JPH054943A - 光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体 - Google Patents

光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体

Info

Publication number
JPH054943A
JPH054943A JP3214148A JP21414891A JPH054943A JP H054943 A JPH054943 A JP H054943A JP 3214148 A JP3214148 A JP 3214148A JP 21414891 A JP21414891 A JP 21414891A JP H054943 A JPH054943 A JP H054943A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
formula
enantiomer
acid ester
hexane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3214148A
Other languages
English (en)
Inventor
Tamejirou Hiyama
爲次郎 檜山
Basukaaru Redei Guntoori
バスカ−ル レデイ グント−リ
Takeshi Hanamoto
猛士 花本
Tatsuya Minami
達哉 南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sagami Chemical Research Institute filed Critical Sagami Chemical Research Institute
Priority to JP3214148A priority Critical patent/JPH054943A/ja
Priority to US07/748,076 priority patent/US5276154A/en
Priority to DE69104681T priority patent/DE69104681T2/de
Priority to EP91307837A priority patent/EP0475627B1/en
Priority to AT91307837T priority patent/ATE113027T1/de
Priority to HU912818A priority patent/HU209583B/hu
Priority to TW080107025A priority patent/TW223057B/zh
Publication of JPH054943A publication Critical patent/JPH054943A/ja
Priority to US08/077,454 priority patent/US5369109A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 HMG−CoA還元酵素阻害剤としての活性
をもち、高コレステロ−ル血症治療剤として有用な7位
R置換(E,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−6
−ヘプテン酸1,5−ラクトンまたはその鏡像体を容易
に製造することのできる合成中間体を提供する。 【構成】 天然型または非天然型カンファ−から誘導し
たキラルアルコ−ルの下記式 【化1】 で表わされる光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びそ
の鏡像体(Rは芳香族基、複素芳香族基または置換ビニ
ル基を表わす。)、これの3位カルボニル基を還元して
得られるヒドロキシケト酸エステル、および3,5位の
カルボニル基二つを還元して得られる3,5−シンジヒ
ドロキシ酸エステル。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はHMG-CoA 還元酵素阻害剤
であり、さらに高コレステロール血症治療剤として有用
な薬剤の中間体に関する。すなわち下記一般式〔I〕
【0002】
【化5】
【0003】(式中、Rは芳香族基、複素芳香族基また
は置換ビニル基を表わし、Arは縮合芳香族基を表わ
す。)で表わされる光学活性β,δ−シンジヒドロキシ
酸エステルおよびその鏡像体または下記一般式〔I′〕
【0004】
【化6】
【0005】(式中、RおよびArは前記と同様の意味を
表わす。)で表わされる光学活性β,δ−シンジヒドロ
キシ酸エナンチオエステルおよびその鏡像体を加水分解
し、ラクトン化させることにより、上記HMG-CoA 還元酵
素阻害活性を有する7位置換(6E,3R,5S)−
3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸1,5−ラクト
ンおよびその鏡像体に導くことができる(参考例参
照)。
【0006】また前記一般式〔I〕または〔I′〕で表
わされる光学活性1,3−シンジオールあるいはそれぞ
れの鏡像体は昆虫フェロモンエンド−1,3−ジメチル
−2,9−ジオキサビシクロ〔3.3.1〕ノナンの合
成にも利用できる〔たとえばTetrahedron Lett., 28,
4773(1987); 同誌21, 3013(1980); J.Org.Chem., 5
4, 2238(1989); Chem.Pharm.Bull., 37, 1078(198
9); Helv.Chim. Acta, 72, 1284(1989)〕。
【0007】
【従来の技術】HMG-CoA 還元酵素阻害活性を示す7位置
換(6E,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−6−
ヘプテン酸1,5−ラクトンの光学活性体は(2S,
4R)−4−ヒドロキシ−6−メトキシテトラヒドロピ
ラン−2−カルボアルデヒドの保護型を得、これをWitt
ig反応と加水分解・酸化によって合成する〔J.Med.Che
m., 33, 52(1990)〕か、7位置換(6E,3R,5
S)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸の低級ア
ルキルエステルないしアリールエステルを得、これを加
水分解して合成する〔たとえばEP319,847;EP324,347;
J.Med.Chem., 32, 2038(1989)〕かのいずれかのルート
で合成されている。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】従来法においては光
学活性源として糖誘導体〔Tetrahedron Lett., 31, 18
69(1990);30, 6015(1989);26, 4995, 2947(1985)〕、
グルタミン酸〔J.Chem.Soc.,Chem.Commum., 1988, 141
7〕やアスコルビン酸〔Tetrahedron Lett., 26,2951(1
985)〕を利用し、その官能基を適宜変換して所望の前駆
体が得られている。安価な天然物を出発原料として用い
ることのできる特徴があるが、所望の前駆体に導くには
不要な官能基の除去や炭素骨格の組換に多段階の反応工
程を必要とし、望ましいルートといえない。
【0009】従来法の前駆体は主としてラセミ体とし
て得られ、光学分割によって光学活性体が取得されてい
る〔J.Med.Chem., 29,159(1986) 〕。従って不要な配
置をもつ(3S,5R)体は無駄になってしまう。所望
の(3R,5S)体を得るには酢酸のキラルエステルと
アルデヒドとの不斉アルドールを2回繰返したり〔Tetr
ahedron Lett., 28, 1385(1987)〕、キラルβ−ヒドロ
キシエステルをキラルδ−ヒドロキシ−β−ケトエステ
ルに変換し、これを立体選択的にシン還元する方法〔Te
trahedron Lett., 31, 2545(1990);30, 5115(1989);
特開平1−199945、1−213270; USP 4,855,481〕や
アリルアルコールの不斉エポキシ化〔Tetrahedron Let
t., 28, 703,291(1987) 〕などを利用しなければなら
ない。これらいずれも炭素骨格の組立と立体配置の制御
を順次おこなうもので、必然的に多段階を要すなどの欠
点がある。
【0010】HMG-CoA 還元酵素阻害剤として有用な7位
置換(6E,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−6
−ヘプテン酸1,5−ラクトンおよびその鏡像体の前駆
体として、あるいは甲虫の性誘引フェロモン、エンド−
1,3−ジメチル−2,9−ジオキサビシクロ〔3.
3.1〕ノナンの光学活性前駆体として光学活性β,δ
−シンジヒドロキシ酸エステルが重要であることは前述
のとおりである。
【0011】β,δ−シンジヒドロキシ酸の低級アルキ
ルエステルを短工程で合成するにはβ,δ−ジケト酸低
級アルキルエステルを立体選択的にシン還元する方法
(特開平1−165547)が知られているが、この方法では
不斉合成ができない〔Tetrahedron Lett., 29, 6467(1
988)〕。β,δ−ジケト酸エステル分子がほぼ平面構造
をしていて、二つのカルボニルのRe面とSi面を区別でき
る還元剤、触媒が全く未知であるためであって、従って
光学不活性な7位置換β,δ−ジケト−6−ヘプテン酸
低級アルキルエステルは目的とする7位置換(6E,3
R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸
1,5−ラクトンおよびその鏡像体の前駆体として好ま
しいものでない。
【0012】本発明者らは鋭意検討した結果、両鏡像体
が容易に得られる2−エキソ−アリール−3−エキソ−
ヒドロキシボルナンのβ,δ−ジケト酸エステルないし
β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エステルが上記一般式
〔I〕または〔I′〕で表わされる光学活性β,δ−シ
ンジヒドロキシ酸エステルおよびそれらの鏡像体の前駆
体として有用であること、またこれら一般式〔I〕ある
いは〔I′〕で表わされる光学活性β,δ−シンジヒド
ロキシ酸エステルは容易に最終目的物のラクトンに導け
ることを見つけた。
【0013】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記一般式
〔I〕で表わされる光学活性β,δ−シンジヒドロキシ
酸エステルおよびその鏡像体または前記一般式〔I′〕
で表わされる光学活性β, δ−シンジヒドロキシ酸エナ
ンチオエステルおよびその鏡像体が目的化合物(6E,
3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸
1,5−ラクトンおよびその鏡像体の前駆体として利用
できること、また、前記一般式〔I〕の化合物およびそ
の鏡像体または前記一般式〔I′〕の化合物およびその
鏡像体が下式一般式〔II〕
【0014】
【化7】
【0015】(式中R及びArは前記と同様の意味を表わ
す。)で表わされる光学活性β,δ−ジケト酸エステル
およびその鏡像体あるいは下記一般式〔III〕
【0016】
【化8】
【0017】(式中R及びArは前記と同様の意味を表わ
す。)で表わされる光学活性β−ヒドロキシ−δ−ケト
酸エステルおよびその鏡像体を一般式R1 2BOR2 (式中R1
及びR2はC1ないしC6の分枝または直鎖状アルキル基を表
わす。)で表わされる有機ホウ素化合物共存下水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより高選択的に製造で
きること、
【0018】さらに前記一般式〔III 〕で表わされる光
学活性β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エステルおよびその
鏡像体は前記一般式〔II〕で表わされる光学活性β,δ
−ジケト酸エステルおよびその鏡像体をそれぞれ一般式
HAlR3 2(式中R3はC1〜C8の分枝または直鎖状アルキル基
を表わす。)で表わされる水素化アルミニウム化合物で
還元して製造できること、
【0019】従って前記一般式〔II〕および〔III 〕で
表わされる化合物およびそれぞれの鏡像体が有用化合物
である前記一般式〔I〕で表わされる化合物およびその
鏡像体または前記一般式〔I′〕で表わされる化合物お
よびその鏡像体の前駆体となる事実をみつけた。
【0020】前記一般式〔II〕で表わされる光学活性
β,δ−ジケト酸エステルおよびその鏡像体は下記一般
式〔IV〕で表わされる光学活性アセト酢酸エステルおよ
びその鏡像体
【0021】
【化9】
【0022】(式中、Arは前記と同様の意味を表わす)
と一般式〔V〕で表わされるN−メトキシアミド
【0023】
【化10】
【0024】(式中、Rは前記と同様の意味を表わす)
とから合成することができる。
【0025】前記一般式〔IV〕で示される光学活性アセ
ト酢酸エステルおよびその鏡像体は下記一般式〔VI〕で
表わされるアルコール
【0026】
【化11】
【0027】(式中、Arは縮合芳香族基を表わす。)ま
たはその鏡像体とアセト酢酸エチルあるいはアセト酢酸
メチルとのエステル交換反応によって、あるいは一般式
〔VI〕で表わされるアルコールまたはその鏡像体とジケ
テンとの反応によって容易に合成できる。
【0028】前記一般式〔VI〕におけるAr基としては1
−ナフチル基、2−ナフチル基、1−アントラセニル
基、2−フェナントレニル基などの縮合芳香族基をあげ
ることができる。なかでもArが1−ナフチル基のもので
一般式〔VI〕の鏡像体に相当するものは(+)−カンフ
ァーから得られる〔J.Org. Chem., 52, 28(1987)〕。同
手順によれば一般式 〔VI〕に該当するアルコールは
(−)−カンファーから得ることができる(参考例1参
照)。一般式〔VI〕で表わされるアルコールまたはその
鏡像体とアセト酢酸エステルとの交換反応はモル比1:
1ないし1:5の範囲で加熱しておこなうことができ
る。この際溶媒を適宜使用することができる。溶媒とし
てはベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン等をあ
げることができる。反応は室温から溶媒還流温度で円滑
にすすむ。さらに円滑にすすめるため、4−ジメチルア
ミノピリジン、4−(1−ピロリジノ)ピリジン、ピリ
ジンなどのアミン系塩基を触媒として加えることもでき
る。使用量はいわゆる触媒量から1モルの範囲で適宜選
べる。
【0029】一般式〔VI〕で表わされるアルコールとジ
ケテンとの反応は公知の条件を適用することができる。
前記一般式〔V〕で表わされるN−メトキシアミドは対
応するカルボン酸を酸クロリドなどの活性体に導き、
N,O−ジメチルヒドロキシルアミンを作用させる公知
の方法で得ることができる(特開平1−165547)。
【0030】Rとしてはフェニル、4−トリル、4−ク
ロロフェニル、4−メトキシフェニル、3,5−ジクロ
ロ−6−(4−フルオロフェニル)フェニル、2,4−
ジメチル−6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)
フェニルなどの置換フェニル、3−(4−フルオロフェ
ニル)−1−イソプロピルインドール−2−イルなどの
置換インドリル、4−フェニル−2−メチルピリジン−
3−イル、2−イソプロピル−6−フェニル−4−(4
−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル、2,5−ジ
イソプロピル−4−(4−フルオロフェニル)ピリジン
−3−イル、2,6−ジイソプロピル−4−(4−フル
オロフェニル)−5−ベンジルオキシメチルピリジン−
3−イルなどの置換ピリジル、6−イソプロピル−2−
フェニル−4−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−
5−イル、6−メチル−2−フェニル−4−(4−フル
オロフェニル)ピリミジン−5−イル、2,4−ジメチ
ル−6−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イ
ルなどの置換ピリミジル基、3−イソプロピル−1−
(4−フルオロフェニル)−4−オキソキノリン−2−
イル、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニ
ル)キノリン−3−イルなどの置換キノリル基、5−
(4−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−1−フ
ェニルピラゾール−4−イルなどの置換ピラゾリル基、
3,4−ビス(4−フルオロフェニル)−6−イソプロ
ピルピリダジン−5−イルなどの置換ピリダジル基、4
−イソプロビル−2−フェニル−1−(4−フルオロフ
ェニル)−1H−イミダゾール−5−イルなどのイミダ
ゾリル基、2−イソプロピル−1−フェニル−4−(4
−フルオロフェニル)ピロール−3−イル、1−イソプ
ロピル−3,4−ビス(4−フルオロフェニル)ピロー
ル−2,5−ジイルなどのピロリル基、4−(4−フル
オロフェニル)−1−メチル−3−フェニルイミダゾリ
ン−2−オン−5−イルなどのイミダゾリン−2−オン
イル基、2,2−ジフェニルエテニル、1−イソプロピ
ル−2,2−ビス(4−フルオロフェニル)エテニル、
1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−
2,2−(4−フルオロフェニル)エテニルなどの置換
ビニル基などをあげることができる。
【0031】前記一般式〔IV〕で表わされる光学活性ア
セト酢酸エステルおよびその鏡像体と前記一般式〔V〕
で表わされるN−メトキシアミドとを反応させて前記一
般式〔II〕で表わされる光学活性β,δ−ジケト酸エス
テルおよびその鏡像体を製造するには、公知の方法(特
開平1−165547)を利用することができる。すなわち前
記一般式〔IV〕で表わされる化合物に好ましくは0.9 な
いし1.3 モル量の水素化ナトリウムと0.9 ないし1.3 モ
ルのリチウムジイソプロピルアミドあるいはブチルリチ
ウムを好ましくは−78℃ないし室温の範囲で作用させて
対応するジアニオンを生ぜしめ、これに一般式〔V〕で
表わされるN−メトキシアミドを一般式〔IV〕で表わさ
れる化合物の1/2 ないし2モル量加え、−78℃ないし室
温で反応させる。これらの反応においてエーテル、テト
ラヒドロフラン(THF )、トルエン、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、N,N′−ジメチルプロピレン尿素など
の溶媒を適宜混ぜて使用することができる。
【0032】前記一般式〔II〕で表わされる光学活性
β,δ−ジケト酸エステルおよびその鏡像体を還元して
前記一般式〔I〕で表わされる光学活性β,δ−シンジ
ヒドロキシ酸エステルおよびその鏡像体を製造するには
一般式R1 2BOR2 で表わされる有機ホウ素化合物共存下水
素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。上記有
機ホウ素化合物としてはジエチルメトキシボラン、ジブ
チルメトキシボラン、ジイソブチルメトキシボラン、ジ
エチルエトキシボラン等を使用することができる。反応
はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールな
どのプロトン性溶媒中−100 ℃ないし溶媒の沸点の範囲
で、好ましくは−78℃から室温の範囲で行なうことがで
きる。必要に応じてTHF、エーテル、ジクロロメタ
ン、トルエン等の反応に関与しない溶媒を使用すること
ができる。上記有機ホウ素化合物の使用量は基質〔II〕
に対し等量ないし5倍モル量、好ましくは 1.0〜2.0 当
量の範囲で好適に使える。水素化ホウ素ナトリウムの使
用量は当量ないし大過剰量の範囲で可能であるが、経済
性の点を考慮して1〜6当量が好ましい。
【0033】また前記一般式〔I′〕で表わされる光学
活性β, δ−シンジヒドロキシ酸エナンチオエステル及
びその鏡像体を製造するには、前記一般式〔I〕で表わ
される光学活性β, δ−シンジヒドロキシ酸エステルお
よびその鏡像体を製造した方法を適用できる。使用する
有機ホウ素化合物としてとくにジメチルブロモボランの
ようなジメチルハロボランやジメチルエトキシボランの
ようなジメチルアルコキシボランを好適に使用すること
ができる。この還元反応は段階的にすすみ、かつ出発原
料である一般式〔II〕で表わされるジケト酸エステルの
δ−カルボニル基はエノール化している(実施例1参
照)ので、前記一般式〔I〕で表わされる光学活性β,
δ−シンジヒドロキシ酸エステルおよびその鏡像体を生
じる場合には前記一般式〔III 〕で表わされる光学活性
ヒドロキシケト酸エステルおよびその鏡像体を、前記一
般式〔I′〕で表わされる光学活性β,δ−シンジヒド
ロキシ酸エステルおよびその鏡像体が生じる場合には、
下記一般式〔III ’〕
【0034】
【化12】
【0035】(式中RおよびArは前記と同様の意味を表
わす。)で表わされるヒドロキシケト酸エナンチオエス
テルおよびその鏡像体を経由して生じたと考えるのが妥
当である。
【0036】前記一般式〔I〕で表わされる光学活性
β,δ−シンジヒドロキシ酸エステルおよびその鏡像体
は、前記一般式〔II〕で表わされる光学活性β,δ−ジ
ケト酸エステルおよびその鏡像体を前記一般式〔III 〕
で表わされる光学活性β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エス
テルおよびその鏡像体に還元して、これをさらに還元し
て製造することも可能である。一般式〔II〕で表わされ
る光学活性β,δ−ジケト酸エステルおよびその鏡像体
を前記一般式〔III 〕で表わされる光学活性β−ヒドロ
キシ−δ−ケト酸エステルおよびその鏡像体に還元する
には一般式HAlR3 2で表わされる有機アルミニウム化合物
を使用することができる。式中R3として利用できるもの
はエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、オクチル基
である。使用する有機アルミニウム化合物の量は基質
〔II〕に対し1.8ないし10モルの範囲で可能であるが経
済性の点から2−3モルの範囲が好ましい。反応はエー
テル、THF、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ジクロ
ロメタン等の非プロトン性溶媒中−150 ℃ないし溶媒の
沸点の範囲で行なうことができる。反応温度は基質に応
じてかわるが、−100 ℃から室温が好ましい。
【0037】前記一般式〔III 〕で表わされる光学活性
β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エステルおよびその鏡像体
を前記一般式〔I〕で表わされる光学活性β,δ−シン
ジヒドロキシ酸エステルおよびその鏡像体に還元するに
は、前記一般式〔II〕で表わされる化合物を還元して同
目的物を製造する際に用いた反応剤、条件をそのまま適
用することができる。以下、参考例および実施例により
本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【0038】参考例1
【0039】
【化13】
【0040】金属マグネシウムリボン(9.5g,0.39 mol)
のTHF(200 ml)懸濁液に1−ブロモナフタレン(46 m
l, 0.335 mol)のTHF(100 ml)溶液をアルゴン雰囲気
下ゆっくり滴下し、室温で1時間、THF還流温度で1
時間撹拌した。こうして生じた臭化1−ナフチルマグネ
シウムのTHF溶液を室温に放冷し、ここへ(−)−カ
ンファー(50 g,0.328 mol)のTHF(200 ml)溶液を加
え、そののち72時間加熱還流した。反応混合物を氷水で
冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停
止させた。有機層を濾別し、固体残渣を10%塩酸(100 m
l)で処理し、エーテル抽出した。エーテル抽出層を先に
濾別した有機層と合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾別濃縮して粗生成物(1S)−2−(1−ナフチ
ル)−1,7,7−トリメチルビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン−2−オール(121 g) を油状物質として得た。
上で得た粗生成物をピリジン(150 ml)にとかし、ここへ
氷冷下に塩化チオニル(12 ml) を速やかに加え、さらに
1.5 時間撹拌した。反応混合物に水(150 ml)を加え、ヘ
キサン抽出した (100 ml×3回)。ヘキサン抽出液は順
次10%塩酸、飽和硫酸銅水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、さらに飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣から110 ℃、0.
1Torr で未反応カンファーおよびナフタレンを留去さ
せ、(1S)−2−(1−ナフチル)−1,7,7−ト
リメチル−2−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプテン(57.5
g,収率67%)を得た。
【0041】上記オレフィンをトルエン(100 ml)にとか
しここへ室温にてボラン−ジメチルスルフィド錯体 (24
g,30 ml,0.316 mol) を加え、5時間加熱還流させたの
ち、一晩室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し50
%水酸化ナトリウム水溶液(75 ml)を滴下し、ついでエ
タノール(50 ml) と30%過酸化水素(60 ml) を滴下し
た。反応混合物を室温で1時間撹拌したのち有機層を分
離し、水層をジクロロメタンで抽出した(50 ml×2
回)。抽出液と有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた固形残渣をヘ
キサン(150 ml)にとかし、−78℃に放置して(4S)−
4,7,7−トリメチル−3−エキソ−(1−ナフチ
ル)ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2−エンド−オ
ール(14.9 g,収率24%)を灰色がかった固体として得
た。
【0042】Rf=0.17(酢酸エチル:ヘキサン=1:
9) IR(KBr):3600, 3450, 2995, 2900, 1605, 1515, 1455,
1395, 1290, 1155,1060, 1040, 800, 780 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 0.52(s,3H), 0.90(s,3H), 1.03(s,
3H),1.10-2.36(m,5H),3.36(d,J=6Hz,1H), 5.00-5.26(b
r,1H),7.30-8.17(m,7H).
【0043】上記アルコール(13.4 g,48 mmol)のジクロ
ロメタン(30 ml) 溶液をクロロクロム酸ピリジニウム(2
5.8 g,120 mmol) 、酢酸ナトリウム(15.7 g,192 mmol)
、ジクロロメタン(270 ml)の混合物に加え、室温で3
時間撹拌した。セライト(20 g)を加え、不溶物をセライ
ト層(50 g)を通して濾別した。セライト層はエーテル(5
0 ml×2回)でついでアセトン(50 ml)で洗った。濾液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
120 g,酢酸エチル−ヘキサン5:95)で精製して(4
S)−3−(1−ナフチル)−4,7,7−トリメチル
−2−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン(12.8g)を固体
として得た。酢酸エチル−ジクロロメタン(5:1)よ
り再結晶して純品(10.8 g,収率81%) を得た。
【0044】mp 203−205℃ Rf=0.25(酢酸エチル:ヘキサン=5:95) [α]D20 −190.31° (c O.44, CHCl3) IR(KBr):3000, 2970, 2895, 1745, 1600, 1495, 1460,
1400, 1380, 1300,1160, 1100, 800, 780 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 0.80(s,3H), 0.96(s,3H), 1.13(s,
3H),1.53-2.46(m,5H), 4.13(s,1H), 7.33-8.00(m,7H). MS m/z (相対強度) 278(M+,8), 181(9), 169(13), 168
(100), 165(12),140(16), 137(7), 109(6), 69(5), 55
(8), 53(5), 41(30).
【0045】上で得たケトン(2.76 g,10 mmol)のTHF
(5 ml)溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.40 g,10.5
mmol)のTHF(20 ml) 懸濁液へゆっくり加え、1時間
室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(0.5 m
l)ついで10%水酸化ナトリウム水溶液(0.5 ml)、さらに
水(2 ml)を加えて反応を停止させ、室温で30分間撹拌し
たのち、不溶物を濾別した。残渣をエーテルついでアセ
トンで洗い、有機層を一緒にして無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物(2.3 g) をエタ
ノール(8 ml)−水(1.5 ml)から再結晶して(4S)−3
−エキソ−(1−ナフチル)−4,7,7−トリメチル
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2−エキソ−オール
(1.75 g,収率63%)を得た。
【0046】mp 151−152℃ Rf=0.36(酢酸エチル:ヘキサン=1:9) [α]D20 +179.88° (c O.70, CHCl3) IR(KBr):3610, 3540, 2980, 2910, 1605, 1515, 1490,
1460, 1400, 1100,1065, 1045, 800cm-1 1 H NMR(CDCl3):δ 0.83-2.06(brm,5H), 1.00(s,3H),
1.23(s, 3H),1.40(s,3H), 3.95(d,J=8Hz,1H), 4.48(d,J
=8Hz,1H), 7.36-8.37(br m,7H). MS m/z (相対強度) 280(M+,6),171(13), 170(100), 169
(13), 165(11),142(21), 141(20), 41(14).
【0047】参考例2
【0048】
【化14】
【0049】アセト酢酸メチル(1.51 g,13.0 mmol)を
(4R)−4,7,7−トリメチル−3−エキソ−(1
−ナフチル)ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2−エ
キソ−オール(1.20 g,4.3 mmol) 、4−ジメチルアミノ
ピリジン(0.24 g,2.0 mmol) とトルエン(20 ml) の混合
物にアルゴン雰囲気下に加え、生じた混合物を36時間加
熱還流させた。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液でうすめ、エーテル(100 ml)で抽出し
た。エーテル層を水(30 ml) で2回洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮して粗生成物2.60 gを得、こ
れをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチ
ル−ヘキサン1:9)で精製して(4R)−4,7,7
−トリメチル−3−エキソ−(1−ナフチル)ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−2−エキソ−イルアセトアセ
タート(1.54 g,収率98%)を無色油状物質として得た。
【0050】Rf=0.24(ヘキサン:酢酸エチル=10:
1) [α]D20 −132.8° (c O.53, CHCl3)1 H NMR(CDCl3):δ 1.01(s,3H), 1.25(s,3H), 1.28(s,
6H),1.4-2.1(m,8H), 2.60(s,2H), 4.10(d,J=8.9Hz,1
H),5.61(d,J=8.8Hz,1H), 7.3-8.04(m,7H). IR(neat):2970, 1755, 1725, 1555, 1400, 1245, 1035
cm-1. MS m/z (相対強度)364(M+,trace), 282(12), 171(13),
170(100),169 (13), 168(11), 165(11), (142,35), 141
(23), 139(10), 95(12).
【0051】実施例1
【0052】
【化15】
【0053】参考例2で得られたアセト酢酸エステル
(1.46 g,4.0mmol) を水素化ナトリウム(0.16 g,油中60
%,4 mmol)のTHF(25 ml)懸濁液に0℃にて加え、15
分間撹拌した。反応混合物を−15℃に冷却し、ここへブ
チルリチウム (1.60 Mヘキサン溶液,2.5 ml,4.0 mmol)
をゆっくり滴下し、−15℃にて20分間撹拌した。さらに
−78℃に冷却し桂皮酸N−メトキシ−N−メチルアミド
(0.76 g,4.0 mmol) のTHF (1 ml)溶液をゆっくり加
えた。反応混合物を−78℃にて1時間撹拌したのち、室
温で終夜撹拌した。反応液に希塩酸(約1ml)を加えて
反応を終了させ、酢酸エチル(約30ml)で稀釈し、飽和
食塩水(約10 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濃縮により粗生成物1.89gを得、これをカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で
精製して(E)−7−フェニル−3,5−ジオキソ−6
−ヘプテン酸(4R)−4,7,7−トリメチル−3−
エキソ−(1−ナフチル)ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−2−エキソ−イル(0.51 g,収率26%)を得た。
【0054】Rf=0.48(ヘキサン:ジクロロメタン=
1:1) [α]D20 −141.0° (c 1.90, CHCl3)1 H NMR(CDCl3):δ 1.00(s,3H), 1.21(s,3H), 1.29(s,
3H),1.42〜1.60(m,2H), 1.80〜1.72(m,1H), 1.91〜2.20
(m,2H),2.60(d,J=15.0Hz,1H), 2.66(d,J=15.0Hz,1H),
4.06(d,J=8.5Hz,1H),4.78(s,1H), 5.56(d,J=8.5Hz,1H),
6.24(d,J=16.0Hz,1H),7.73(dd,J=15.5,7.5Hz,1H), 7.4
0〜7.50(m,9H),7.56(dd,J=6.5,1.0Hz,1H), 7.60(d,J=7.
5Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H), 7.77(dd,J=8.0,1.0Hz,1
H),8.02(d,J=8.5Hz,1H), 14.48(brs,1H). IR(CHCl3): 3060, 2950, 1735, 1640, 1590, 1320, 116
0, 1120, 1020,985cm-1. MS m/z (相対強度)494(M+,3), 263(5), 247(6), 215(1
9), 179(13),173(49), 171(16), 170(100), 165(23), 1
52(9), 142(12), 141(39),131(48), 121(12), 115(20),
103(32), 93(23), 84(22),69(26),67(14), 55(25), 51
(15), 47(13), 43(31). 以上のデータよりジケトエステルは次の式のようにエノ
ール化していることがわかった。
【0055】
【化16】
【0056】実施例2
【0057】
【化17】
【0058】実施例1で得られた光学活性ジケト酸エス
テル(66 mg,0.134 mmol)をTHF(1ml)とメタノール(0.
25 ml) からなる混合溶媒にとかし、ここへアルゴン雰
囲気下−78℃にてジエチルメトキシボラン(15 mg,0.15
mmol) を加えた。反応混合物を一度室温に戻し10分間撹
拌したのち再び−78℃に冷却し、ここへ水素化ホウ素ナ
トリウム(26 mg,0.67 mmol) を加え、同温度で3時間撹
拌した。室温にもどして一晩撹拌したのち酢酸(3ml)を
加えて反応を終結させた。反応混合物は酢酸エチル (約
10 ml)で稀釈し、炭酸水素ナトリウム5%水溶液(約10
ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層
を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物にメタノール(30
ml) を加え、減圧下に留去した。この操作を10回繰返
し、有機ホウ素化合物を分解・留去した。得られた粗生
成物(51 mg) を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、
酢酸エチル−ヘキサン3:7)で精製して(3S,5
R)−7−フェニル−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプ
テン酸(4R)−4,7,7−トリメチル−3−エキソ
−(1−ナフチル)ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
2−エキソ−イル(37 mg, 収率57%)を得た。HPLC(シ
リカゲル60)分析により4.5:1の異性体混合物である
ことがわかった。主成分は分取液体クロマトグラフィー
で分離した。
【0059】Rf=0.27(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1) IR(CHCl3):3550, 2950, 1730, 1600,1395, 1250, 1180,
1085, 1015,965, 785 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.01(s,3H), 1.26(s,3H), 1.33(s,
3H),0.84-2.18(brm,11H), 3.07-3.13(m,1H), 4.08(d,J=
8.8Hz,1H),4.13-4.18(m,1H), 5.53(s,J=8.8Hz,1H), 6.0
0(dd,J=6.18,15.9Hz,1H),6.51(d,J=15.9Hz,1H), 7.21-
7.52(m,8H), 7.66(d,J=7.4Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),
7.84(d,J=8.2Hz,1H), 8.05(d,J=8.5Hz,1H). MS m/z (相対強度) 498(M+,weak), 480(weak), 463(wea
k), 264(19),263(79), 262(13), 235(34), 207(32), 20
1(21), 170(100),155(39),141(84), 131(42), 115(33),
104(16), 95(19), 91(33),71(28), 55(24), 43(27).
【0060】参考例3
【0061】
【化18】
【0062】実施例2で得られたジヒドロキシ酸エステ
ル(18 mg,0.036 mmol)のメタノール(0.5 ml)溶液へ1M
水酸化ナトリウム水溶液(60μl,0.06 mmol)を加え、室
温で36時間撹拌した。水で稀釈し、中性成分をエーテル
抽出して除いたあと、水層を5M塩酸で酸性にし、エー
テル抽出した(10 ml×3) 。エーテル層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃
縮してカルボン酸(8 mg)を得た。これをトルエン(2 ml)
にとかしアルゴン雰囲気下9時間加熱還流した。トルエ
ンを減圧下に留去し、残渣を薄層クロマトグラフィーで
精製して(3S,5R)−3,5−ジヒドロキシ−7−
フェニル−6−ヘプテン酸1,5−ラクトン(6.1 mg,収
率76%)を得た。HPLC(キラルセルOA、ヘキサン:イソ
プロピルアルコール=9:1)により94%eeであること
がわかった。
【0063】Rf=0.24(ジクロロメタン−アセトン9:
1) [α]D20 −11.33°(c 0.41,CHCl3)1 H NMR(CDCl3):δ 1.94-2.01(m,1H), 2.09-2.15(m,1
H),2.65-2.71(m,1H), 2.81(dd,J=5.0,17.8Hz,1H),4.45
(quint,J=3.9Hz,1H), 5.37(dddd,J=1.1,3.5,6.0,11.0H
z,1H),6.21(dd,J=6.0,15.9Hz,1H), 6.71(dd,J=0.9,15.9
Hz,1H),7.24-7.45(m,5H). MS m/z (相対強度) 218(M+,15), 200(13), 172(10), 13
1(21), 130(20),129(24), 114(21), 104(100), 91(40),
77(21), 68(34), 51(15),43(32). IR(KBr):3440, 3080, 3050, 2975, 2940, 1725, 1600,
1500, 1425, 1395,1375, 1245, 1165, 1075, 1035, 98
0, 755, 695 cm-1.
【0064】実施例3
【0065】
【化19】
【0066】実施例1で得られたβ,δ−ジケト酸エス
テル(33 mg,0.067 mmol)をTHF(1ml)にとかし、ここ
へ−78℃にてアルゴン雰囲気下水素化ジイソブチルアル
ミニウム(DIBAL) (0.97Mトルエン溶液,0.153 ml,0.1
48 mmol)を加え、−78℃にて4時間撹拌した。反応混合
物に1M塩酸を加え、反応停止と同時に加水分解をおこ
ない、酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を炭酸水
素ナトリウム5%水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。粗生成物(34 mg) を薄層クロマト
グラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=4:
6)で精製して(3S,6E)−3−ヒドロキシ−5−
オキソ−7−フェニル−6−ヘプタン酸(4R)−4,
7,7−トリメチル−3−エキソ−(1−ナフチル)ビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2−エキソ−イル (28
mg,収率85%)を得た。HPLC(シリカゲル60,ヘキサン
−エタノール80:1)分析によると異性体比は95.3:4.
7であった。
【0067】Rf=0.49(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1) [α]D20 −99.17°(c 1.45,CHCl3)1 H NMR(CDCl3):δ 1.00(s,3H), 1.25(s,3H), 1.35(s,
3H),1.54-2.17(m,10H), 3.54-3.61(m,1H), 4.09(d,J=8.
7Hz,1H),5.56(d,J=8.7Hz,1H), 6.53(J=16Hz,1H), 7.37-
7.6(m,13H). IR(CHCl3):3580, 2950, 2925, 1725,1680, 1650, 1605,
1390, 1120,1090,780 cm-1. MS m/z (相対強度) 496(M +,1), 478(2), 350(8), 262
(12), 240(26),199(17), 179(10), 171(14), 170(100),
169(10), 165(16), 146(17),145(12),141(28), 131(5
3), 103(27), 77(19), 71(14), 55(10),43(28).
【0068】実施例4
【化20】
【0069】実施例3で得られたβ−ヒドロキシ−δ−
ケト酸エステル(15 mg,0.03 mmol)のTHF(0.5 ml)−
メタノール(0.1 ml)混合溶液に、アルゴン雰囲気下−78
℃にてジエチルメトキシボラン(4.3μl, 0.031 mmol)を
加え、生じた混合物を室温15分間撹拌した。−78℃に再
び冷却し、ここへ水素化ホウ素ナトリウム(3.8 mg,0.10
mmol)を加え、−78℃にて7時間、室温にて8時間撹拌
した。反応を酢酸(1 ml)で停止させ、酢酸エチルで稀釈
し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液でついで飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
粗生成物16 mgを得た。薄層クロマトグラフィーで精製
して(3S,5R,6E)−7−フェニル−3,5−ジ
ヒドロキシ−6−ヘプテン酸(4R) −4,7,7−ト
リメチル−3−エキソ−(1−ナフチル)ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−2−エキソ−イル(12 mg, 収
率80%)を得た。HPLC分析(シリカゲル60,ヘキサン:
エタノール=40:1)によると単一生成物であった。ス
ペクトルデータは実施例2の主成分と一致した。 Rf=0.28(ヘキサン:酢酸エチル=2:1) [α]D20 −86.5°(c 0.55, CHCl3)
【0070】参考例4
【化21】
【0071】参考例1で得た(4S)−4,7,7−ト
リメチル−3−エキソ−(1−ナフチル)ビシクロ
〔2. 2. 1〕ヘプタン−2−エキソ−オールから参考
例2の処法に従って(4S)−4,7,7−トリメチル
−3−エキソ−(1−ナフチル)ビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−2−エキソ−オールを収率81%で得た。 Rf=0.25(ヘキサン−酢酸エチル10:1) [α]D20 +130.55° (c 0.80, CHCl3) 他のスペクトルデータは参考例2のものと一致した。
【0072】実施例5
【0073】
【化22】
【0074】参考例4で得た光学活性アセト酢酸エステ
ルを実施例1と全く同様に反応させ、7−フェニル−
3,5−ジオキソ−6−ヘプテン酸(4S)−4,7,
7−トリメチル−3−エキソ−(1−ナフチル)ビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン−2−エキソ−イルを収率26
%で得た。 Rf=0.47(ヘキサン−ジクロロメタン1:1) [α]D20 +102.35°(c 0.68, CHCl3) 他のスペクトルデータは実施例1のものと完全に一致し
た。
【0075】実施例6
【0076】
【化23】
【0077】実施例5で得た光学活性β,δ−ジケト酸
エステル(25 mg,0.05 mmol) のTHF(1 ml)溶液にアル
ゴン雰囲気下−78°にてDIBAL(0.97Mトルエン溶液, 0.
113ml,0.11 mmol) を加え、−78℃にて4時間撹拌し
た。実施例3と同様の後処理、精製により(3R)−3
−ヒドロキシ−5−オキソ−7−フェニル−6−ヘプテ
ン酸(4S)−4,7,7−トリメチル−3−エキソ−
(1−ナフチル)ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン−2
−エキソ−イル(17.6 mg, 収率70%)を得た。 Rf=0.49(ヘキサン−酢酸エチル2:1) [α]D20 +103.7°(c 0.96, CHCl3) HPLC分析(シリカゲル60)により、ジアステレオマー比
は>95:5であった。他のスペクトルデータは実施例3
で得たものと一致した。
【0078】実施例7
【0079】
【化24】
【0080】実施例6で得た光学活性β−ヒドロキシ−
δ−ジケト酸エステル(10 mg,0.02mmol)をTHF(1 m
l)とメタノール(0.1 ml)にとかし、ここへアルゴン雰囲
気下−78°にてジエチルメトキシボラン(4μl,0.03 m
mol)を加え、生じた混合物を室温に戻して15分間撹拌し
た。反応混合物を再び−78℃に冷却し、ここへ水素化ホ
ウ素ナトリウム(4 mg, 0.11 mmol)を加え、−78℃にて
3時間次いで室温にて10時間撹拌した。後処理・精製に
より(3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−7−フェ
ニル−6−ヘプテン酸(4S)−4,7,7−トリメチ
ル−3−エキソ−(1−ナフチル)ビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−2−エキソ−イル (7.8mg, 収率78%)
を得た。HPLC(シリカゲル60)で分析して単一であっ
た。 Rf=0.29(ヘキサン−酢酸エチル2:1) [α]D20 +84.54°(c 0.44, CHCl3) 他のスペクトルデータは実施例4のものと同一であっ
た。
【0081】参考例5
【0082】
【化25】
【0083】実施例7で得た光学活性β,δ−シンジヒ
ドロキシ酸エステル(8 mg,0.016 mmol)のメタノール(2
ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(60μl,0.06 m
mol)を加え、室温にて51時間撹拌した。参考例3と同様
の後処理、精製によって(3R,5S)−3,5−ジヒ
ドロキシ−7−フェニル−6−ヘプテン酸1,5−ラク
トン(2 mg,収率56%)を得た。 Rf=0.24(ジクロロメタン−アセトン10:1) [α]D20 +10.66°(c 0.15, CHCl3) HPLC(キラルセルOA, ヘキサン−イソプロピルアルコー
ル9:1)で分析して、ジアステレオマー比約99:1、
鏡像体過剰率97%以上であった。スペクトルデータは参
考例3で得たものと完全に一致した。
【0084】参考例6
【0085】
【化26】
【0086】アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(油
中60%含量、42 mg,1.04 mmol)をヘキサンで洗浄し、こ
こへトリエチルホスホノアセタート(EtO)2P(O)CH2COOEt
(0.224 g, 0.198ml, 1.00 mmol)のTHF(2.0 ml)溶液
を0℃にて加えた。混合物を30分間撹拌し、ここへ3−
メチル−2−{ビス(4−フルオロフェニル)メチリデ
ン}ブタナール(Tetrahedron Lett., 29, 929(1988)
に従って調製したもの、0.286 g,1.0 mmol) のTHF(1
ml)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水
(25 ml) で稀釈し、ヘキサン(30 ml×3回) で抽出し
た。有機層は水で洗い(30 ml×2回) 、飽和食塩水で洗
ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃
縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(シ
リカゲル,酢酸エチル:ヘキサン=1:9)で精製して
(E)−5−メチル−4−{ビス(4−フルオロフェニ
ル)メチリデン}−2−ヘキセン酸エチル(0.28 g,収率
79%)を得た。
【0087】mp 66−67℃ Rf=0.49(酢酸エチル:ヘキサン=1:10) IR(KBr) :3075, 3050, 3005, 1715, 1620, 1505, 137
0, 1305, 1230,1195, 1160, 1100, 1090, 1005, 875, 8
55, 840, 780, 585, 565 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.28(d,J=7.5Hz,6H), 1.37(t,J=8.
0Hz,3H),3.07-3.50(m,1H), 4.58(q,J=8.0Hz,2H), 6.63
(d,J=18.0Hz,1H),7.36-8.03(m,8H),8.08(d,J=18.0Hz,1
H). MS m/z (相対強度) 356(M+,35), 283(17), 282(27), 26
8(15), 267(61),256(13), 252(17), 251(19), 208(16),
241(84), 240(10), 239(13),238(15), 227(14), 221(1
6), 220(13), 203(29), 201(20), 153(21),133(15), 12
5(16), 123(26), 109(42), 43(100).
【0088】上で得たエステル(2.38 g, 6.7 mmol)のト
ルエン(8 ml)溶液をアルゴン雰囲気下粉末水酸化ナトリ
ウム(0.34 g, 8.5 mmol)に加え、60℃にて5時間撹拌し
た。反応混合物を1M塩酸(10 ml) で中和し、酢酸エチ
ルで抽出した(25 ml×3回)。有機層を水洗し、飽和食
塩水で洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル(4:1)から
再結晶して(E)−5−メチル−4−{ビス(4−フル
オロフェニル)メチリデン}−2−ヘキセン酸(1.70
g, 収率78%)を得た。
【0089】mp 225−230℃ Rf=0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:1) IR(KBr) :3350, 2400, 3025, 1690, 1615, 1515, 143
0, 1320, 1225,1165, 1100, 1080, 1005, 965, 860, 85
0, 595, 580 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.20(d,J=7.5Hz,6H), 2.73-3.20
(m,1H),6.03(d,J=16.5Hz,1H), 6.73-7.36(m,8H),7.45
(d,J=16.5Hz,1H).
【0090】MS m/z (相対強度) 329(M++1,15), 328(M
+,68), 313(34), 285(23),268(20), 267(82), 256(43),
253(18), 252(27), 251(30), 242(19),241(98), 239(2
3), 238(27), 227(21), 221(25), 220(21), 214(13),20
3(48), 201(42), 183(17), 175(20), 147(20), 146(1
9), 133(31),125(27), 123(46), 109(74), 45(17), 43
(100).
【0091】上で得たカルボン酸(1.70 g, 5.2 mmol)を
ベンゼン(15 ml) にとかし、直前に蒸留した塩化オギザ
リル(1.27 g,0.87 ml,10.0 mmol) をアルゴン雰囲気下
に加え、60℃にて2時間加熱撹拌した。溶媒と過剰の塩
化オギザリルを20 Torr, 60℃にて留去し、残渣をジク
ロロメタン(25 ml)にとかした。ここへN, O−ジメト
キシヒドロキシルアミン塩酸塩(0.52 g, 5.34 mmol) と
ピリジン(0.85 g,0.86ml,10.7 mmol)を加え、室温で終
夜撹拌した。反応混合物はエーテル(100 ml)で稀釈し、
飽和塩化アンモニウムで洗い (100 ml×2回) 、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮して得た粗生
成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エ
チル:ヘキサン=3:7)で精製して(E)−5−メチ
ル−4−{ビス(4−フルオロフェニル)メチリデン}
−2−ヘキセン酸N−メチル−N−メトキシアミド(1.
62 g, 収率82%)を得た。
【0092】mp 109−110℃ Rf=0.48(ヘキサン:酢酸エチル=2:1) IR(KBr) :3200, 3005, 2960, 1660, 1610, 1515, 142
0, 1390, 1235,1170, 1105, 1070, 1005, 865, 850, 81
0, 590, 575 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.21(d,J=7.5Hz,6H), 2.65-3.20
(m,1H),3.20(s,3H), 3.51(s,3H), 6.48(d,J=16.5Hz,1
H), 6.77-7.33(m,8H),7.39(d,J=16.5Hz,1H). MS m/z (相対強度) 371(M+,11), 312(22), 311(100), 2
69(14), 215(22),203(14), 197(14), 149(16), 137(1
8), 123(26), 109(57), 55(16),43(48).
【0093】実施例8
【0094】
【化27】
【0095】水素化ナトリウム(油中60%含量,104 m
g, 2.5 mmol) をヘキサンで洗い、これをアルゴン雰囲
気下THF(2 ml)に懸濁させた。ここへ参考例2で得た
アセト酢酸エステル(0.91 g, 2.5 mmol)のTHF(2 ml)
溶液を0℃にて加え、同温度で0.5時間撹拌した 。反応
混合物を−10℃に冷却し、ここへブチルリチウム(1.52
Mヘキサン溶液, 1.62 ml, 2.5 mmol)を滴下し、次いで
−10℃にて0.5時間撹拌した。こうして得 たジアニオン
に参考例6で得たアミド(0.93 g,2.5 mmol)のTHF(2
ml)溶液を加え、−10℃にて2時間、室温にて終夜撹拌
した。反応混合物を0℃に冷却し、1M塩酸(6 ml)を加
えて反応を停止させ、酢酸エチル(50 ml) で稀釈し、5
M炭酸水素ナトリウム水溶液(3 ml)で洗い、さらに飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物(1.91 g)をカラムク
ロマトグラフィーで精製して(E)−9−メチル−8−
{ビス(4−フルオロフェニル)メチリデン}−3,5
−ジオキソ−6−デセン酸(4R)−4,7,7−トリ
メチル−3−エキソ−(1−ナフチル)ビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン−2−エキソ−イル(0.66 g, 収率38
%)と回収したアセト酢酸エステル(0.38 g,42%)を得
た。消費原料基準で目的物の収率は67%。
【0096】Rf=0.27(ヘキサン:ジクロロメタン=
1:1) [α]D20 −116.23°(c 0.85, CHCl3) IR(KBr) :3060, 2980, 2900, 1735, 1605, 1505, 139
5, 1320, 1225,1160,1095, 1015, 835, 785 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 0.76-2.13(m,11H), 1.00(s,3H),
1.33(s,3H),1.37(s,3H), 2.53(s,2H), 2.84-3.24(m,1
H), 4.08(d,J=9Hz,1H),4.75(s,1H), 5.57(d,J=9Hz,1H),
5.92(d,J=16.5Hz,1H),6.73-8.10(m,16H). MS m/z (相対強度) 674(M+,2), 412(4), 394(13), 263
(14), 207(11) ,203(14), 171(14), 170(100), 169(1
4), 165(13), 142(20), 141(26),111(28), 109(12), 69
(27), 43(22).
【0097】実施例9
【0098】
【化28】
【0099】実施例8で得たβ,δ−ジケト酸エステル
(67 mg, 0.1 mmol) のTHF(1 ml)−メタノール(0.25
ml) 溶液に−78℃にてジエチルメトキシボラン(11 mg,
15μl, 0.11 mmol) を加え、生じた混合物を一度室温で
10分間撹拌したのち再び−78℃に冷却し、ここへ水素化
ホウ素ナトリウム(19 mg,0.5 mmol)を加え、3時間撹拌
したのち徐々に室温まで昇温させ終夜撹拌した。反応混
合物に酢酸(2 ml)を加え10分間撹拌して反応を停止さ
せ、さらに水(10 ml) で稀釈し、酢酸エチル(20ml×2
回) で抽出した。有機層を5M炭酸水素ナトリウム水溶
液、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち減圧下に濃縮した。得られた粗生成物に
メタノールを加えてこれを加熱しながらメタノールを留
去する操作を6回繰返し、ホウ素によるキレートを加水
分解し、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,
酢酸エチル−ヘキサン3:7)で精製して(6E,3
S,5R)3,5−ジヒドロキシ−9−メチル−8−ビ
ス−(4−フルオロフェニル)メチリデン)−6−デセ
ン酸(4R)−4,7,7−トリメチル−3−エキソ−
(1−ナフチル)ビシクロ〔2. 2. 1〕ヘプタン−2
−エキソ−イル(56 mg,収率83%)を得た。
【0100】Rf=0.39(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1) [α]D20 −93.32°(c 5.00, CHCl3) IR(CHCl3):3575, 2960, 2875, 1725, 1600, 1500, 146
5, 1400, 1175,1090 , 1010, 1000, 835 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 0.79-0.98(m,2H), 1.00(s,3H), 1.
05(d,J=5.8Hz,3H),1.07(d,J=5.8Hz,3H), 1.26(s,3H),
1.32(s,3H), 1.45-1.54(m,1H),1.56(br s,1H,OH), 1.59
-1.63(m,2H), 1.72-1.85(m,2H),1.92-2.00(m,2H), 2.77
-2.85(m,1H), 2.94-2.99(m,1H),3.82-3.86(m,1H), 4.08
(d,J=8.8Hz,1H), 5.38(dd,J=6.35,16.2Hz,1H),5.51(d,J
=8.8Hz,1H), 6.04(dd,J=1.1,16.2Hz,1H), 6.86(m,8H),
7.38-8.05(m,7H). MS m/z (相対強度) 679(M+,trace), 269(13), 264(22),
263(100),207(44),170(22), 141(39), 109(20).
【0101】参考例7
【0102】
【化29】
【0103】実施例9で得たβ,δ−シンジヒドロキシ
酸エステル(49 mg, 0.07 mmol)をメタノール(1 ml)と1
M水酸化ナトリウム(0.15 ml, 0.15 mmol)と混ぜ室温で
61時間撹拌した。反応混合物を水(10 ml) で稀釈しエー
テル抽出(10 ml×2回) して、中性成分を除き、水層を
冷1M塩酸(0.5ml)で中和してエーテル抽出(10 ml×3
回) した。エーテル層は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち減圧下に濃縮した。得られた
粗カルボン酸を直ちに乾燥トルエン(3 ml)にとかしアル
ゴン雰囲気下 110℃にて5時間加熱還流させた。トルエ
ン溶媒を減圧下に留去し、残渣を薄層クロマトグラフィ
ー(シリカゲル,酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精
製して(6E,3S,5R)3,5−ジヒドロキシ−9
−メチル−8−ビス−(4−フルオロフェニル)メチリ
デン−6−デセン酸1,5−ラクトン(18 mg,収率63
%)を得た。 Rf=0.63(ジクロロメタン:アセトン=10:1) [α]D20 −91.03°(c 0.36, CHCl3) この化合物はHPLC(キラルセルAD(カラム),ヘキサン−
2−プロパノール40:1)によりトランス体とシス体と
が83:17、トランス体の光学異性体過剰率は66%eeであ
った。
【0104】IR(CHCl3):3650, 2940, 2875, 1735, 160
5, 1505, 1405, 1365, 1260,1235, 1160, 1130, 1095,
1060, 1040, 970, 835, 800 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.09(d,J=5.4Hz,3H), 1.11(d,J=5.
4Hz,3H),1.46-1.65(m,1H), 1.75-1.81(m,1H), 2.54-2.6
1(m,1H),2.70(dd,J=5.0,17.7Hz,1H), 2.82-2.91(m,1H),
4.22-4.26(m,1H),5.01-5.06(m,1H), 5.55(dd,J=6.8,1
6.2Hz,1H),6.23(dd,J=1.2,16.2Hz,1H), 6.91-7.09(m,8
H).
【0105】実施例10
【0106】
【化30】
【0107】水素化ナトリウム(油中60%含量, 41 mg,
1.01 mmol) をヘキサンで洗浄しアルゴン雰囲気下TH
F(5 ml)に懸濁させた。ここへ参考例4で得たアセト酢
酸エステル(0.36 g, 1.0 mmol)のTHF(2 ml)溶液を加
え、0.5 時間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、
ここへブチルリチウム (1.52Mヘキサン溶液,0.65 ml,
1.0 mmol)を加えた。−10℃にて 0.5時間撹拌したのち
参考例6で得たN−メチル−N−メトキシアミド(0.37
g, 1.0 mmol)のTHF(1 ml)溶液を加え、−10℃で2時
間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし1
M塩酸(0.5 ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル
(25 ml)で稀釈したのち水洗(20 ml×2回)ついで飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に濃縮して粗生成物(0.64 g)を得、これを薄層クロマ
トグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン)で精製し
て(6E,3, 5−ジオキソ−9−メチル−8−ビス
(4−フルオロフェニル)メチリデン−6−デセン酸
(4S)−4,7,7−トリメチル−3−エキソ(1−
ナフチル)ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2−エキ
ソ−イル(0.26 g, 収率38%)と回収原料アセト酢酸エ
ステル(0.18 g)を得た。消費したアセト酢酸エステル基
準の目的物の収率は75%であった。
【0108】Rf=0.28(ヘキサン:ジクロロメタン=
1:1) [α]D20 +112.45°(c 1.05, CHCl3) IR(KBr):3070, 2975, 2900, 1735, 1605, 1505, 1440,
1320, 1225,1160, 1095, 1020, 840, 785 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 0.80-2.13(brm,11H), 1.00(s,3H),
1.33(s,3H),1.36(s,3H), 2.83-3.23(m,1H), 4.07(d,1
H,J=9Hz), 4.73(s,1H),5.55(d,J=19.5Hz,1H),5.90(d,J=
16.5Hz,1H), 6.80-8.10(m,16H).
【0109】実施例11
【0110】
【化31】
【0111】実施例10で得たβ,δ−ジケト酸エステル
(0.100g,0.15 mmol)をTHF(1 ml)−メタノール(0.2m
l)にとかし、ここへアルゴン雰囲気下−78℃にてジエチ
ルメトキシボラン(16 mg,22 μl,0.16 ml)を加え、一度
室温で10分間撹拌したのち再び−78℃に冷却した。水素
化ホウ素ナトリウム(19mg, 0.5 mmol)を加え、−78℃に
て3時間ついで室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢
酸(2 ml)を加え10分間撹拌したのち水(10 ml)でうす
め、酢酸エチルで抽出した(20 ml×2回) 。有機層を5
M炭酸水素ナトリウム水溶液ついで、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮
し、残渣にメタノールを加えて加水分解とメタノールの
留去を約5回繰返してホウ素キレートを切断し、残渣を
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル−ヘ
キサン3:7)で精製して(6E,3R,5S)3,5
−ジヒドロキシ−9−メチル−8−ビス(4−フルオロ
フェニル)メチリデン−6−デセン酸(4S)−4,
7,7−トリメチル−3−エキソ(1−ナフチル)ビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン−2−エキソ−イル(76 m
g,収率79%)を得た。
【0112】Rf=0.38(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1) [α]D20 +84.32°(c 1.25, CHCl3) IR(CHCl3):3575, 2970, 2875, 1725, 1600, 1505, 146
0, 1400, 1155,1095 , 1015, 1000, 835 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 0.79-0.98(m,2H), 1.01(s,3H), 1.
05(d,J=5.8Hz,3H),1.07(d,J=5.8Hz,3H), 1.26(s,3H),
1.32(s,3H), 1.45-1.54(m,1H),1.57-1.61(m,4H), 1.72-
1.85(m,2H), 1.92-2.00(m,2H),2.77-2.85(m,1H), 2.95-
2.99(m,1H), 3.82-3.86(m,1H),4.08(d,J=8.8Hz,1H), 5.
38(dd,J=6.4,16.2Hz,1H), 5.51(d,J=8.8Hz,1H),6.04(d
d,J=1.1,16.2Hz,1H), 6.86(m,8H), 7.38-8.05(m,7H). MS m/z (相対強度) 678(M+,trace), 269(14), 264(22),
263(100),207(52), 193(12), 179(15), 170(35), 165
(12),155(14), 141(57),109(27), 95(14), 69(15),43(4
1).
【0113】参考例8
【0114】
【化32】
【0115】実施例11で得たβ,δ−シンジヒドロキシ
酸エステル(55 mg,0.081 mmol)をメタノール(2 ml)と1
M水酸化ナトリウム水溶液(0.16 ml,0.16 mmol) ととも
に室温にて29時間撹拌した。反応混合物を水(5 ml)で稀
釈しエーテル抽出 (5 ml×2回) して中性成分を除き、
水層を1M塩酸(1 ml)で中和してエーテル抽出した(15
ml×3回) 。エーテル層は飽和食塩水であらい、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた
粗カルボン酸をトルエン(3 ml)にとかし、アルゴン雰囲
気下 110℃にて5時間加熱した。反応混合物を減圧下に
濃縮して粗生成物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲ
ル,酢酸エチル−ヘキサン3:7)で精製して(6E,
3R,5S)3,5−ジヒドロキシ−9−メチル−8−
ビス(4−フルオロフェニル)メチリデン−6−デセン
酸1,5−ラクトン(21mg, 収率65%)を得た。これは
トランス−シス79:21の混合物であるが、薄層クロマト
グラフィー(ジクロロメタン:アセトン=4:1)で精
製してトランス体の純品を得た。HPLC分析により64%ee
であった。
【0116】Rf=0.36(ジクロロメタン:アセトン=1
0:1) [α]D20 +113.4°(c 0.67, CHCl3) IR(CHCl3):3625, 2950, 2925, 1725, 1600, 1500, 140
0, 1360, 1230,1155, 1090, 1060, 1035, 970, 835 cm
-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.09(d,J=5.4Hz,3H), 1.11(d,J=5.
4Hz,3H),1.46-1.65(m,1H), 1.75-1.81(m,1H), 2.54-2.6
1(m,1H),2.70(dd,J=5.0,1.77Hz,1H), 2.82-2.91(m,1H),
4.22-4.26(m,1H),5.01-5.06(m,1H), 5.55(dd,J=6.8,1
6.2Hz,1H),6.23(dd,J=1.2,16.2Hz,1H), 6.91-7.09(m,8
H).
【0117】実施例12
【0118】
【化33】
【0119】実施例1と同様に、参考例2で得られたア
セト酢酸エステル(1.09 g,3.0 mmol) のTHF(5 ml)溶
液を水素化ナトリウム(132 mg, 油中含量60%,3.3 mmo
l)のTHF(15 ml) 懸濁液と反応させ、さらにブチルリ
チウムヘキサン溶液(1.55 M,2.0 ml,3.1 mmol) と反応
させてジアニオンを形成し、ここへ(E)−3−(4−
メチルフェニル)プロペン酸N−メトキシ−N−メチル
アミド(0.62 g,3.0 mmol) を反応させて(E)−7−
(4−メチルフェニル)−3, 5−ジオキソ−6−ヘプ
テン酸(4R)−4,7, 7−トリメチル−3−エキソ
−(1−ナフチル)ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
2−エキソ−イル(0.49 g, 収率32%) と回収アセト酢
酸エステル(0.53 g)を得た。目的物の消費原料基準の収
率は62%。
【0120】Rf=0.17(ヘキサン:ジクロロメタン=
1:1) [α]D20 −145.36°(c 0.63, CHCl3) IR(CHCl3):2925, 2850, 1720, 1625, 1570, 1500, 147
5, 1425, 1325,1245 , 1150, 1115, 1075, 1005, 960,
800 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 0.80-2.1(br m,5H), 1.00(s,3H),
1.22(s,3H),1.30(s,3H), 2.40(s,3H), 2.63(s,2H), 4.0
8(d,J=9Hz,1H), 4.80(s,1H),5.58(d,J=9Hz,1H), 6.22
(d,J=15Hz,1H), 7.13-8.13(m,12H). MS m/z (相対強度) 508(M+,7), 398(2), 280(4), 262(1
1), 229(44),187(62), 170(100), 169(13), 165(12), 1
45(45), 142(13), 141(27),115(15), 41(13).
【0121】実施例13
【0122】
【化34】
【0123】実施例12で得たβ,δ−ジケト酸エステル
(0.173 g,0.34 mmol) のTHF(1.5ml)溶液に−78℃に
て水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.0
2M溶液,0.70 ml,0.72 mmol) を加え、4時間反応させ
たのち実施例3と同様の後処理をし、薄層クロマトグラ
フィー(シリカゲル,酢酸エチル−ヘキサン1:4)で
精製して(3S,6E)−3−ヒドロキシ−5−オキソ
−7−(4−メチルフェニル)−6−ヘプテン酸(4
R)−4,7,7−トリメチル−3−エキソ−(1−ナ
フチル)ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−2−エキソ
−イル(0.135g,収率78%)を得た。
【0124】Rf=0.36(ヘキサン:酢酸エチル=3:
1) [α]D20 −108.90°(c 1.50, CHCl3) HPLC分析(Si60,ヘキサン:エタノール=80:1)によ
るとジアステレオマー比は95.5:4.5で図示した構造の
ものが主生成物として得られた。
【0125】IR(CHCl3) :3560, 2940, 2860, 1720, 16
70, 1640, 1595, 1560, 1500,1480, 1455, 1435, 1385,
1320, 1255, 1175, 1080, 1010, 970,790 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.80-2.23(m,10H), 1.00(s,3H),
1.23(s,3H),1.33(s,3H), 2.40(s,3H), 3.40-3.76(m,1
H), 4.10(d,J=9Hz,1H),5.57(d,J=9Hz,1H), 6.50(d,J=1
5.75Hz,1H), 7.16-8.13(m,12H). MS m/z (相対強度) 510(M+,1), 492(1), 262(14), 240
(26), 231(19),213(22), 179(10), 171(13), 170(100),
169(11), 165(15), 145(92),141(29), 117(17), 115(2
0), 91(13), 71(13), 43(21).
【0126】実施例14
【0127】
【化35】
【0128】実施例13で得たβ−ヒドロキシ−δ−ジケ
ト酸エステル(49 mg, 0.10 mmol)のTHF(1 ml)、メタ
ノール(0.2 ml)溶液をジエチルメトキシボラン (13μl,
9.6mg,0.10 mmol) および水素化ホウ素ナトリウム(8 m
g,0.21 mmol)と実施例4のごとく反応させ、後処理、薄
層クロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル:ヘキ
サン=3:7)精製により(3S, 5R,6E)−7−
(4−メチルフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−6−
ヘプテン酸(4R)−4,7,7−トリメチル−3−エ
キソ−(1−ナフチル)ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−2−エキソ−イル(40 mg,収率81%)を得た。
【0129】Rf=0.31(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1) [α]D20 −87.0°(c 3.00, CHCl3) HPLC分析(Si60,ヘキサン:エタノール=40:1)分析
によると単一ジアステレオマーであることがわかった。
【0130】IR(CHCl3) :3550, 3460, 2940, 2860, 17
20, 1595, 1505, 1480, 1390,1250, 1175, 1150, 1080,
1010, 960, 845, 790, 780 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.01(s,3H), 1.08-1.22(m,2H), 1.
27(s,3H),1.33(s,3H),1.45-1.53(m,1H), 1.57-1.68(m,3
H), 1.73-1.84(m,2H),1.88-2.01(m,3H), 2.33(s,3H),
3.07-3.13(m,1H), 4.09(d,J=8.8Hz,1H),4.12-4.16(m,1
H), 5.53(d,J=8.8Hz,1H), 5.95(dd,J=6.3,15.9Hz,1H),
6.47(d,J=15.9Hz,1H), 7.12(d,J=8.0Hz,2H), 7.24(d,J=
8.0Hz,2H),7.41-7.53(m,3H), 7.65(d,J=7.4Hz,1H),7.73
(d,J=8.2Hz,1H), 7.87(dd,J=1.2,8.0Hz,1H), 8.05(d,J=
8.5Hz,1H). MS m/z (相対強度) 512(M+,1), 264(16), 263(68), 262
(16), 249(31),231(23), 215(17), 207(41), 197(16),
193(13), 181(14), 179(22),173(14), 171(16), 170(10
0), 169(28), 167(14), 165(23), 155(35),145(43), 14
2(16), 141(73), 131(24), 129(35), 128(15), 124(1
4),109(23), 105(37), 95(20), 91(17), 71(20), 69(1
7), 55(17),43(22), 41(32).
【0131】参考例9
【0132】
【化36】
【0133】参考例3の処法と同様に、実施例14で得た
β,δ−ジヒドロキシ酸エステル(30 mg,0.06 mmol)を
メタノール(2 ml)−1M水酸化ナトリウム水溶液(0.15
ml)で室温45時間かけて加水分解し、後処理して得られ
たカルボン酸をトルエン(3 ml)にとかし 110℃、5時間
かけてラクトン化させ、薄層クロマトグラフィーで精製
して(3S,5R,6E) −7−(4−メチルフェニ
ル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸1,5−
ラクトン(8.2 mg,収率60%) を得た。HPLC(キラルセル
OAおよびキラルセルAD(カラム))分析によると92%eeで
あった。
【0134】Rf=0.32(ジクロロメタン:アセトン=1
0:1) [α]D20 −5.69°(c 0.65, CHCl3) mp 126−127℃ IR(KBr):3400, 2925, 2850, 1695, 1515, 1380, 1315,
1245, 1165,1065, 1035, 975, 875, 800 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.93-2.00(m,1H), 2.08-2.15(m,1
H), 2.34(s,3H),2.64-2.70(m,1H), 2.80(dd,J=5.0,17.7
Hz,1H), 4.42-4.46(m,1H),5.33-5.38(m,1H), 6.15(dd,J
=6.5,15.9Hz,1H), 6.67(d,J=15.9Hz,1H),7.13(d,J=8.0H
z,2H),7.28(d,J=8.0Hz,2H). MS m/z (相対強度) 232(M+,19), 214(6), 145(17), 144
(14), 131(18),129(40), 128(20), 119(17), 118(100),
117(19), 115(17), 105(43),91(21), 44(22), 43(38).
【0135】実施例15
【0136】
【化37】
【0137】実施例1で得られた光学活性ジケト酸エス
テル(100 mg,0.20 mmol)をTHF(2.0 ml)とメタノール
(0.5 ml)からなる混合溶媒にとかし、ここへアルゴン雰
囲気下−78℃にてジメチルブロモボラン (25μl, 0.22
mmol) を加えた。室温で15分間かくはんしたのち、−78
℃に冷やし水素化ホウ素ナトリウム(38 mg,1.0 mmol)を
加えた。−78℃で4時間かくはんしたのちゆっくり室温
にもどし8時間かくはんした。酢酸(0.5 ml)を加えて反
応を停止させ、反応混合物をエーテルで希釈し、炭酸水
素ナトリウム5%水溶液(約20 ml)で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に濃縮し、得ら
れた粗生成物にメタノール(10 ml) を加え、減圧下に留
去した。この操作を10回くり返し、有機ホウ素化合物を
分解・留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル, ヘキサン:酢酸エチル=4:
1)で精製して(3R,5S)−7−フェニル−3,5
−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸(4R)−4,7,7
−トリメチル−3−エキソ−(1−ナフチル)ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン2−エキソ−イル (95 mg,収率
95%) を得た。
【0138】Rf=0.27(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1) IR(CHCl3): 3550, 2950, 1730, 1600, 1400, 1210, 109
5 cm-1.1 H NMR(CDCl3):δ 1.01(s,3H),1.26(s,3H), 1.33(s,
3H),1.03〜1.98(br m,11H), 2.26〜2.57(m,1H), 3.05〜
3.45(m,1H),4.07〜4.27(m,2H), 5.56(d,J=9.0Hz,1H),
6.01(dd,J=6.0,16Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H), 7.21〜7.
53(m,8H), 7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz), 7.73
(d,J=8.0Hz,1H), 7.83(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,
1H). MS m/z: 498(M+,3), 480(M+−H2O), 463(M+−2H2O,5),
263(79), 170(100),141(84). [α]D20 −109.1(c=1.03, CHCl3)
【0139】実施例16
【0140】
【化38】
【0141】実施例15と同一の方法でジメチルブロモボ
ランに換えてジメチルエトキシボラン (34μl, 0.22 mm
ol) を用いて反応を行い同一の生成物(90 mg, 収率90
%) を得た。 [α]D20 −109.1(c=1.01, CHCl3) これ以外のスペクトルデータは実施例15と同一であっ
た。
【0142】参考例10
【0143】
【化39】
【0144】実施例15で得たジヒドロキシ酸エステル(8
0 mg, 0.16 mmol)を参考例3と同様に処理し、(3R,
5S)−3,5−ジヒドロキシ−7−フェニル−6−ヘ
プテン酸1,5−ラクトン(15 mg, 収率43%) を得た。
HPLC (キラルセル0A, ヘキサン:イソプロピルアルコー
ル=9:1)によりシス−トランス24:76, トランス体
の光学純度は42%eeであることがわかった。 [α]D20
2.66(c=0.30,CHCl3),これ以外のスペクトルデータは参
考例3の生成物と同一であった。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式 【化1】 で表わされる光学活性β,δ−ジケト酸エステルおよび
    その鏡像体(式中、Rは芳香族基、複素芳香族基または
    置換ビニル基を表わし、Arは縮合芳香族基を表わ
    す。)。
  2. 【請求項2】 一般式 【化2】 で表わされる光学活性β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エス
    テルおよびその鏡像体(式中、Rは芳香族基、複素芳香
    族基または置換ビニル基を表わし、Arは縮合芳香族基を
    表わす。)。
  3. 【請求項3】 一般式 【化3】 で表わされる光学活性β,δ−シンジヒドロキシ酸エス
    テルおよびその鏡像体(式中、Rは芳香族基、複素芳香
    族基または置換ビニル基を表わし、Arは縮合芳香族基を
    表わす。)。
  4. 【請求項4】 一般式 【化4】 で表わされる光学活性β,δ−シンジヒドロキシ酸エナ
    ンチオエステルおよびその鏡像体(式中、Rは芳香族
    基、複素芳香族基または置換ビニル基を表わし、Arは縮
    合芳香族基を表わす。)。
JP3214148A 1990-08-30 1991-08-01 光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体 Pending JPH054943A (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3214148A JPH054943A (ja) 1990-08-30 1991-08-01 光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体
US07/748,076 US5276154A (en) 1990-08-30 1991-08-21 Optically active esters of 7-substituted 3,5-difunctionalized 6-heptenoic acids
DE69104681T DE69104681T2 (de) 1990-08-30 1991-08-28 Optisch aktive 7-substituierte-3,5-difunktionalisierte 6-Heptensäureester.
EP91307837A EP0475627B1 (en) 1990-08-30 1991-08-28 Optically active esters of 7-substituted 3,5-difunctionalized 6-heptenoic acids
AT91307837T ATE113027T1 (de) 1990-08-30 1991-08-28 Optisch aktive 7-substituierte-3,5- difunktionalisierte 6-heptensäureester.
HU912818A HU209583B (en) 1990-08-30 1991-08-29 Process for preparing esters of 7-substituted 3,5-difunctionalized 6-heptenoic acids
TW080107025A TW223057B (ja) 1990-08-30 1991-09-04
US08/077,454 US5369109A (en) 1990-08-30 1993-06-17 Optically active esters of 7-substituted 3,5-difunctionalized 6-heptenoic acids

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2-226741 1990-08-30
JP22674190 1990-08-30
JP3214148A JPH054943A (ja) 1990-08-30 1991-08-01 光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH054943A true JPH054943A (ja) 1993-01-14

Family

ID=26520166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3214148A Pending JPH054943A (ja) 1990-08-30 1991-08-01 光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体

Country Status (7)

Country Link
US (2) US5276154A (ja)
EP (1) EP0475627B1 (ja)
JP (1) JPH054943A (ja)
AT (1) ATE113027T1 (ja)
DE (1) DE69104681T2 (ja)
HU (1) HU209583B (ja)
TW (1) TW223057B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3528186B2 (ja) * 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
AP2007003979A0 (en) 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
BRPI0924997B1 (pt) * 2009-06-22 2024-01-16 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd Método para preparar um composto de éster do ácido 1-aril-2- tetrazoil etil carbâmico
US8404461B2 (en) 2009-10-15 2013-03-26 SK Biopharmaceutical Co. Ltd. Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4855481A (en) * 1984-11-19 1989-08-08 Merck Frosst Canada, Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
EP0319347B1 (en) * 1987-12-04 1994-08-03 Research Development Corporation of Japan Vacuum depositing apparatus
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
US5276154A (en) 1994-01-04
ATE113027T1 (de) 1994-11-15
EP0475627A1 (en) 1992-03-18
EP0475627B1 (en) 1994-10-19
TW223057B (ja) 1994-05-01
DE69104681T2 (de) 1995-03-16
HU209583B (en) 1994-08-29
US5369109A (en) 1994-11-29
HUT58267A (en) 1992-02-28
DE69104681D1 (de) 1994-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2573819B2 (ja) アルデヒドおよびその製法
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
US5550152A (en) Benzopyran and related LTB4 antagonists
JP3119663B2 (ja) (+)−コンパクチンおよび(+)−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法
JPH05331128A (ja) (R)−(−)−4−シアノ−3−ヒドロキシ酪酸t−ブチルエステル及びその製造方法
JPH021478A (ja) 二置換ピリジン類
JP4139334B2 (ja) 新規ボロネートエステル
HU204045B (en) Process for producing essentially cis-(4r,6s)-shaped 6-formyl-1,3-dioxane-4-carboxylic acid derivatives
JPH054943A (ja) 光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体
Brady et al. The (4+ 2) cycloaddition of ketenes and. beta.-methoxy. alpha.,. beta.-unsaturated ketones: 2-pyranones
JPH0665226A (ja) (3r,5s)−3,5,6−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
JPH0641114A (ja) 新規メバロノラクトン類とその製法
JPH0717627B2 (ja) Paf拮抗剤として有用な2,5−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法
IE63205B1 (en) 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyheptanoic acids, their corresponding Delta-lactones and salts, processes for their preparation, their use as medicaments, pharmaceutical products and intermediates
CA1273352A (en) Intermediates useful in the preparation of hmg-coa reductase inhibitors
JP2965189B2 (ja) 5−ヒドロキシ−3−ケトエステル誘導体の製造方法
CA2050266A1 (en) Optically active esters of 7-substituted 3,5-difunctionalized 6-heptenoic acids
JPH0245614B2 (ja)
JP2952487B2 (ja) 光学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造方法
JP2654835B2 (ja) 光学活性4―エン―6―オール化合物、その製造中間体及びそれらの製造方法
JPH0348909B2 (ja)
JPH09221444A (ja) シス置換ビシクロヘプタンジオン誘導体の立体選択的製造法
JPH0625092A (ja) 光学活性β,δ−ジケト酸エステル及びその還元体
JP2654834B2 (ja) 光学活性ビニル化合物、その製造中間体及びそれらの製造方法
JPH0631201B2 (ja) 光学活性γ―ラクトン誘導体の製法