JP5797656B2 - カルバミン酸(r)−1−アリール−2−テトラゾリル−エチルエステルの製造方法 - Google Patents
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Description
A1及びA2の一方はCHであり、他方はNである]
に製造することができる。
A1及びA2の一方はCHであり、他方はNである]
A1及びA2の一方はCHであり、他方はNである]
Xはハライドまたはスルホネートのような離脱基である]
A1及びA2の一方はCHであり、他方はNである]
andida magnolia)、カンジダ・バクチニ(Candida vaccinii)、及びアナウサギ(Oryctolagus cuniculus)から選択される。カンジダ属(genus)の酵母が、本方法で利用される酸化還元酵素を生産するために好ましい。ポリペプチドの誘導体は、上述した配列番号等と少なくとも60パーセントの相同性を有し且つ酸化還元酵素活性を保持するものである。当業者は配列相同性を正確に判定するために利用可能なシステム及び技術が存在していることを知っている。
量%で存在することができる。
A1及びA2の一方はCHであり、他方はNである]
アセトニトリル(2000mL)中の2−ブロモ−2'−クロロアセトフェノン(228.3g、0.978mol)及び炭酸カリウム(161.6g、1.170mol)の懸濁液に、35w/w%1H-テトラゾールジメチルホルムアミド溶液(215.1g、1.080mol)を室温で加えた。反応物を45℃で2時間撹拌し、減圧蒸留して約1500mLの溶媒を除去した。濃縮液を酢酸エチル(2000mL)で希釈し、10%食塩水(3回×2000mL)で洗浄した。分離された有機層を減圧蒸留し、216.4gの油状の固体残渣を得た。固体残渣の酢酸エチル(432mL)に、ヘプタン(600mL)をゆっくり加えた。生成した結晶を室温でろ過し洗浄して、90.1g(0.405mol)の1−(2−クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)エタン−1−オン(以下、‘1Nケトン’と称する)を得た。
1H-NMR(CDCl3)d8.87(s,1H),d7.77(d,1H),d7.39-7.62(m,3H),d5.98(s,2H)
上記製造例1のろ過後、ろ液を濃縮し、イソプロパノール(100mL)に溶かし、それにヘプタン(400mL)をゆっくり加えて結晶化を完結させた。ろ過し5℃で洗浄して、94.7g(0.425mol)の1−(2−クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラゾール−2−イル)エタン−1−オン(以下、「2Nケトン」と称する)を得た。
1H-NMR(CDCl3)d8.62(s,1H),d7.72(d,1H),d7.35-7.55(m,3H),d6.17(s,2H)
下記4つの溶液を以下のようにして製造した。
大腸菌StarBL21(De3)コンピテント(competent)細胞(nvitrogen)を、酸化還元酵素配列番号1をコードする発現構成体(expression construct)pET21−MIXで形質転換した。上記生じた発現構成体で形質転換された大腸菌群を、550nmで測定時、光学密度が0.5になるまで、それぞれ50μg/mLのアンピシリンまたは40μg/mLのカナマイシンが添加された200mLのLB培地(1%トリップトン、0.5%酵母及び1%塩化ナトリウム)で培養した。所望の組換えタンパク質の発現は、イソプロピルチオガラクトサイド(IPTG)を0.1mM濃度で加えることにより誘導した。25℃及び16時間、220rpmで誘導後、細胞を採取し、−20℃に凍結した。酵素溶液の調製において、30gの細胞を150mLのトリエタノールアミン緩衝液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10%グリセロール、pH8)で再懸濁し、高圧ホモジナイザー(homogenizer)で均質化した。結果酵素溶液を150mLグリセロールと混合し、−20℃で保管した。
RB791細胞(E.coli genetic stock, Yale, USA)を、酸化還元酵素配列番号2をコードする発現構成体pET−MIXで形質転換した。上記生成した発現構成体で形質転換された大腸菌群を、550nmで測定時、光学密度が0.5になるまで、それぞれ50μg/mLのアンピシリンまたは40μg/mLのカナマイシンが添加された200mLのLB培地(1%トリップトン、0.5%酵母及び1%塩化ナトリウム)で培養した。所望の組換えタンパク質の発現は、イソプロピルチオガラクトサイド(IPTG)を0.1mM濃度で加えることにより誘導した。25℃及び16時間、220rpmで誘導後、細胞を採取し、−20℃に凍結した。酵素溶液の調製において、30gの細胞を150mLのトリエタノールアミン緩衝液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10%グリセロール、pH8)で再懸濁し、高圧ホモジナイザー(homogenizer)で均質化した。結果酵素溶液を150mLグリセロールと混合し、−20℃で保管した。
酵素溶液3は、酸化還元酵素配列番号1をコードするpET21−MIX発現構成体の代わりに酸化還元酵素配列番号3をコードするpET21−MIX発現構成体を使用した以外は、酵素溶液1と同様の方法で製造された。
酵素溶液4は、酸化還元酵素配列番号2をコードするpET21−MIX発現構成体の代わりに酸化還元酵素配列番号4をコードするpET21−MIX発現構成体を使用した以外は、酵素溶液2と同様の方法で製造された。
に下記のとおり試験した。
160μL 緩衝液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10%グリセロール、pH8)
100μL NADPH(40mg/mL)
40μL 2−プロパノール
50μL 酵素溶液1
2mg 1Nケトンまたは2Nケトン
160μL 緩衝液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10%グリセロール、pH8)
100μL NADPH(40mg/mL)
40μL 2−プロパノール
50μL 酵素溶液2
2mg 1Nケトンまたは2Nケトン
350μL 緩衝液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10%グリセロール、pH8)
0.05mg NADP
50μL 酵素溶液3
10mg 1Nケトンまたは2Nケトン
250μL 4−メチル−2−ペンタノール
50μL 補因子の再生のための酵素(サーモアネロビウム・ブロッキイ由来の酸化還元酵素)溶液
350μL 緩衝液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10%グリセロール、pH8)
0.05mg NADP
50μL 酵素溶液4
10mg 1Nケトンまたは2Nケトン
250μL 4−メチル−2−ペンタノール
50μL 補因子の再生のための酵素(サーモアネロビウム・ブロッキイ由来の酸化還元酵素)溶液
転換率(%)=[(生成物の面積)/(反応物の面積+生成物の面積)]×100
ee−値(%)=[(R−立体配置の面積−S−立体配置の面積)/(R−立体配置の面積+S−立体配置の面積)]×100
1N/2NケトンをR−1N/R−2Nアルコールに転換するために、酸化還元酵素配列番号:2を含む30μLの酵素溶液2を、300μLの緩衝液(100mM TEA、pH8、1mM MgCl2、10%グリセロール)、100mgの1Nケトン及び2Nケトンの混合物(1N:2N=14%:86%)、0.04mgのNADP及び300μLの2−ブタノールの混合物に加えた。反応混合物を持続的に十分に混合しながら室温で培養した。48時間後、98%以上のケトンが下記の組成(R−2Nアルコール80%;S−2Nアルコール0%;R−1Nアルコール20%、S−1Nアルコール0%;1Nケトン0%;2Nケトン0%)のアルコール混合物に還元された。
(R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)エタン−1−オル(1Nアルコール)
1H-NMR(CDCl3)d8.74(s,1H),d7.21-7.63(m,4H),d5.57(m,1H),d4.90(d,1H),d4.50(d,1H),d3.18(d,1H);
(R)−1−(2-クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラゾール−2−イル)エタン−1−オル(2Nアルコール)
1H-NMR(CDCl3)d8.55(s,1H),d7.28-7.66(m,4H),d5.73(m,1H),d4.98(d,1H),d4.83(d,1H),d3.38(br,1H).
酸化還元酵素配列番号:2を含む50mLの酵素溶液2を250mLの緩衝液(100mM TEA、pH8、1mM MgCl2、10%グリセロール)、50g(225mmol)の1−(2−クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラゾール−2−イル)エタン−1−オン(2Nケトン)、4mgのNAD、300mLの2−プロパノール及び150mLのブチルアセテートの混合物に加えた。上記反応混合物を室温で撹拌した。48時間後、98%以上の2Nケトンは99%ee値の相応する(R)−1−(2-クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラゾール−2−イル)エタン−1−オル(R−2Nアルコール)に還元された。上記生じた混合物に、500mLの酢酸エチルを加えた。分離後、形成された有機層を10%食塩水(3回×500mL)で)洗浄した。かくして形成された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧蒸留して、50
.4g(224mmol)の1−(2−クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラゾール−2−イル)エタン−1−オル(R−2Nアルコール、光学純度99.9%)の油状残渣を得た。−15℃に冷却後、38g(267mmol)のクロロスルホニルイソシアネートをゆっくり加え、−10℃で2時間撹拌した。水をゆっくり加えた反応の終了を誘導した。上記最終溶液を約300mLの溶媒が除去されるまで減圧濃縮した。濃縮液を600mLの酢酸エチルで希釈し、10%塩水(3×500mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、濃縮液をイソプロパノール(90mL)に溶解した後、ヘプタン(180mL)をゆっくり加えて、結晶化を完了した。得られた沈澱をろ過し、洗浄して、51.8g(194mmol)のカルバミン酸(R)−1−(2−クロロフェニル)−2-(テトラゾール−2−イル)エチルエステル(光学純度99.9%)を得た。
1H-NMR(Acetone-d6) d8.74(s, 1H), d7.38-7.54(m, 4H), d6.59(m, 1H), d6.16(Br, 2H), d4.90(d, 1H), d5.09(m, 2H)
Claims (19)
- 一般式(1)で表されるカルバミン酸アリール−2−テトラゾリルエチルエステルの製造方法であって、一般式(2)で表されるアリールケトンをエナンチオ選択的酵素的還元に付し、一般式(3)で表される(R)−立体配置のアルコール化合物を生成せしめる工程及び該アルコールをカルバメート化する工程を含んでなり、且つ、該エナンチオ選択的酵素的還元が上記一般式(2)の化合物と、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3または配列番号:4のアミノ酸配列と少なくとも90%相同性を有する酸化還元酵素と、還元中に酸化され、続いて再生される補因子(cofactor)と
してのNADHまたはNADPHと、一般式R x R y CHOH[ここで、R x はxが1〜10の整数である炭素を表し、R y はyがxの値の2倍に2を加えたものに等しい整数である水素を表す]で表される第2級アルコールを含む補基質(cosubstrate)と、適切な緩衝液とを含む反応混合物内で行われることを特徴とする、方法:
A1及びA2の一方はCHであり、他方はNである。 - 酸化還元酵素が、それぞれ配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7または配列番号:8の核酸配列によりコードされている請求項1に記載の方法。
- 酸化還元酵素が、カンジダ・マグノリア(Candida magnolia)、カンジダ・バクチニ(Candida vaccinii)またはアナウサギ(Oryctolagus cuniculus)から単離することができる請求項2に記載の方法。
- 酸化還元酵素が、完全に精製された状態若しくは部分的に精製された状態で反応混合物に存在するか、または上記酸化還元酵素を発現した微生物細胞に存在する請求項1に記載の方法。
- 酸化還元酵素が、それを発現した微生物細胞に存在し、上記微生物細胞は天然状態、透過可能な状態または溶解された状態で存在する請求項4に記載の方法。
- 微生物細胞が、形質転換された大腸菌(Escherichia coli)細胞である請求項5に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、酸化された補因子の再生が前記補基質の酸化から生じる、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記補基質が、2−プロパノール、2−ブタノール、2−ペンタノール、4−メチル−2−ペンタノール、2−ヘプタノール及び2−オクタノールよりなる群から選択される第2級アルコールである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記酸化還元酵素が、一般式(2)のアリールケトンの還元及び補基質の酸化の両方に作用する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記カルバメート化する工程が、一般式(3)の(R)−立体配置のアルコール化合物を無機シアネート及び有機酸と反応させることにより行われる、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記カルバメート化する工程が、一般式(3)の(R)−立体配置のアルコール化合物とクロロスルホン酸イソシアネート、トリクロロアセチルイソシアネート及びトリメチルシリルイソシアネートよりなる群から選択されるイソシアネート化合物との間の反応により生じる生成物を加水分解することにより行われる、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記カルバメート化する工程が、一般式(3)の(R)−立体配置のアルコール化合物と1,1’−カルボジイミダゾール、カルバモイルハライド、ジスクシニルカルボネート、ホスゲン、トリホスゲンまたはクロロホルメートを含むカルボニル化合物との間の反応により生じる生成物にアンモニアを導入することにより行われる、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記エナンチオ選択的酵素的還元工程及びカルバメート化する工程の少なくとも一つの工程後に結晶化工程を更に含んでなる、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記結晶化工程が、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、炭素数1〜4の低級アルコール及びこれらの混合物から選択される溶解剤を反応生成物に加え;そして、水、炭素数1〜4の低級アルコール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及びこれらの混合物よりなる群から選択される沈殿剤を加えることを含む、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、炭素数1〜4の低級アルコール及びこれらの混合物から選択される溶解剤を置換反応により得られる生成物に加え;そして水、炭素数1〜4の低級アルコール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及びこれらの混合物から選択される沈殿剤を加えることを含む結晶化工程を更に含む、方法。
- 下記一般式2で表されるアリールケトンのエナンチオ選択的酵素的還元を介して下記一般式3で表されるアルコール化合物を製造する方法であって、
前記還元が、一般式2の化合物と、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3または配列番号:4のアミノ酸配列と少なくとも90%相同性を有する酸化還元酵素と、還元工程中に酸化され、続いて再生される補因子(cofactor)としてのNADHまたはNADPHと、一般式RxRyCHOH[ここで、Rxはxが1〜10の整数の炭素を表し、Ryはyがxの値の2倍に2を加えたものに等しい整数の水素を表す]で表される第2級アルコールを含む補基質(cosubstrate)と、適切な緩衝液とを含む反応混合物内で行われる、方法:
A1及びA2の一方はCHであり、他方はNである。 - 請求項17に記載の方法であって、前記酸化還元酵素が、それぞれ配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7または配列番号:8の核酸配列によりコードされている、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記酸化還元酵素が、カンジダ・マグノリア(Candida magnolia)、カンジダ・バクチニ(Candida vaccinii)またはアナウサギ(Oryctolagus cuniculus)から単離することができる、方法。
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