JP2952487B2 - 光学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
光学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造方法Info
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はチエナマイシンの合成中間体として有用な次
の一般式（Ｉ） 〔式中、R1はメチル基又はエチル基を示す〕 で表わされる光学活性オレフインラクトン誘導体及びそ
の製造法に関する。
の一般式（Ｉ） 〔式中、R1はメチル基又はエチル基を示す〕 で表わされる光学活性オレフインラクトン誘導体及びそ
の製造法に関する。
チエナマイシンは下記一般式（IV） で表わされる抗生物質であり、その製造法としては、従
来、アヒトンジカルボン酸を出発原料とする方法（D.G.
Melillo,I.Shinkai,T.Liu.Ryan,M.Sletzinger,Tetrahed
ron Lett.,21,2783（1980）及びD.G.Melillo,T.Liu,K.R
yan.,M.Sletzinger,Tetrahedron Lett.,22,913（198
1））が知られている。
来、アヒトンジカルボン酸を出発原料とする方法（D.G.
Melillo,I.Shinkai,T.Liu.Ryan,M.Sletzinger,Tetrahed
ron Lett.,21,2783（1980）及びD.G.Melillo,T.Liu,K.R
yan.,M.Sletzinger,Tetrahedron Lett.,22,913（198
1））が知られている。
しかし、この方法によると、光学活性体を取得するに
当り、量論の光学活性フエネチルアミンを必要とすると
共に、これによつて誘導されるアミノアルコールの立体
構造は最終目的化合物と一致しない為、光延反転反応を
必要とし、これに使用される試薬も高価であるという欠
点を有し、より経済的な方法の開発が望まれていた。
当り、量論の光学活性フエネチルアミンを必要とすると
共に、これによつて誘導されるアミノアルコールの立体
構造は最終目的化合物と一致しない為、光延反転反応を
必要とし、これに使用される試薬も高価であるという欠
点を有し、より経済的な方法の開発が望まれていた。
本発明は上記実情に鑑み鋭意研究を行つた結果、上記
一般式（Ｉ）で表わされる光学活性オレフインラクトン
誘導体を中間体として用いれば、上記課題が解決される
ことを見出し、本発明を完成した。
一般式（Ｉ）で表わされる光学活性オレフインラクトン
誘導体を中間体として用いれば、上記課題が解決される
ことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は前記一般式（Ｉ）で表わされる光
学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造法を提供
するものである。
学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造法を提供
するものである。
本発明の光学活性オレフインラクトン誘導体（Ｉ）は 〔式中、R1,R2は同一又は異なって、メチル基又はエチ
ル基を示す〕 で表わされる化合物（III）を、ルテニウム−BINAP触媒
の存在下不斉水素添加して一般式（II）、 〔式中、R1,R2は前記と同じものを示す〕 で表わされる化合物（II）となし、次いでこれを酸触媒
の存在下加熱反応せしめてラクトン化及び脱水を行うこ
とにより製造される。
ル基を示す〕 で表わされる化合物（III）を、ルテニウム−BINAP触媒
の存在下不斉水素添加して一般式（II）、 〔式中、R1,R2は前記と同じものを示す〕 で表わされる化合物（II）となし、次いでこれを酸触媒
の存在下加熱反応せしめてラクトン化及び脱水を行うこ
とにより製造される。
本発明方法の原料化合物（III）は、アセトンジカル
ボン酸エステルをアセチル化することにより製造される
（M.Yamato,Y.Kusunoki,Chem.Pharm.Bull.,29,1214（19
81））。
ボン酸エステルをアセチル化することにより製造される
（M.Yamato,Y.Kusunoki,Chem.Pharm.Bull.,29,1214（19
81））。
化合物（III）から化合物（II）を製造するには、化
合物（III）をルテニウム−BINAP錯体を触媒として立体
選択的に水添する。
合物（III）をルテニウム−BINAP錯体を触媒として立体
選択的に水添する。
ここにおいて、ルテニウム−BINAPとしては、次のも
のが挙げられる。
のが挙げられる。
RuxHyClz（Ｒ−BINAP）２（Ｓ）ｐ 〔式中、Ｒ−BINAPは式 で表わされる三級ホスフインを示し、Ｒは水素、メチル
基、ｔ−ブチル基を示し、Ｓは、三級アミンを示し、ｙ
が０のときｘは２、ｚは４、ｐは１を示し、ｙが１のと
きｘは１、ｚは１、ｐは０を示す） 〔RuHl（Ｒ−BINAP）ｖ〕Yw （式中、Ｒ−BINAPは上記と同じ意味を有し、ＹはCl
O4、BF4またはPF6を示し、ｌが０のときｖは１、ｗは２
を示し、ｌが１のときはｖは２、ｗは１を示す。） 〔Ru（Ｒ−BINAP）MClk〕rXm 〔式中、Ｒ−BINAPは上記と同じものを、ＭはZn、Al、T
i、またはSnを意味し、ＸはＮ（C2H5）３、またはCH3CO
2を意味し、ＸがＮ（C2H5）３の場合、ｒが２、ｍが１
であり、かつＭがZnのときはｋが４、Alのときはｋが
５、Ti、またはSnのときはｋが６であり、ＸがCH3CO2の
場合、ｌが１、ｍが２であり、かつＭがZnのときはｋが
２、Alのときはｋが３、TiまたはSnのときはｋが４であ
る。〕 水素添加は、該錯体に対して100〜5000倍モル、好ま
しくは200倍モルの化合物（III）を、５〜10倍量（容
量）の溶媒に溶解し、反応温度20〜50℃、好ましくは30
℃、水素化圧力５〜100kg/cm2、好ましくは40kg/cm2、
反応時間15〜30時間で反応せめることにより実施され
る。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、塩化メチレン等が使用される。
基、ｔ−ブチル基を示し、Ｓは、三級アミンを示し、ｙ
が０のときｘは２、ｚは４、ｐは１を示し、ｙが１のと
きｘは１、ｚは１、ｐは０を示す） 〔RuHl（Ｒ−BINAP）ｖ〕Yw （式中、Ｒ−BINAPは上記と同じ意味を有し、ＹはCl
O4、BF4またはPF6を示し、ｌが０のときｖは１、ｗは２
を示し、ｌが１のときはｖは２、ｗは１を示す。） 〔Ru（Ｒ−BINAP）MClk〕rXm 〔式中、Ｒ−BINAPは上記と同じものを、ＭはZn、Al、T
i、またはSnを意味し、ＸはＮ（C2H5）３、またはCH3CO
2を意味し、ＸがＮ（C2H5）３の場合、ｒが２、ｍが１
であり、かつＭがZnのときはｋが４、Alのときはｋが
５、Ti、またはSnのときはｋが６であり、ＸがCH3CO2の
場合、ｌが１、ｍが２であり、かつＭがZnのときはｋが
２、Alのときはｋが３、TiまたはSnのときはｋが４であ
る。〕 水素添加は、該錯体に対して100〜5000倍モル、好ま
しくは200倍モルの化合物（III）を、５〜10倍量（容
量）の溶媒に溶解し、反応温度20〜50℃、好ましくは30
℃、水素化圧力５〜100kg/cm2、好ましくは40kg/cm2、
反応時間15〜30時間で反応せめることにより実施され
る。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、塩化メチレン等が使用される。
反応後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー等により精製すれば、化合物（II）が得られ
る。なお、この際の溶離液としてはヘキサン／イソプロ
パノール＝8/2（体積比）が好ましい。
ラフイー等により精製すれば、化合物（II）が得られ
る。なお、この際の溶離液としてはヘキサン／イソプロ
パノール＝8/2（体積比）が好ましい。
化合物（II）から化合物（Ｉ）を製造するには、化合
物（II）を、その３〜10倍量の塩化メチレン等の溶媒に
溶解し、化合物（II）の10〜50wt％のｐ−トルエンスル
ホン酸等のプロトン酸を共存させて、室温で10〜15時間
撹拌した後、10〜15時間加熱還流せしめることにより行
われる。反応は生成する水を取り除きながら行うのが好
ましく、所定量の水の留出を確認して反応を停止させ
る。反応後は、常法に従い精製等を行い、本発明化合物
（Ｉ）を得る。
物（II）を、その３〜10倍量の塩化メチレン等の溶媒に
溶解し、化合物（II）の10〜50wt％のｐ−トルエンスル
ホン酸等のプロトン酸を共存させて、室温で10〜15時間
撹拌した後、10〜15時間加熱還流せしめることにより行
われる。反応は生成する水を取り除きながら行うのが好
ましく、所定量の水の留出を確認して反応を停止させ
る。反応後は、常法に従い精製等を行い、本発明化合物
（Ｉ）を得る。
また、本発明化合物（Ｉ）は、次の反応式で示される
方法によつても製造することができる。
方法によつても製造することができる。
（式中、LDAはリチウム−ジイソプロピルアミドを、mcP
BAはメタクロロ過安息香酸を、Meはメチル基を示す） すなわち、アクリル酸メチル（１）にアセト酢酸メチ
ル（２）を反応せしめてケトン体（３）となし、これに
前記したルテニウム−BINAPの存在下不斉水素添加して
アルコール体（４）となし、これをｐ−トルエンスルホ
ン酸等の酸の存在下加熱してラクトン体（５）となし、
次いでこれにジフエニルジスルフイドを反応させてスル
フイド体（６）となし、これにmcPBAを反応させてスル
ホキシド体（７）となし、更にこれを加熱反応せしめて
本発明化合物（Ｉ）を製造する。
BAはメタクロロ過安息香酸を、Meはメチル基を示す） すなわち、アクリル酸メチル（１）にアセト酢酸メチ
ル（２）を反応せしめてケトン体（３）となし、これに
前記したルテニウム−BINAPの存在下不斉水素添加して
アルコール体（４）となし、これをｐ−トルエンスルホ
ン酸等の酸の存在下加熱してラクトン体（５）となし、
次いでこれにジフエニルジスルフイドを反応させてスル
フイド体（６）となし、これにmcPBAを反応させてスル
ホキシド体（７）となし、更にこれを加熱反応せしめて
本発明化合物（Ｉ）を製造する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の一般式（Ｖ） 〔式中、R3は置換基を有していてもよいアルキル、フエ
ニル又はアラルキル基を示す〕 で表わされるヒドラジン又はヒドラジン誘導体（Ｖ）を
反応せしめて次の一般式（VI） 〔式中、R1,R3は前記と同じものを示す〕 で表わされるピラゾリジノン誘導体となし、次いで水素
化後、水素化分解及び加水分解を行うことにより一般式
（VII） 〔式中、R1,R3は前記と同じものを示す〕 で表わされる化合物に導くことができる。
ニル又はアラルキル基を示す〕 で表わされるヒドラジン又はヒドラジン誘導体（Ｖ）を
反応せしめて次の一般式（VI） 〔式中、R1,R3は前記と同じものを示す〕 で表わされるピラゾリジノン誘導体となし、次いで水素
化後、水素化分解及び加水分解を行うことにより一般式
（VII） 〔式中、R1,R3は前記と同じものを示す〕 で表わされる化合物に導くことができる。
このようにして得られた化合物（VII）はチエナマイ
シンの製造の中間体として使用できる（D.G.Melilo,I.S
hinkai,T.Liu.Ryan,M.Sletzinger,Tetrahedron Lett.,2
1,2783（1980））。
シンの製造の中間体として使用できる（D.G.Melilo,I.S
hinkai,T.Liu.Ryan,M.Sletzinger,Tetrahedron Lett.,2
1,2783（1980））。
本発明化合物は、チエナマイシンの製造中間体である
化合物（VII）を合成するのに重要な中間体であり、こ
れを用いることによりチエナマイシンを工業的有利に製
造することができる。
化合物（VII）を合成するのに重要な中間体であり、こ
れを用いることによりチエナマイシンを工業的有利に製
造することができる。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例１ ５（Ｒ）−3,5−ジヒドロキシ−４−カルボキシヘキサ
ン酸メチルエステル（R1,R2がメチル基の化合物（I
I））の製造： 500mlのオートークレーブに3,5−ジオキソ−４−カル
ボメトキシ−ヘキサン酸メチルエステル 110g及び脱気
生成したメタノール300mgを入れ、別に調製したRu2Cl4
｛（Ｒ）−（＋）BINAP｝2Et3N 3.7gの塩化メチレン溶
液50mlを加えて水素圧40Kg/cm2、温度25℃で24時間水素
化する。反応液を取り出し、メタノールを留去したの
ち、シリカゲル（和光ゲルＣ−300）700gを充填したカ
ラムで、溶離液としてヘキサン／イソプロパノール＝8/
2を用いて精製して90gの５（Ｒ）−3,5−ジヒドロキシ
−４−カルボメトキシヘキサン酸メチルエステルを得
た。1 H NMR（90MHz）δppm CDCl3: 1.24and 1.46（d,J＝6.0Hz,3H）,2.47〜2.86（m,3H）,
3.81（s,3H）,3.90（s,3H）,4.08〜4.72（m,2H） 立体構造の確認は下記の如くラクトアルコールに誘導
し、1H−NMRスペクトルで確認した。
ン酸メチルエステル（R1,R2がメチル基の化合物（I
I））の製造： 500mlのオートークレーブに3,5−ジオキソ−４−カル
ボメトキシ−ヘキサン酸メチルエステル 110g及び脱気
生成したメタノール300mgを入れ、別に調製したRu2Cl4
｛（Ｒ）−（＋）BINAP｝2Et3N 3.7gの塩化メチレン溶
液50mlを加えて水素圧40Kg/cm2、温度25℃で24時間水素
化する。反応液を取り出し、メタノールを留去したの
ち、シリカゲル（和光ゲルＣ−300）700gを充填したカ
ラムで、溶離液としてヘキサン／イソプロパノール＝8/
2を用いて精製して90gの５（Ｒ）−3,5−ジヒドロキシ
−４−カルボメトキシヘキサン酸メチルエステルを得
た。1 H NMR（90MHz）δppm CDCl3: 1.24and 1.46（d,J＝6.0Hz,3H）,2.47〜2.86（m,3H）,
3.81（s,3H）,3.90（s,3H）,4.08〜4.72（m,2H） 立体構造の確認は下記の如くラクトアルコールに誘導
し、1H−NMRスペクトルで確認した。
水素化リチウム・一水和物5.2g（12.4mM）の100ml水
溶液に５（Ｒ）−3,5−ジヒドロキシ−４−カルボメト
キシヘキサン酸メチルエステル54.6g（24.8mM）を加
え、室温で20時間反応せしめる。反応終了後、氷冷下0.
5N・NClで中和（pH4.5）し、減圧下乾燥後シリカゲル40
0gを充填したカラムで溶離液としてベンゼン／酢酸エチ
ル＝1/1を用いて精製して19.2gのラクトンアルコールを
得た。
溶液に５（Ｒ）−3,5−ジヒドロキシ−４−カルボメト
キシヘキサン酸メチルエステル54.6g（24.8mM）を加
え、室温で20時間反応せしめる。反応終了後、氷冷下0.
5N・NClで中和（pH4.5）し、減圧下乾燥後シリカゲル40
0gを充填したカラムで溶離液としてベンゼン／酢酸エチ
ル＝1/1を用いて精製して19.2gのラクトンアルコールを
得た。
各異性体はDEVELOSIL ODS−10/20（φ10×250）（野
村化学（株）製）で移動相にアセトニトリル／水＝1/2
を用いて粗分画を行い、さらにリサイクルHPLC（カラ
ム:JAI GEL 1H＋2H（日本分析工業株式会社製），移動
相：クロロホルム）で単離を試み、化合物４、５及び６
の３種のラクトンアルコールを得た。
村化学（株）製）で移動相にアセトニトリル／水＝1/2
を用いて粗分画を行い、さらにリサイクルHPLC（カラ
ム:JAI GEL 1H＋2H（日本分析工業株式会社製），移動
相：クロロホルム）で単離を試み、化合物４、５及び６
の３種のラクトンアルコールを得た。
尚、光学純度の決定はα−トリフロロメチル−α−メ
トキシフエニル酢酸誘導体で決定した。
トキシフエニル酢酸誘導体で決定した。
化合物４ 98％ee＞化合物５ 94％ee＞化合物６ 75
％ee 化合物４1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3（Ｊ＝Hz）： 1.40ppm（3H,d,J＝6.3Hz）,1.62（1H,s）,2.50〜2.63
（2H,m）,2.99（1H,dd,J＝5.9,17.3）,3.80（3H,s）,4.
32〜4.46（2H,m）〔α〕25＋21.16（ｃ＝4.55,CHCl3）:
m.p.84.0〜85.5℃ 化合物５1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3（Ｊ＝Hz）： 1.43ppm（3H,d,J＝6.3Hz）,2.61（1H,dd,J＝4.1,17.
9）,2.63（1H,dd,J＝1.6,4.1）,2.79（1H,dd,J＝3.0,1
7.9）,3.33（1H,s）,3.79（3H,s）,4.44（1H,br）,4.97
（1H,d,q,J＝10.6,6.3）,;〔α〕25＋47.33（ｃ＝1.66,
CHCl3） 化合物６1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3（Ｊ＝Hz）： 1.48ppm（3H,d,J＝6.7Hz）,2.88〜2.98（2H,m）,3.10
（1H,d,d,J＝4.1,4.5）,3.78（3H,s）,4.40（1H,d,d,d,
J＝4.7,4.5,7.4）,4.60（1H,d,q,J＝4.1,6.7） 実施例２ ６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−６−メチル−3,6−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−２−オン（R1がメチル基の化合物
（Ｉ））の製造： 実施例１で調製した3,5−ジヒドロキシ−４−カルボ
メトキシ−ヘキサン酸メチルエステル18.8g（0.1M）を
塩化メチレン100mlに溶解せしめ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸7.52gを加えてDean Starkの水抜き装置を付けて20
時間加熱還流する。還流後、冷却を行つた後、50mlの水
で２回洗浄し、シリカゲル（和光ゲルＣ−300）を充填
したカラム及び溶離液としてのジエチルエーテルを用い
たカラムクロマトグラフイーにより精製し、8.5g（収率
80％）の６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−６−メチル−
3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オンを得た。
％ee 化合物４1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3（Ｊ＝Hz）： 1.40ppm（3H,d,J＝6.3Hz）,1.62（1H,s）,2.50〜2.63
（2H,m）,2.99（1H,dd,J＝5.9,17.3）,3.80（3H,s）,4.
32〜4.46（2H,m）〔α〕25＋21.16（ｃ＝4.55,CHCl3）:
m.p.84.0〜85.5℃ 化合物５1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3（Ｊ＝Hz）： 1.43ppm（3H,d,J＝6.3Hz）,2.61（1H,dd,J＝4.1,17.
9）,2.63（1H,dd,J＝1.6,4.1）,2.79（1H,dd,J＝3.0,1
7.9）,3.33（1H,s）,3.79（3H,s）,4.44（1H,br）,4.97
（1H,d,q,J＝10.6,6.3）,;〔α〕25＋47.33（ｃ＝1.66,
CHCl3） 化合物６1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3（Ｊ＝Hz）： 1.48ppm（3H,d,J＝6.7Hz）,2.88〜2.98（2H,m）,3.10
（1H,d,d,J＝4.1,4.5）,3.78（3H,s）,4.40（1H,d,d,d,
J＝4.7,4.5,7.4）,4.60（1H,d,q,J＝4.1,6.7） 実施例２ ６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−６−メチル−3,6−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−２−オン（R1がメチル基の化合物
（Ｉ））の製造： 実施例１で調製した3,5−ジヒドロキシ−４−カルボ
メトキシ−ヘキサン酸メチルエステル18.8g（0.1M）を
塩化メチレン100mlに溶解せしめ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸7.52gを加えてDean Starkの水抜き装置を付けて20
時間加熱還流する。還流後、冷却を行つた後、50mlの水
で２回洗浄し、シリカゲル（和光ゲルＣ−300）を充填
したカラム及び溶離液としてのジエチルエーテルを用い
たカラムクロマトグラフイーにより精製し、8.5g（収率
80％）の６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−６−メチル−
3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オンを得た。
▲〔α〕25 D▼−42.9（ｃ＝6.4,CHCl3） 実施例３ ５（Ｒ）−3,5−ジヒドロキシ−４−カルボエトキシヘ
キサン酸エチルエステル（R1,R2がエチル基の化合物（I
I））の製造： 500mlのオートクレーブに3,5−ジオキソ−４−カルボ
エトキシ−ヘキサン酸エチルエステル48.8g及びエタノ
ール150mlを入れ、別に調製したRu2Cl4｛（Ｒ）−
（＋）BINAP｝2EtN1.8g（1mM）の塩化メチレン溶液10ml
を加えて水素圧50Kg/cm2、温度30℃で20時間水素化す
る。反応終了後、反応液を取り出し、エタノールを留去
したのち、シリカゲル（和光ゲルＣ−300）350gを充填
したカラムで、溶離液としてヘキサン／イソプロパノー
ル＝8/2を用いて精製して43gの５（Ｒ）−3,5−ジヒド
ロキシ−４−カルボエトキシヘキサン酸エチルエステル
を得た。1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.24〜1.33（m,9H）,2.50〜2.66（m,3H）,3.05（6s,1
H）,3.48and 3.60（bs,1H）,4.10〜4.30（m,4H）,4.38
〜4.50（m,2H） 実施例４ ６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−６−メチル−3,6−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−２−オン（R1がメチル基の化合物
（Ｉ））の製造： 3,5−ジヒドロキシ−４−カルボメトキシ−ヘキサン
酸メチルエステル10g（45.5mM）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸4.3g及び塩化メチレン50mlの混合溶液をN2存在下水
抜き装置を付して20時間還流する。反応液は塩化メチレ
ンを留去したのち、シリカゲル（和光ゲルＣ−300）50g
を充填したカラムで溶離液としてジエチルエーテルを用
いて精製して4.7g（収率60.8％）の６（Ｒ）−５−カル
ボメトキシ−６−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン
−２−オンを得た。1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.53（d,J＝6.30Hz,3H）,3.25（m,2H）,3.81（s,3H）,
5.42（m,1H）,6.98（m,1H） ５−カルボメトキシ−６−メチル−3,6−ジヒドロ−2
H−ピラン−２−オンの光学純度の決定は水添後メタノ
リシスして生成するアルコール体のMTPA誘導体によつて
決定した。100mlのオートークレーブに10％Pd−C250mg
及び脱気精製したトルエン20mlに溶解した化合物（Ｉ）
500mlを加えて水素圧10Kg/cm2、温度25℃で17時間水素
化する。反応液を過してトルエンを留去したのちシリ
カゲル30gを充填したカラムで溶離液としてヘキサン／
エーテル＝2/8を用いて飽和ラクトン100mgを得る。これ
をメタノール10mlに溶解し室温で４日間反応した。減圧
下溶媒を留去し、０℃でピリジン1ml及びα−トルフロ
ロメチル−α−メトキシフエニル酢酸クロライド（Ｒ）
−（＋）MTPACl 100μを加え室温で１時間反応する。
反応液にエーテル30mlを加えたのち1N HCl及び飽和食塩
水で順次洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち、高速液体クロマ
トグラフイー（株式会社ケムコ製）で分析し、次の結果
を得た。
キサン酸エチルエステル（R1,R2がエチル基の化合物（I
I））の製造： 500mlのオートクレーブに3,5−ジオキソ−４−カルボ
エトキシ−ヘキサン酸エチルエステル48.8g及びエタノ
ール150mlを入れ、別に調製したRu2Cl4｛（Ｒ）−
（＋）BINAP｝2EtN1.8g（1mM）の塩化メチレン溶液10ml
を加えて水素圧50Kg/cm2、温度30℃で20時間水素化す
る。反応終了後、反応液を取り出し、エタノールを留去
したのち、シリカゲル（和光ゲルＣ−300）350gを充填
したカラムで、溶離液としてヘキサン／イソプロパノー
ル＝8/2を用いて精製して43gの５（Ｒ）−3,5−ジヒド
ロキシ−４−カルボエトキシヘキサン酸エチルエステル
を得た。1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.24〜1.33（m,9H）,2.50〜2.66（m,3H）,3.05（6s,1
H）,3.48and 3.60（bs,1H）,4.10〜4.30（m,4H）,4.38
〜4.50（m,2H） 実施例４ ６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−６−メチル−3,6−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−２−オン（R1がメチル基の化合物
（Ｉ））の製造： 3,5−ジヒドロキシ−４−カルボメトキシ−ヘキサン
酸メチルエステル10g（45.5mM）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸4.3g及び塩化メチレン50mlの混合溶液をN2存在下水
抜き装置を付して20時間還流する。反応液は塩化メチレ
ンを留去したのち、シリカゲル（和光ゲルＣ−300）50g
を充填したカラムで溶離液としてジエチルエーテルを用
いて精製して4.7g（収率60.8％）の６（Ｒ）−５−カル
ボメトキシ−６−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン
−２−オンを得た。1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.53（d,J＝6.30Hz,3H）,3.25（m,2H）,3.81（s,3H）,
5.42（m,1H）,6.98（m,1H） ５−カルボメトキシ−６−メチル−3,6−ジヒドロ−2
H−ピラン−２−オンの光学純度の決定は水添後メタノ
リシスして生成するアルコール体のMTPA誘導体によつて
決定した。100mlのオートークレーブに10％Pd−C250mg
及び脱気精製したトルエン20mlに溶解した化合物（Ｉ）
500mlを加えて水素圧10Kg/cm2、温度25℃で17時間水素
化する。反応液を過してトルエンを留去したのちシリ
カゲル30gを充填したカラムで溶離液としてヘキサン／
エーテル＝2/8を用いて飽和ラクトン100mgを得る。これ
をメタノール10mlに溶解し室温で４日間反応した。減圧
下溶媒を留去し、０℃でピリジン1ml及びα−トルフロ
ロメチル−α−メトキシフエニル酢酸クロライド（Ｒ）
−（＋）MTPACl 100μを加え室温で１時間反応する。
反応液にエーテル30mlを加えたのち1N HCl及び飽和食塩
水で順次洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち、高速液体クロマ
トグラフイー（株式会社ケムコ製）で分析し、次の結果
を得た。
HPLC分析:nucleosil 4.5×250 Hex/ErOAc＝9/1 254nm 1ml/min 結果:75％ee 実施例５ Na（4.18g、0.18モル）を乾燥メタノール700mlに加
え、０℃にて、アセト酢酸メチル（580.11g、5.0モル）
／メタノール（100ml）を滴下した。この溶液にアクリ
ル酸メチル（172.18g、2.0モル）／メタノー（100ml）
を、還流下に90分を要して滴下し、更に30分間還流し
た。反応液を室温に冷却し、メタノールを減圧下1/3容
量まで留去し、残留物にエーテル１を加えた。これを
飽和塩化アンモニウム水溶液（２×500ml）及び鹸水
（２×250ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮し、残留物を減圧留去してジメチル−２−
アセチルグルタレート（化合物（３）365.83g（収率91
％）を得た。沸点91℃/0.4mmHg。1 H NMR（60MHz）δppm CDCl3: 2.2（m,7H）,3.6（m,1H）,3.65（s,3H）,3.75（s,3H） 実施例６ ジメチル−２−アセチルグルタレート（化合物
（３））（100g、49.45ミリモル）の無水メタノール100
ml溶液とRu2Cl4〔（Ｒ）−（＋）−BINAP〕2Et3N（1.16
12g、1.374ミリモル）の無水メタノール50ml溶液をオー
トクレーブに充填し、水素圧45Kg/cm2、35℃で24時間反
応させた。反応液を減圧濃縮後、減圧蒸留して、ジメチ
−２−（１′（Ｒ）−１′−ヒドロキシエチル）グルタ
レート（化合物（４））97.08g（収率96.1％）を得た。
このものは、 4a/4bを1.04/1で含むものであつた。
え、０℃にて、アセト酢酸メチル（580.11g、5.0モル）
／メタノール（100ml）を滴下した。この溶液にアクリ
ル酸メチル（172.18g、2.0モル）／メタノー（100ml）
を、還流下に90分を要して滴下し、更に30分間還流し
た。反応液を室温に冷却し、メタノールを減圧下1/3容
量まで留去し、残留物にエーテル１を加えた。これを
飽和塩化アンモニウム水溶液（２×500ml）及び鹸水
（２×250ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮し、残留物を減圧留去してジメチル−２−
アセチルグルタレート（化合物（３）365.83g（収率91
％）を得た。沸点91℃/0.4mmHg。1 H NMR（60MHz）δppm CDCl3: 2.2（m,7H）,3.6（m,1H）,3.65（s,3H）,3.75（s,3H） 実施例６ ジメチル−２−アセチルグルタレート（化合物
（３））（100g、49.45ミリモル）の無水メタノール100
ml溶液とRu2Cl4〔（Ｒ）−（＋）−BINAP〕2Et3N（1.16
12g、1.374ミリモル）の無水メタノール50ml溶液をオー
トクレーブに充填し、水素圧45Kg/cm2、35℃で24時間反
応させた。反応液を減圧濃縮後、減圧蒸留して、ジメチ
−２−（１′（Ｒ）−１′−ヒドロキシエチル）グルタ
レート（化合物（４））97.08g（収率96.1％）を得た。
このものは、 4a/4bを1.04/1で含むものであつた。
4a:1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.21（d,J＝6.41Hz,3H）,2.01（m,2H）,2.42（m,3H）,
3.70（s,3H）,3.73（s,3H）,4.03（m,1H） MS:m/e,189（Ｍ −15） IR:ν3500,1730cm-1 4b:1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.24（d,J＝6.39Hz,3H）,1.98（m,2H）,2.38（m,2H）,
2.49（m,2H）,3.68（s,3H）,37.26（s,3H）,3.97（m,1
H） MS:m/e189（Ｍ −15） 〔α〕Ｄ＝＋15.54（ｃ＝1.30,CHCl3,4a/4b＝10/10.9
3） 水酸基の光学純度は、MTPA誘導体にして、HPLC（DEUE
ROSIL−100−３、4.6×250,ヘキサン／エチルアセテー
ト＝900/100,254mm,1ml/min）によつて決定した。＞99
％ee 実施例７ ジメチル−２−（１′（Ｒ）−１′−ジヒドロキシエ
チル）グルタレート（化合物（４））（33.26g,163ミリ
モル）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（4.03g、21.2ミリモル）を加え、一夜還
流した。反応液を濃縮後、減圧蒸留して６（Ｒ）−５−
カルボメトキシ−６−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン（化合物（５））27.18g（収率
97％）を得た。このものは、 5a/5bを1.22/1で含むものであつた。
3.70（s,3H）,3.73（s,3H）,4.03（m,1H） MS:m/e,189（Ｍ −15） IR:ν3500,1730cm-1 4b:1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.24（d,J＝6.39Hz,3H）,1.98（m,2H）,2.38（m,2H）,
2.49（m,2H）,3.68（s,3H）,37.26（s,3H）,3.97（m,1
H） MS:m/e189（Ｍ −15） 〔α〕Ｄ＝＋15.54（ｃ＝1.30,CHCl3,4a/4b＝10/10.9
3） 水酸基の光学純度は、MTPA誘導体にして、HPLC（DEUE
ROSIL−100−３、4.6×250,ヘキサン／エチルアセテー
ト＝900/100,254mm,1ml/min）によつて決定した。＞99
％ee 実施例７ ジメチル−２−（１′（Ｒ）−１′−ジヒドロキシエ
チル）グルタレート（化合物（４））（33.26g,163ミリ
モル）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（4.03g、21.2ミリモル）を加え、一夜還
流した。反応液を濃縮後、減圧蒸留して６（Ｒ）−５−
カルボメトキシ−６−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン（化合物（５））27.18g（収率
97％）を得た。このものは、 5a/5bを1.22/1で含むものであつた。
5a:〔α〕Ｄ＝＋6.40（ｃ＝1.925,CHCl3）1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.42（d,J＝6.24Hz,3H）,2.14（d,d,d,J＝14.5,7.45,6.
85Hz,2H）,2.52（dt,J＝17.49,7.36Hz,1H）,2.59（dt,J
＝9.45,7.45Hz,1H）,2.69（dt,J＝17.49,6.85Hz,1H）,
3.75（s,3H）,4.61（dq,J＝9.45,6.25Hz,1H） IR（neat）：ν1730cm-1 MS:m/e 172 5b:〔α〕Ｄ＝＋66.7（ｃ＝1.625,CHCl3）1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.39（d,J＝6.60Hz,3H）,2.17（m,2H）,2.25（m,1H）,
2.55（m,1H）,2.94（m,1H）,3.74（s,1H）,4.72（dq,J
＝6.60,4.01Hz,1H） IR（neat）：ν1740cm-1 MS:m/e M 172 実施例８ ６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−６−メチル−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（化合物
（５））（14.72g、85.5ミリモル）とジフェニルジスル
フイド（28.01g、128.3ミリモル）を無水トルエン（100
ml×３）で共沸した後、無水テトラヒドロフラン（250m
l）に溶解し、これにLDA（リチウムジイソプロピルアミ
ド）（128.3ミリモル、ヘキサン−テトラヒドロフラン
溶液）を−78℃で加え、30分間攪拌した。反応液を飽和
塩化アンモニウム溶液に加え、エーテル（150ml×３）
で抽出した。エーテル層を鹸水（150ml×４）で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。フ
ラツシユカラムクロマトグラフイー（SiO2、ヘキサン／
エチルアセテート＝2/1）で精製して６（Ｒ）−５−カ
ルボキシメトキシ−３−フエニルチオ−６−メチル−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（化合物
（６））19.12g（収率80％）を得た。1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.39（d,J＝6.33Hz,3H）,1.41（d,J＝6.09Hz,3H）,2.25
（m,2H）,2.50（m,2H）,2.65（m,0.8H）,2.88（m,1.2
H）,3.73（s,6H）,3.91（m,0.8H）,4.08（m,1.2H）,4.6
3（m,1.2H）,4.78（m,0.8H）,7.37（m,6H）,7.56（m,4
H） MS:m/e M 280 実施例９ ６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−３−フエニルチオ−
６−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オン（化合物（６））（730mg、2.60ミリモル）を無
水塩化メチレン（10ml）に溶解した後、−70℃でmcPBA
（491mg,2.86mM）を加えた。この反応溶液を−70℃で１
時間撹拌した後、20％Na2SO3溶液（20ml）に加え、更に
20％Na2SO3溶液（10ml），飽和NaHCO3溶液（３×30m
l）、鹸水（３×50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。これをフラツシユカラムクロマトグラフ
イー（SiO2、ヘキサン／エチルアセテート＝1/1）で精
製して、６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−３−フエニル
スルフイニル−６−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン−２−オン（化合物（７））654mg（収率85
％）を得た。
85Hz,2H）,2.52（dt,J＝17.49,7.36Hz,1H）,2.59（dt,J
＝9.45,7.45Hz,1H）,2.69（dt,J＝17.49,6.85Hz,1H）,
3.75（s,3H）,4.61（dq,J＝9.45,6.25Hz,1H） IR（neat）：ν1730cm-1 MS:m/e 172 5b:〔α〕Ｄ＝＋66.7（ｃ＝1.625,CHCl3）1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.39（d,J＝6.60Hz,3H）,2.17（m,2H）,2.25（m,1H）,
2.55（m,1H）,2.94（m,1H）,3.74（s,1H）,4.72（dq,J
＝6.60,4.01Hz,1H） IR（neat）：ν1740cm-1 MS:m/e M 172 実施例８ ６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−６−メチル−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（化合物
（５））（14.72g、85.5ミリモル）とジフェニルジスル
フイド（28.01g、128.3ミリモル）を無水トルエン（100
ml×３）で共沸した後、無水テトラヒドロフラン（250m
l）に溶解し、これにLDA（リチウムジイソプロピルアミ
ド）（128.3ミリモル、ヘキサン−テトラヒドロフラン
溶液）を−78℃で加え、30分間攪拌した。反応液を飽和
塩化アンモニウム溶液に加え、エーテル（150ml×３）
で抽出した。エーテル層を鹸水（150ml×４）で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。フ
ラツシユカラムクロマトグラフイー（SiO2、ヘキサン／
エチルアセテート＝2/1）で精製して６（Ｒ）−５−カ
ルボキシメトキシ−３−フエニルチオ−６−メチル−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（化合物
（６））19.12g（収率80％）を得た。1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.39（d,J＝6.33Hz,3H）,1.41（d,J＝6.09Hz,3H）,2.25
（m,2H）,2.50（m,2H）,2.65（m,0.8H）,2.88（m,1.2
H）,3.73（s,6H）,3.91（m,0.8H）,4.08（m,1.2H）,4.6
3（m,1.2H）,4.78（m,0.8H）,7.37（m,6H）,7.56（m,4
H） MS:m/e M 280 実施例９ ６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−３−フエニルチオ−
６−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オン（化合物（６））（730mg、2.60ミリモル）を無
水塩化メチレン（10ml）に溶解した後、−70℃でmcPBA
（491mg,2.86mM）を加えた。この反応溶液を−70℃で１
時間撹拌した後、20％Na2SO3溶液（20ml）に加え、更に
20％Na2SO3溶液（10ml），飽和NaHCO3溶液（３×30m
l）、鹸水（３×50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。これをフラツシユカラムクロマトグラフ
イー（SiO2、ヘキサン／エチルアセテート＝1/1）で精
製して、６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−３−フエニル
スルフイニル−６−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン−２−オン（化合物（７））654mg（収率85
％）を得た。
MS:m/eM 296 実施例10 ６（Ｒ）−５−カルボメトキシ−３−フエニルスルフ
イニル−６−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オン（化合物（７））（4.50g、15.2ミリモ
ル）を少量の無水塩化メチレンに溶解し、これに無水ト
ルエン（100ml）を加え、70℃で一夜攪拌した。反応液
を室温に冷却し、酢酸エチル（200ml）を加え、鹸水
（３×100ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧濃縮後、フラツシユカラムクロマトグラフイ
ー（SiO2、ヘキサン／エチルアセテート＝2/1）で精製
して５−カルボメトキシ−６−メチル−3,6−ジヒドロ
−2H−ピラン−２−オン2.39g（収率92％）を得た。
イニル−６−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オン（化合物（７））（4.50g、15.2ミリモ
ル）を少量の無水塩化メチレンに溶解し、これに無水ト
ルエン（100ml）を加え、70℃で一夜攪拌した。反応液
を室温に冷却し、酢酸エチル（200ml）を加え、鹸水
（３×100ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧濃縮後、フラツシユカラムクロマトグラフイ
ー（SiO2、ヘキサン／エチルアセテート＝2/1）で精製
して５−カルボメトキシ−６−メチル−3,6−ジヒドロ
−2H−ピラン−２−オン2.39g（収率92％）を得た。
▲〔α〕24 D▼−49.8゜（ｃ＝17.2,CHCl3）1 H NMR（400MHz）δppm CDCl3: 1.53（d,J＝6.30Hz,3H）,3.25（m,2H）,3.81（s,3H）,
5.42（m,1H）,6.98（m,1H） MS:m/e M 170
5.42（m,1H）,6.98（m,1H） MS:m/e M 170
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹沢 敏之 埼玉県浦和市内谷３―19―８―203 (72)発明者 雲林 秀徳 神奈川県茅ケ崎市中海岸１―４―９ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 309/32 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔式中、R1はメチル基又はエチル基を示す〕 で表わされる光学活性オレフィンラクトン誘導体。
- 【請求項２】次の一般式（II） 〔式中、R1,R2は同一又は異なって、メチル基又はエチ
ル基を示す〕 で表わされる化合物（II）を酸触媒の存在下加熱反応せ
しめてラクトン化及び脱水を行うことを特徴とする下記
一般式（Ｉ） 〔式中、R1は前記と同じものを示す〕 で表わされる光学活性オレフィンラクトン誘導体の製造
方法。 - 【請求項３】次の一般式（III） 〔式中、R1,R2は同一又は異なって、メチル基又はエチ
ル基を示す〕 で表わされる化合物（III）を、ルテニウム−BINAP触媒
の存在下に下斉水素添加して一般式（II）、 〔式中、R1,R2は前記と同じものを示す〕 で表わされる化合物（II）となし、次いでこれを酸触媒
の存在下加熱反応せしめてラクトン化及び脱水を行うこ
とを特徴とする下記一般式（Ｉ） 〔式中、R1は前記と同じものを示す〕 で表わされる光学活性オレフィンラクトン誘導体の製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63211428A JP2952487B2 (ja) | 1988-08-25 | 1988-08-25 | 光学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63211428A JP2952487B2 (ja) | 1988-08-25 | 1988-08-25 | 光学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0259565A JPH0259565A (ja) | 1990-02-28 |
| JP2952487B2 true JP2952487B2 (ja) | 1999-09-27 |
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ID=16605788
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63211428A Expired - Fee Related JP2952487B2 (ja) | 1988-08-25 | 1988-08-25 | 光学活性オレフインラクトン誘導体及びその製造方法 |
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-
1988
- 1988-08-25 JP JP63211428A patent/JP2952487B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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