウム又は硫酸ジアルキルとからなる還
   元剤と反応させることを特徴とする光学活性Ｎ−置換−
   ３−ヒドロキシピロリジンの製造方法。
2. 【請求項２】 ハロゲン化アルミニウムが塩化アルミニ
   ウムである請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 硫酸ジアルキルが硫酸ジメチルである請
   求項１に記載の製造方法。
4. 【請求項４】 置換基がアリル基又はアラルキル基であ
   る請求項１ないし３のいずれかに記載の製造方法。
5. 【請求項５】 光学活性Ｎ−置換−３−ヒドロキシピロ
   リジン−２，５−ジオンが光学活性リンゴ酸から得られ
   たものである請求項１ないし４のいずれかに記載の製造
   方法。
6. 【請求項６】 光学活性リンゴ酸を有機溶媒中で加熱脱
   水する請求項５に記載の製造方法。
7. 【請求項７】 有機溶媒がトルエンを含む請求項６に記
   載の製造方法。
8. 【請求項８】 反応後、晶析を行う請求項６又は７に記
   載の製造方法。