CN114901647B - 具有改进的选择性的制备芳基2-四唑-2-基酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种具有改进的选择性的制备式1a的芳基2‑四唑‑2‑基酮的方法。

Description

具有改进的选择性的制备芳基2-四唑-2-基酮的方法
技术领域
本公开涉及一种具有改进的选择性的制备式1a的芳基2-四唑-2-基酮的方法：
[式1a]
其中R1和R2如本文中定义。
背景技术
根据其抗惊厥作用，氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙基酯（下文也称为“氨基甲酸酯化合物”）可用于治疗CNS障碍，特别是焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、躁郁症、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍（ADHD）、肥胖、睡眠障碍、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性、归因于中风的肌肉痉挛等。
氨基甲酸酯化合物由式1a的化合物作为中间体制备，式1a的化合物由式2的化合物和式3的化合物的取代反应获得。常规上，将碱添加到式2的化合物中，然后向其中加入四唑溶液以进行取代反应。但是，在这种情况下，通过取代反应，除所需的式1a的化合物外，还作为混合物一起获得其位置异构体式1b的化合物（WO 2011/046380）。
[式2]
[式3]
[式1a]
[式1b]
(在这些式中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、具有1至8个碳原子的全氟烷基、具有1至8个碳原子的烷基、具有1至8个碳原子的烷硫基（thioalkoxy）和具有1至8个碳原子的烷氧基；且X是离去基团)。
此外，当式2的化合物和式3的化合物发生取代反应时，式3的化合物的1号氮（number 1 nitrogen）的反应选择性好于2号氮（number 2 nitrogen）的反应选择性，因此式1b的化合物以优于式1a的化合物的选择性生成（Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (7),1157-63；1986）。因此，根据常规方法，用于制备氨基甲酸酯化合物的式1a的化合物的产量少于式1b的化合物，因此当使用式2的化合物和式3的化合物作为起始物料制备氨基甲酸酯化合物时，收率低。
在这方面，存在通过合成四唑环形状而仅选择性制备被2号氮取代的相同形式的化合物的替代方法（Chem. Pharm. Bull. 30(9) 3450-3452；1982）。但是，问题可能在于，其难以在商业上使用，因为使用在反应过程中有爆炸危险的基于重氮甲烷的物质，并且使用2当量或更多的二异丙基氨基锂作为原料。
因此，需要开发可由式2的化合物和式3的化合物以优于式1b的芳基2-四唑-1-基酮的选择性制备式1a的芳基2-四唑-2-基酮并因此可在以高收率获得式1a的芳基2-四唑-2-基酮和氨基甲酸酯化合物的同时商业化的方法。
发明公开
技术问题
本公开的目的是提供能够在大规模下通过更有选择性地合成可用作氨基甲酸酯化合物的中间体的芳基2-四唑-2-基酮而改进氨基甲酸酯化合物的生产率的可商业化方法。
问题的解决方案
本公开的一个方面提供一种制备式1a的化合物的方法，其包括使式2的化合物与式3的化合物的盐反应的步骤：
[式1a]
[式2]
[式3]
其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、具有1至8个碳原子的全氟烷基、具有1至8个碳原子的烷基、具有1至8个碳原子的烷硫基和具有1至8个碳原子的烷氧基；且X是离去基团。
本公开的另一个方面提供一种在由式2的化合物和式3的化合物合成式1a的化合物和式1b的化合物时通过使用式3的化合物的盐来提高式1a的化合物的选择性的方法：
[式1a]
[式1b]
[式2]
[式3]
其中R1、R2和X与上文定义相同。
本公开的另一个方面提供一种制备式4的化合物的方法，其包括：(1) 使式2的化合物与式3的化合物的盐反应；(2) 从通过步骤(1)的反应获得的混合物中分离式1a的化合物；和(3) 还原在步骤(2)中分离的式1a的化合物并将还原的式1a的化合物氨基甲酸化：
[式1a]
[式2]
[式3]
[式4]
其中R1、R2和X与上文定义相同。
本公开的另一个方面提供一种通过热处理包含化学式1a的化合物和式1b的化合物的混合物以产生式5的化合物并除去这种化合物而从包含式1a的化合物和式1b的化合物的混合物中分离式1a的化合物的方法：
[式1a]
[式1b]
[式5]
其中R1和R2与上文定义相同。
本公开的另一个方面提供一种制备式1a的化合物的方法，其包括：使式2的化合物与式3的化合物的盐反应；和提纯式3的化合物的盐与式2的化合物的反应产物，其中所述提纯步骤包括结晶过程或热处理过程：
[式1a]
[式2]
[式3]
其中R1、R2和X与上文定义相同。
发明的有益效果
根据本公开，通过利用简单方法在大规模下更有选择性地合成可用作氨基甲酸酯化合物的中间体的芳基2-四唑-2-基酮，结果可显著改进氨基甲酸酯化合物的生产率。
附图简述
图1显示在实施例1中制备的反应混合物中式1a的化合物和式1b的化合物的混合物的比率的HPLC结果。
图2是实施例11中获得的5-(2-氯苯基)噁唑-2-胺的结构的ORTEP (Oak RidgeThermal Ellipsoid Plot)图像。
图3显示在实施例11中制备的反应混合物中由式1b的化合物和式1a的化合物转化而得的式4的化合物的比率的HPLC结果。
发明模式
下面详细描述本公开。
根据本公开的一个方面的一种制备式1a的化合物的方法包括使式2的化合物与式3的化合物的盐反应的步骤：
[式1a]
[式2]
[式3]
其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、具有1至8个碳原子的全氟烷基、具有1至8个碳原子的烷基、具有1至8个碳原子的烷硫基和具有1至8个碳原子的烷氧基，更具体选自氢、卤素、具有1至4个碳原子的全氟烷基、具有1至4个碳原子的烷基和具有1至4个碳原子的烷氧基；和
X是离去基团，更具体选自卤素，如氯、溴等，和磺酸酯，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、4-硝基苯基磺酸酯等。
式3的化合物的盐通过使式3的化合物与碱反应获得，并且该盐可以是无机盐或有机盐。
在一个实施方案中，式3的化合物的无机盐可以是金属盐，更具体是碱金属盐，再更具体是锂盐、钠盐、钾盐或铯盐。
在一个实施方案中，式3的化合物的无机盐可通过使式3的化合物与无机碱反应获得。无机碱可以是金属氢氧化物（例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等）或金属碳酸盐（例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等），但不限于此。
在一个实施方案中，式3的化合物的有机盐可通过使式3的化合物与有机碱反应获得。有机碱可以是胺化合物（例如三乙胺、二异丙基乙基胺等），但不限于此。
式3的化合物和碱之间的反应可在室温下进行，并且反应溶剂可以是水、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧杂环己烷、C1-C4低级醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇）——独自或以其组合。
根据一个实施方案，式3的化合物可在反应溶剂中与碱反应，然后可从式3的化合物与碱的反应产物中分离式3的化合物的盐。根据另一实施方案，可使分离的式3的化合物的盐与式2的化合物反应。
根据另一实施方案，在式3的化合物与碱反应后，可将式2的化合物添加到反应产物中以与式3的化合物的盐反应。
式3的化合物的盐与式2的化合物之间的反应可在室温下进行，并且反应溶剂可以是水、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧杂环己烷、C1-C4低级醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇）——独自或以其组合。
如上所述获得的式3的化合物的盐与式2的化合物的反应产物是包括式1a的化合物和式1b的化合物的混合物：
[式1a]
[式1b]
其中R1和R2与上文定义相同。
因此，为了将反应产物中的式1a的化合物和式1b的化合物彼此分离，制备式1a的化合物的方法可进一步包括提纯式3的化合物的盐与式2的化合物的反应产物。
在一个实施方案中，提纯步骤可包括结晶过程，更特别地，结晶过程可包括第一结晶过程和第二结晶过程。
在一个实施方案中，结晶过程可以是如下过程：其中将第一结晶溶剂（例如水、C1-C4低级醇、乙醚、叔丁基甲基醚、异丙基醚、戊烷、己烷、环己烷、庚烷及其混合物）添加到式3的化合物的盐与式2的化合物的反应产物中，使式1b的化合物结晶，然后过滤和分离（“第一结晶过程”），将第二结晶溶剂（例如丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧杂环己烷、C1-C4低级醇或其混合物）添加到剩余滤液中，使式1a的化合物结晶，过滤和分离（“第二结晶过程”）。
在一个实施方案中，如果必要，在加入第一结晶溶剂前可进一步进行洗涤和浓缩过程。
在一个实施方案中，提纯步骤可包括热处理过程。通过热处理过程，可将式1b的化合物转化成式5的化合物。
在一个实施方案中，热处理过程可在大约1大气压至50大气压的压力下进行。该压力是针对反应物的内部压力测得的，并且该压力可能依赖于反应物中的温度变化。
在一个实施方案中，热处理过程可在100℃至250℃，优选150℃至220℃的反应温度下进行。
在一个实施方案中，热处理过程可进行10分钟至40小时，优选20分钟至24小时。但是，可根据反应温度适当地调节反应时间。
在一个实施方案中，热处理过程可以是加热式3的化合物的盐与式2的化合物的反应产物以选择性地仅将式1b的化合物转化成式5的化合物的步骤（其中由于式1a的化合物比式1b的化合物热稳定，由热处理造成的式1a的化合物的分解或反应的比率与式1b的化合物相比极低）。该加热可在溶剂（例如丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧杂环己烷、C1-C4低级醇或其混合物）存在下进行。
在热处理过程后，可进一步进行用酸性水溶液洗涤的过程。通过洗涤过程，除去由式1b的化合物转化而得的式5的化合物。
在一个实施方案中，酸性水溶液可以是强酸如盐酸或硫酸的溶液，或弱酸如乙酸或柠檬酸的溶液，但不限于此。
[式5]
其中R1和R2与上文定义相同。
根据本公开，当式3的化合物制备为盐且然后与式2的化合物反应时，与其中式2的化合物、式3的化合物和碱同时反应的常规方法相比，可以以提高的选择性获得式1a的化合物。具体地，式1a的化合物与式1b的化合物的比率在常规方法中为4:6，但根据本公开的方法，该比率可变成大约6:4。
由于如上所述与常规方法相比根据本公开的方法提高式1a的化合物的选择性，式1a的化合物和由其制备的氨基甲酸酯化合物的生产率也可显著提高。具体地，它们的生产率提高至少大约70%，更具体地，大约70%至大约100%。
因此，本公开的另一个方面涉及一种在由式2的化合物和式3的化合物合成式1a的化合物和式1b的化合物时通过使用式3的化合物的盐来提高式1a的化合物的选择性的方法。
此外，本公开的再一个方面涉及一种制备式1a的化合物的方法，其包括：使式2的化合物与式3的化合物的盐反应；和提纯式3的化合物的盐与式2的化合物的反应产物，其中所述提纯步骤包括结晶过程或热处理过程：
[式1a]
[式2]
[式3]
其中R1、R2和X与上文定义相同。
此外，本公开的再一个方面涉及一种制备式4的化合物的方法，其包括：(1) 使式2的化合物与式3的化合物的盐反应；(2) 从获自步骤(1)的反应的混合物中分离式1a的化合物；和(3) 还原在步骤2中分离的式1a的化合物并将还原的式1a的化合物氨基甲酸化：
[式4]
其中R1和R2与上文定义相同。
式2的化合物与式3的化合物的反应与上述相同。
式1a的化合物的分离可包括上述提纯步骤。
在还原和氨基甲酸化的步骤中，还原过程可使用悬浮在反应混合物中或以常规方式固定的氧化还原酶进行。该酶可以以完全纯化状态、部分纯化状态或在其中表达该酶的微生物细胞状态使用。细胞本身可以是原生状态（native state）、透化状态或溶解状态。本领域普通技术人员会理解，当使用细胞状态的酶进行本公开的方法时，能够极大降低成本，因此是优选的。最优选地，该酶在大肠杆菌中表达并作为原生细胞悬液使用。
式1a的化合物的酶法还原可在包含式1a的化合物、氧化还原酶、作为辅因子的NADH或NADPH、共底物和合适缓冲液的反应混合物中进行。氧化还原酶可用于使用具有氧化还原酶活性的多肽以高转化率和对映体选择性还原式1a的化合物。在对映体选择性酶法还原中生成的R-构型醇的对映体过量为至少大约89%，优选至少大约95%，最优选至少大约99%。
在还原和氨基甲酸化的步骤中，用于引入氨基甲酰基的方法可例如通过使用无机氰酸盐-有机酸、异氰酸酯-水或羰基化合物-氨引入氨基甲酰基。
在使用无机氰酸盐-有机酸的氨基甲酸化中，可将由式1a的化合物通过还原法转化而得的(R)-构型醇化合物溶解在有机溶剂 - 例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿或其混合物中，然后可向其中加入1至4当量的无机氰酸盐如氰酸钠和有机酸如甲磺酸或乙酸，并且该反应可在大约-10℃至大约70℃的反应温度下进行。
在使用异氰酸酯-水的方法中，可将1至4当量的异氰酸酯 - 例如异氰酸氯磺酰酯、异氰酸三氯乙酰酯、异氰酸三甲基甲硅烷基酯等 - 添加到通过在有机溶剂 - 例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿或其混合物中还原式1a的化合物而获得的具有(R)-构型的醇化合物溶液中，并在大约-50℃至40℃的反应温度下反应，然后可在没有任何提纯的情况下继续向其中加入1至20当量的水以进行水解。
在使用羰基化合物-氨的方法中，将1至4当量的羰基化合物 - 例如1,1’-羰基二咪唑、氨基甲酰氯、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、光气、三光气、氯甲酸酯等 - 添加到通过在有机溶剂 - 例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿或其混合物中还原式1a的化合物而获得的(R)-构型的醇化合物溶液中，然后可在没有提纯的情况下在大约-10℃至70℃的反应温度下继续加入1至10当量的氨。
此外，本公开的再一个方面涉及一种通过热处理包含化学式1a的化合物和式1b的化合物的混合物以产生式5的化合物并除去这种化合物而从包含式1a的化合物和式1b的化合物的混合物中分离式1a的化合物的方法。
热处理过程与上述相同。
在一个实施方案中，可通过用酸性水溶液洗涤进行式5的化合物的脱除。酸性水溶液可以是强酸如盐酸或硫酸的溶液，或弱酸如乙酸或柠檬酸的溶液，但不限于此。
下面参考以下实施例具体描述本发明。但是，这些仅为更好地理解本发明而提供，本发明的范围不限于此。
实施例
实施例1
将四唑（0.165 g）溶解在甲醇（9 mL）中并在室温下向其中加入碳酸钾（0.538 g）。反应产物在室温下搅拌大约15分钟。在确认不再产生二氧化碳气体后，加入乙酸正丁酯（9mL），通过减压蒸馏除去甲醇，并加入乙酸正丁酯。在将2-溴-2′-氯苯乙酮（0.50 g）添加到反应溶液中之后，反应产物在50℃下搅拌12小时。在将温度调节到室温后，通过HPLC确认与式1b对应的式1b的化合物的选择性为40%且与式1a对应的式1a的化合物的选择性为60%。HPLC条件如下并如以下实施例中所用：
柱是Phenomenex Luna C18，5 μm，4.6×250 mm且柱温为35℃。流动相是比率为6 :4的乙腈 : 水并含有0.1%三氟乙酸，在等度条件下以2.0 mL/min流动10分钟。波长设定在245 nm，且化合物的峰值时间位置为式1a的化合物2.36分钟、式1b的化合物1.94分钟，和2-溴-2′-氯苯乙酮4.01分钟。
HPLC结果呈现在图1中。
实施例2
将四唑（0.165 g）溶解在乙酸正丁酯（9 mL）中并在室温下加入碳酸钾（0.538 g）。反应产物在室温下搅拌大约24小时。在确认不再产生二氧化碳气体后，将2-溴-2′-氯苯乙酮（0.50 g）添加到反应溶液中并将反应产物在50℃下搅拌12小时。在将温度调节到室温后，通过HPLC确认式1a的化合物的选择性为60%。
实施例3
将四唑（1.40 g）和碳酸钾（1.38 g）添加到水（10 mL）中并在回流条件下在100℃下搅拌大约1小时。将温度降低到室温，蒸馏出水，所得物在20毫升乙醇中稀释。混合物在80℃下搅拌2小时，然后将温度调节在室温。通过减压蒸馏除去大约10毫升乙醇并搅拌2小时，然后过滤并在氮气气氛下干燥以获得四唑钾盐（1.70 g）。将所得四唑钾盐（0.153 g）添加到乙酸正丁酯（1.8 mL）中，向其中加入2-溴-2′-氯苯乙酮（0.30 g），并将反应混合物在50℃下搅拌12小时。在将温度调节到室温后，通过HPLC确认式1a的化合物的选择性为62%。
实施例4
将实施例3中获得的四唑钾盐（0.509 g）添加到2-甲基四氢呋喃（6 mL）中，向其中加入2-溴-2′-氯苯乙酮（1.00 g），并将反应混合物在50℃下搅拌22小时。在将温度调节到室温后，通过HPLC确认式1a的化合物的选择性为57%。
实施例5
将四唑（1.40 g）和碳酸铯（3.26 g）添加到水（10 mL）中并在回流条件下在100℃下搅拌大约1小时。将温度降低到室温，蒸馏出水，并将反应混合物真空干燥以获得四唑铯盐（1.685 g）。将所得四唑铯盐（0.285 g）添加到乙酸正丁酯（1.8 mL）中，向其中加入2-溴-2′-氯苯乙酮（0.30 g），并将反应混合物在50℃下搅拌12小时。在将温度调节到室温后，通过HPLC确认式1a的化合物的选择性为56%。
实施例6
将四唑（1.40 g）和碳酸钠（0.68 g）添加到水（10 mL）中并在回流条件下在100℃下搅拌大约1小时。将温度降低到室温，蒸馏出水，并将反应混合物真空干燥以获得四唑钠盐（1.53 g）。将所得四唑钠盐（0.156 g）添加到乙酸正丁酯（1.8 mL）中，向其中加入2-溴-2′-氯苯乙酮（0.30 g），并将反应混合物在50℃下搅拌12小时。在将温度调节到室温后，通过HPLC确认式1a的化合物的选择性为63%。
对比例1
将2-溴-2′-氯苯乙酮（86.0 g）、碳酸钾（30.5 g）和35%四唑DMF溶液（81.0 g）添加到乙酸乙酯（245 mL）中并在55℃下搅拌2小时。在将温度调节到室温后，通过HPLC确认式1a的化合物的选择性为42%。
实施例7
使2-溴-2′-氯苯乙酮（13.0 g）与四唑钾盐（6.62 g）和乙酸异丙酯（117 mL）反应，然后用稀盐酸和盐水洗涤以除去次要生成的溴化钾。将分离的乙酸异丙酯层完全浓缩，用叔丁基甲基醚取代，在回流条件下搅拌大约1小时，然后缓慢冷却到15℃。当式1b的化合物充分沉淀时，将所得物过滤以获得为固体的式1b的化合物（4.1 g，包括式1a的化合物）。作为参考，通过HPLC分析滤液，并确认滤液由6.0 g式1a的化合物和0.74 g式1b的化合物组成。
式1b的化合物: 1H NMR (CDCl3) 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7. 40-7. 62(m, 3H), 5.97 (s, 2H)。
实施例8
将在实施例7中作为滤液获得的6.0 g式1a的化合物和0.74 g式1b的化合物的混合物的溶液在减压下浓缩以尽可能多地除去溶剂，并在用异丙醇取代的同时，将式1a的化合物溶解在异丙醇（45 mL）中，在60℃下搅拌大约1小时，并缓慢冷却到10℃。式1a的化合物在充分沉淀后过滤，用冷却的异丙醇（13 mL）洗涤两次并用正庚烷（26 mL）洗涤一次以获得为固体的式1a的化合物（5.55 g），HPLC纯度为94.2%。
式1a的化合物: 1H NMR (CDCl3) 8.62 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7. 35–7. 55(m, 3H), 6.17 (s, 2H)。
实施例9
在2-溴-2′-氯苯乙酮（17.1 g）与四唑钾盐（8.71 g）和乙酸异丙酯（130 mL）反应后，加入庚烷（165 mL）以同时获得次要生成的溴化钾和为固体的式1b的化合物。在60℃下搅拌1小时后，将反应混合物缓慢冷却到大约8.5℃。当溴化钾和式1b的化合物充分沉淀时，将它们过滤以获得为固体的溴化钾和式1b的化合物（总共14 g）。作为参考，通过HPLC分析滤液，并确认滤液由9.5 g式1a的化合物和1.4 g式1b的化合物组成。
实施例10
在实施例9中作为滤液获得的9.5 g式1a的化合物和1.4 g式1b的化合物的混合物的溶液在减压下浓缩以尽可能多地除去溶剂，并用异丙醇取代。将式1a的化合物在60℃下搅拌大约1小时以溶解在异丙醇（96 mL）中，然后缓慢冷却到10℃。当式1a的化合物充分沉淀后，过滤固体并用冷异丙醇（17 mL）洗涤两次和用庚烷（34 mL）洗涤一次。获得为固体的式1a的化合物（7.6 g）。
实施例11
2′-氯苯基2-四唑-2-基酮（0.3 g）和2′-氯苯基2-四唑-1-基酮（0.2 g）溶解在乙酸异丙酯（3 mL）中而得的混合物在150℃下加热24小时，将温度调节到室温，并通过HPLC确认热解率。通过HPLC确认99.9%的2′-氯苯基2-四唑-1-基分解并转化成5-(2-氯苯基)噁唑-2-胺，且88.2%的2′-氯苯基2-四唑-2-基保持未分解。生成的5-(2-氯苯基)噁唑-2-胺用1NHCl洗涤以除去这种化合物。
柱是Phenomenex Luna C18，5 μm，4.6×250 mm且柱温为35℃。流动相是比率为6 :4的乙腈 : 水并含有0.1%三氟乙酸，在等度条件下以2.0 mL/min流动10分钟。波长设定在245 nm，且化合物的峰值时间位置为式1a的化合物2.36分钟、式1b的化合物1.94分钟和式5的5-(2-氯苯基)噁唑-2-胺1.23分钟。
5-(2-氯苯基)噁唑-2-胺: LC-MS [M+H]=195.0 g/mol。
通过ORTEP图像确认5-(2-氯苯基)噁唑-2-胺的结构并呈现在图2中。
HPLC结果呈现在图3中。
实施例12
将2′-氯苯基2-四唑-2-基酮（0.3 g）和2′-氯苯基2-四唑-1-基酮（0.2 g）溶解在异丙醇（3 mL）中而得的混合物在设置为210℃的管式连续反应器中流动20分钟，然后将温度调节到室温，并通过HPLC确认热解率。确认99.9%的2′-氯苯基2-四唑-1-基分解并转化成5-(2-氯苯基)噁唑-2-胺，且90%的2′-氯苯基2-四唑-2-基保持未分解。

Claims (24)

1.制备式1a的化合物的方法，其包括：
[式1a]
使式2的化合物与式3的化合物的盐反应：
[式2]
[式3]
其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、具有1至8个碳原子的全氟烷基、具有1至8个碳原子的烷基、具有1至8个碳原子的烷硫基和具有1至8个碳原子的烷氧基；和
X是离去基团。
2.制备式1a的化合物的方法，其包括：
[式1a]
使式2的化合物与式3的化合物的盐反应；和
提纯式3的化合物的盐与式2的化合物的反应产物，其中所述提纯步骤包括结晶过程或热处理过程；
[式2]
[式3]
其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、具有1至8个碳原子的全氟烷基、具有1至8个碳原子的烷基、具有1至8个碳原子的烷硫基和具有1至8个碳原子的烷氧基；和
X是离去基团。
3.根据权利要求1或2的方法，其中通过使式3的化合物与碱反应获得式3的化合物的盐。
4.根据权利要求3的方法，其中所述盐是选自锂盐、钠盐、钾盐和铯盐的一种或多种。
5.根据权利要求3的方法，其中所述碱是无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5的方法，其中所述无机碱是金属氢氧化物或金属碳酸盐，且所述有机碱是胺化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中所述金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；所述金属碳酸盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；且所述胺化合物选自三乙胺和二异丙基乙基胺。
8.根据权利要求3的方法，其中式3的化合物在反应溶剂中与碱反应，然后从式3的化合物与碱的反应产物中分离式3的化合物的盐。
9.根据权利要求8的方法，其中使分离的式3的化合物的盐与式2的化合物反应。
10.根据权利要求3的方法，其中在式3的化合物与碱反应后，将式2的化合物添加到反应产物中以与式3的化合物的盐反应。
11.根据权利要求2的方法，其中所述结晶过程包括第一结晶过程和第二结晶过程。
12.根据权利要求11的方法，其中第一结晶过程的溶剂选自水、C1-C4低级醇、乙醚、叔丁基甲基醚、异丙基醚、戊烷、己烷、环己烷、庚烷及其混合物。
13.根据权利要求11的方法，其中第二结晶过程的溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧杂环己烷、C1-C4低级醇及其混合物。
14.根据权利要求1或2的方法，其中所述离去基团选自氯、溴、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和4-硝基苯基磺酸酯。
15.从包含式1a的化合物和式1b的化合物的混合物中分离式1a的化合物的方法，其包括包含式1a的化合物和式1b的化合物的混合物的热处理过程：
[式1a]
[式1b]
其中
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、具有1至8个碳原子的全氟烷基、具有1至8个碳原子的烷基、具有1至8个碳原子的烷硫基和具有1至8个碳原子的烷氧基，和
其中所述热处理过程在100℃至250℃的反应温度下进行。
16.根据权利要求2或15的方法，其中所述热处理过程是将式1b的化合物转化成式5的化合物的步骤：
[式5]
其中R1和R2与权利要求15中定义的相同。
17.根据权利要求2或15的方法，其中所述热处理过程在溶剂存在下进行。
18.根据权利要求17的方法，其中所述溶剂是丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧杂环己烷、C1-C4低级醇或其混合物。
19.根据权利要求2或15的方法，其中所述热处理过程在1大气压至50大气压的压力下进行。
20.根据权利要求2的方法，其中所述热处理过程在100℃至250℃的反应温度下进行。
21.根据权利要求2或15的方法，其中所述热处理过程进行10分钟至40小时。
22.根据权利要求2或15的方法，其进一步包括用酸性水溶液洗涤热处理过程的产物的步骤。
23.根据权利要求22的方法，其中所述酸性水溶液是盐酸、硫酸、乙酸或柠檬酸的水溶液。
24.根据权利要求22的方法，其中通过用酸性水溶液洗涤的步骤除去式5的化合物：
[式5]
其中R1和R2与权利要求15中定义的相同。
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