KR100402047B1 - 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 키랄 3,4-치환된 부티르산 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산을 온화한 반응 조건하에서 염기를 사용하여 탄소-탄소 결합 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 아실 멜드럼산을 제조한 뒤, 이를 알콜 하에서 환류시켜 광학적으로 순수한 다음 화학식 1로 표시되는 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 경제적인 방법으로 대량 생산을 가능케하는 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 : R1, R2및 R3는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 키랄 3,4-치환된 부티르산 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산을 온화한 반응 조건하에서 염기를 사용하여 탄소-탄소 결합 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 아실 멜드럼산을 제조한 뒤, 이를 알콜 하에서 환류시켜 광학적으로 순수한 다음 화학식 1로 표시되는 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 경제적인 방법으로 대량 생산을 가능케하는 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 : R1는 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 또는 보호된 히드록시기를 나타내고; R2는 수소원자, 또는 보호된 히드록시기를 나타내고; R3은 C1∼C5의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내며; 상기 보호된 히드록시기라 함은 케탈, 아세탈, 실릴, 알킬, 아릴 및 아르아릴기 중에서 선택된 보호기에 의해 보호된 히드록시기를 의미한다.
상기 화학식 1로 표시되는 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체는 아토르바스타틴(Atorvastatine)을 포함한 스타틴(statine) 계열의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 합성하는데 사용되는 주요 중간체이며, 또다른 핵심구조의 중간체인 syn 1,3-디올 에스테르 화합물 합성에도 사용되는 산업적으로 유용한 화합물이다. HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) 환원효소 저해제는 초기 단계의 HMG-CoA를 L-메발론산(Mevalonic acid)으로 환원하는 효소의 작용을 억제하므로써 콜레스테롤의 생성을 방지하여 혈중지질 특히, LDL(low density lipid)-콜레스테롤을 낮추는데 매우 효과적인 것으로 알려져 있다.
한편, 광학적으로 순수한 상기 화학식 1로 표시되는 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법에 대해서는 지금까지 많은 연구가 수행되어져 왔다.
일반적인 제조방법에서는 키랄한 C4 유도체에 탄소수를 늘리기 위하여 탄소수 2개의 C2 유도체를 탄소-탄소 결합 반응시키는 방법에 의해 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 제조하곤 하였다. C2 유도체로서는 활성화된 금속 엔올레이트, t-부틸 모노 마그네슘 말로네이트 또는 α-할로아세테이트를 사용하는 방법들이 보고되어져 있다.
C2 유도체로서 활성화된 금속 엔올레이트를 사용하여 C4 유도체와 탄소-탄소 결합 반응을 수행하는 선행 기술에서는, C4 유도체로 L-사과산으로부터 제조된 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르[미국특허 제5,155,251호], 활성화된(S)-3,4-디히드록시부티르산 에스테르[미국특허 제4,970,313호 및 제5,103,024호], (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤[일본특허 제4,173,767호], 라세미체인 4-클로로-3-옥소-부탄산 에스테르를 효소 처리하여 제조한 (S)-4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르[미국특허 제5,278,313호] 들이 주로 사용되어져 왔다. 이때, C2 유도체로서 활성화된 금속 엔올레이트의 경우, t-부틸 아세테이트에 LDA(lithium diisopropyl amide)를 반응시켜 제조된 리튬 t-부틸 아세테이트를 제조하여 인시츄(in situ)로 반응에 사용하였다. 상기 반응은 -78℃의 극저온 반응 조건 및 무수 용매 조건하에 반응시켜야 하기 때문에 상업적으로 이용하기에 어려울 뿐만 아니라, t-부틸 아세테이트의 음이온을 생성시키기 위하여 활성화된 부틸리튬을 사용해야 하기 때문에 위험할 뿐만 아니라 고가의 부틸리튬을 묽은 농도로 과량(4 당량)을 사용하여 반응시켜야 하기 때문에 경제적으로 생산하기에 어려운 단점이 있다.
또한, C2 유도체로서 t-부틸 모노 마그네슘 말로네이트를 사용하여 C4 유도체와 탄소-탄소 결합 반응을 수행하는 선행 기술에서는, C4 유도체로 L-사과산으로부터 제조된 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르[Tet. Lett. 2279, 1992], 히드록시기와 카르복실기가 보호된 L-사과산[유럽특허 제464,817호], L-사과산을 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 제조된 (S)-3,4-디히드록시부티르산 유도체[유럽특허 제244,364호] 들을 사용하여 탄소-탄소 결합 반응을 시키는 방법들이 알려져 있다. 이때, C2 유도체로 사용되는 t-부틸 모노 마그네슘 말로네이트의 경우 다단계 제조과정을 걸쳐 제조하여야 하며, 마그네슘 염을 제조할 때 무수 용매 조건의 불활성화된 반응 조건이 필요하며, 값비싼 마그네슘 클로라이드를 사용하여야 하고 반응시킬 때마다 인시츄(in situ)로 제조하여야 하는 단점이 있다.
또한, C2 유도체로서 α-할로아세테이트를 사용하여 C4 유도체와 탄소-탄소 결합 반응을 수행하는 선행 기술에서는, C4 유도체로 L-사과산으로부터 제조된 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤[일본특허 제4,173,767호], 시아노프로판디올[미국특허 제4,983,759호; 일본특허 제262,537호]을 사용하여 아연 또는 아연-구리와 같은 금속 촉매 존재하에 블레이즈(Blaise) 반응시켜 탄소 수를 늘리는 탄소-탄소 결합 반응이 알려져 있다. 이때, C2 유도체로 사용되는 α-할로아세테이트 구체적으로는 t-부틸 브로모아세테이트는 가격이 고가이고 무수 용매 반응 조건하에 활성화된 아연 금속을 사용하여야 하며 수율이 낮은 단점이 있다. 이를 극복하기 위하여 반응액에 초음파를 사용하는 기술이 공지되어 있으나[Synthesis, 1998, 1713], 이 역시 초음파를 발생시키기 위한 장치가 별도로 필요하다는 단점이 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 키랄한 C4 유도체와 C2 유도체를 탄소-탄소 결합 반응시켜 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 제조하는 방법에서는 C2 유도체로서 활성화된 금속에 의한 리튬 t-부틸 아세테이트, t-부틸 모노 마그네슘 말로네이트, t-부틸 할로아세테이트가 주로 사용되어져 왔으나, 상기와 같은 여러 단점이 있다.
한편, C2 유도체로서 멜드럼산을 사용하여 키랄 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체 등의 키랄 구조를 갖는 상업적으로 유용한 HMG-CoA 환원효소 저해제의 핵심중간체와 같은 의약중간체를 제조한 예는 없고, 단지 모노 알킬 에스테르를 제조한 예만 보고[J. Org. Chem., 1978,43, 2087]되어 있을 뿐이다. 상기 문헌에서는 라세믹 알킬아실 클로라이드 화합물에 멜드럼산을 반응시킨 후 알콜을 가하고 환류하여 에스테르 화합물을 합성하였다. 본 발명이 목적하는 화학식 1로 표시되는 화합물을 상기 문헌의 방법과 같이 키랄-3,4-치환된 부티르산 유도체를 아실클로라이드 화합물로 전환하여 멜드럼산과 반응시켜 제조하고자 하였으나, 수율이 10% 정도로 매우 낮거나 반응이 진행하지 않았으며, 특히 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산 화합물의 경우 아세탈 형태의 디히드록시 보호기가 산에 불안정하여 분해되기 때문에 아실클로라이드 화합물을 제조할 수 없었다.
이에, 본 발명의 발명자들은 HMG-CoA 환원효소 저해제의 핵심중간체로서 유용한 광학적으로 순수한 상기 화학식 1로 표시되는 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 합성함에 있어 보다 온화한 조건하에서 경제적이면서 높은 수율로 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 키랄 C4 유도체로서는 키랄 3,4-치환된 부티르산 유도체를 아실이미다졸 화합물로 전환하여 사용하였고, C2 유도체로서는 멜드럼산을 선택하여 사용하게 되면, 탄소-탄소 결합 반응이 온화한 반응 조건하에서도 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 경제적으로 제조할 수 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제의 중간체로서 또는 또다른 중간체 예를 들면 syn 1,3-디올 에스테르 화합물 제조에 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 온화한 조건하에서 경제적이면서 높은 수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1은 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산의1H-NMR 스펙트럼이다.
도 2는 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노일 이미다졸의1H-NMR 스펙트럼이다.
도 3은 아실이미다졸(엔올) 화합물의1H-NMR 스펙트럼 이다.
도 4는 t-부틸 (5S)-5,6-O-이소프로필리덴-5,6-디히드록시-3-옥소-헥사노에이트의1H-NMR 스펙트럼이다.
도 5는 t-부틸 (5R)-6-시아노-5-t-부틸디메틸실릴히드록시-3-옥소-헥사노에이트의1H-NMR 스펙트럼이다.
본 발명은 광학활성의 C4 유도체와 C2 유도체의 탄소-탄소 결합반응에 의해 다음 화학식 1로 표시되는 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 제조함에 있어,
다음 화학식 2로 표시되는 키랄 3,4-치환된 부티르산 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산을 탄소-탄소 결합 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 아실 멜드럼산을 제조한 뒤, 이를 R3OH로 표시되는 알콜 하에서 환류시켜 다음 화학식 1로 표시되는 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
상기 화학식에서 :
R1는 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 또는 보호된 히드록시기를 나타내고; R2는 수소원자, 또는 보호된 히드록시기를 나타내고; R3은 C1∼C5의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내며; 상기 보호된 히드록시기라 함은 케탈, 아세탈, 실릴, 알킬, 아릴 및 아르아릴기 중에서 선택된 보호기에 의해 보호된 히드록시기를 의미한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 광학활성의 C4 유도체와 C2 유도체를 탄소-탄소 결합반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 제조하는 일반적인 제조방법에서, 키랄 C4 유도체로서 키랄 3,4-치환된 부티르산 유도체를 아실이미다졸 화합물로 전환하여 사용하고, C2 유도체로서 멜드럼산을 선택 사용하여 보다 온화한 반응 조건으로 탄소-탄소 결합 반응이 수행되도록 하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
현재까지 사용된 통상의 C2 유도체는 그 자체 화합물을 제조하는데 값비싼금속이 사용되어지고 있고, 탄소-탄소 결합 반응시에는 극저온 조건과 극한 수분 조절 등 까다로운 반응 조건하에서 수행되므로써 상업적인 대량 생산에 적용하는데 한계가 있었다. 이에 반하여, 본 발명이 사용하는 C2 유도체로서 멜드럼산은 상업적으로 생산되는 안정한 화합물이며, 탄소-탄소 결합 반응시에도 온화한 조건하에서 광학적으로 순수한 화합물을 제조할 수 있다는 장점이 있다.
또한, 본 발명이 C4 유도체로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 키랄 3,4-치환된 부티르산 유도체는 천연의 탄수화물로부터 제조된 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤[미국특허 제6,124,122호]으로부터 제조된 것으로, 키랄 3,4-치환된 부티르산 유도체를 아실이미다졸 화합물로 전환시킬 때 아실이미다졸 화합물이 생성됨과 동시에 이탈기로 1 당량의 이미다졸기가 생성되고, 이탈된 이미다졸과 염기의 작용으로 멜드럼산의 α-위치의 음이온 생성을 원활히 하여 광학순도의 저하없이 탄소-탄소 결합반응이 증가되는 효과가 있다. 또한, C4 유도체중 산에 불안정한 화합물로는 아실클로라이드 화합물을 제조하기가 불가능하여 탄소-탄소 결합반응을 시킬 수 없지만, C4 유도체를 아실이미다졸 화합물로 전환하여 탄소-탄소 결합반응을 시키는 본 발명에 따른 반응에서는 산에 불안정한 화합물이라 할 지라도 아실이미다졸 화합물을 안정적으로 제조하여 탄소-탄소 결합반응을 원할히 할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 보다 구체화하여 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 키랄 3,4-치환된 부티르산 유도체와 상기 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산을 염기 존재하에 탄소-탄소 결합 반응시켜 상기화학식 4로 표시되는 아실 멜드럼산을 제조한다. 이때, 염기로는 2차 또는 3차 아민을 사용하며 구체적으로는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 사용하고, 용매로는 유기용매 중에서 선택하여 사용하며 바람직하기로는 염화메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴이 사용된다. 또한, 상기 화학식 2로 표시되는 C4 유도체에 대하여 멜드럼산과 염기는 각각 0.8 ∼ 2 당량, 바람직하기로는 1.2 당량 사용한다. 반응온도는 -10 ∼ 80℃이며, 바람직하기로는 0 ∼ 50℃ 이다. 반응시간은 1 ∼ 24 시간 동안 반응시키며, 바람직하기로는 3 ∼ 10 시간이다.
상기에서 제조한 화학식 4로 표시되는 아실 멜드럼산에 반응물질겸 용매로서 R3OH로 표시되는 알콜을 과량 투입하고 환류시키면 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 메카니즘에 의해[J. Org. Chem., 1978, 43, 2087;Heterocycles, 1991, 32, 529] 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때, 알콜으로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, t-부탄올, 벤질알콜 등을 사용할 수 있고, 반응온도는 선택되는 알콜의 끓는점에 따르고, 반응시간은 10 분 ∼ 24 시간 바람직하기로는 1 ∼ 5 시간이다.
상기 반응식 1에서 : R1, R2또는 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : (S)-3-아세톡시-4-브로모-부티르산의 제조
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤 102 g(광학순도 99.5 %ee, 1 mol)을 넣고 초산 102 g과 무수 초산 50 g을 넣고 잘 교반하였다. 상온에서 기체상의 브롬산 126 g을 주입하고 24 시간 동안 교반하였다. 과량의 브롬산을 중화하기 위하여 초산나트륨 33 g과 톨루엔 735 g을 넣고 30 분간 교반한 후 여과하고 용매를 감압 농축하여 (S)-3-아세톡시-4-브로모-부티르산 214 g(수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ5.3∼5.4(m, 1H, CHOCO), 3.5∼3.6(dd, 2H, BrCH2), 2.8∼2.9(dd, 2H, CH2COOH), 2.1(s, 3H, CH3COO)
제조예 2 : (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산의 제조
a) (S)-4-브로모-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-3-아세톡시-4-브로모-부티르산 214 g과 에탄올 440 g을 넣고 황산 4.6 g을 넣고 5 시간 동안 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각 후 초산나트륨으로 산을 중화하고 여과하였다. 용매를 감압 농축하여 (S)-4-브로모-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르 190 g(광학순도 99.5 %ee by GC, Chiraldex GTA column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.21∼4.24(m, 1H, CHO), 4.12∼4.17(q, 2H, COOCH2), 3.46∼3.49(dd, 2H, BrCH2), 2.61∼2.64(dd, 2H, CH2COO), 1.23∼1.28(t, 3H, OCH2CH3)
b) (R)-4-시아노-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르
온도계 및 교반기가 부착된 2 ℓ 3구 플라스크에 (S)-4-브로모-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르 190 g과 에탄올 300 g을 넣고 교반하면서 30% 시안화나트륨 수용액 176 g을 1 시간 동안 적가하였다. 반응이 완료된 다음 에탄올을 감압 농축하여 제거한 후, 물을 300 g 첨가하고 염화메탄 1000 g을 넣고 추출하였다. 염화메탄 층을 분리하여 용매를 감압 농축하여 (R)-4-시아노-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르 127 g(수율 90%; 광학순도 99.5 %ee by GC, Chiraldex GTA column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.33∼4.37(m, 1H, CHO), 4.17∼4.24(q, 2H, COOCH2), 2.62∼2.65(dd, 2H, NCCH2), 2.62∼2.65(dd, 2H, CH2COO), 1.27∼1.32(t, 3H, CH2CH3)
c) (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 에틸 에스테르
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 플라스크에 (R)-4-시아노-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르 127 g과 염화메탄 360 g을 넣고 교반하였다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드 134 g과 이미다졸 66 g과 디메틸아미노피리딘 1 g을 0℃에서 넣고 1 시간 동안 교반하고 상온에서 2 시간 교반하여 히드록시기를 t-부틸디메틸실릴기로 보호하였다. 반응이 완료되면 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 감압 농축하여 (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 에틸 에스테르 188 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.36∼4.38(m, 1H, CHO), 4.11∼4.17(q, 2H, COOCH2), 2.62∼2.65(dd, 2H, NCCH2), 2.62∼2.65(dd, 2H, CH2COO), 1.26∼1.32(t, 3H, CH2CH3), 0.90(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.1∼0.15(dd, 6H, Si(CH3)2)
d) (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시부티르산의 제조
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 에틸 에스테르 188 g과 테트라히드로퓨란 190 ㎖와 물 400 g을 넣고 잘 교반하였다. 반응액의 온도를 10℃이하로 유지하면서 수산화리튬 일수화물 50 g을 1 시간 동안 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 유기용매를 감압 농축하고 10% 시트릭산 수용액으로 pH 4로 조절한 다음 염화메탄으로 추출한 후 용매를 감압 농축하여 (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 157 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.37∼4.41(m, 1H, CHO), 2.68∼2.70(d, 2H, NCCH2), 2.63∼2.66(dd, 2H, CH2COO), 0.90(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.1(dd, 6H, Si(CH3)2)
제조예 3 : (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산의 제조
a) (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산 메틸 에스테르
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤 102 g, 2,2-디메톡시프로판 200 ㎖, 아세톤 100 ㎖, 메탄올 20 ㎖, p-톨루엔술폰산 일수화물 10 g을 넣고 3 시간 동안 환류하였다. 반응액을 디에틸에테르 500 ㎖에 녹이고 포화 탄산수소나트륨 100 ㎖로 3번 세척하였다. 디에틸에테르 용액을 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 디에틸에테르를 감압 농축하였다. 농축후 남은 반응 혼합물을 진공 증류하여 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산 메틸 에스테르 160 g(광학순도 99.5 %ee by GC, Chiraldex GTA column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.41(m, 1H, -CHO), 4.08(m, 1H,CH2O), 3.63(s, 3H, OCH3), 3.58(m, 1H, CH2O), 2.42∼2.68(m, 2H, CH2CO), 1.34(s, 3H, OCH3), 1.28(s, 3H, OCH3)
b) (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산 메틸 에스테르 160 g을 넣고 테트라히드로퓨란 160 ㎖와 물 500 ㎖에 녹이고 수산화리튬 일수화물 38.5 g을 상온에서 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란을 감압 농축한 다음 10% 수산으로 pH 4를 맞춘 후 디에틸에테르 500 ㎖로 3번 추출하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 다음 감압 농축하여 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산 135 g을 얻었다. 또한, 얻어진 목적 화합물의1H-NMR 스펙트럼은 도 1에 첨부하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) δ4.37∼4.44(m, 1H, CHO), 4.02∼4.13(dd, 1H, OCH2a), 3.54∼3.59(dd, 1H, OCH2b), 2.42∼2.57(m, 2H, CH2COO), 1.21∼1.26(d, 6H, C(CH3)2)
제조예 4 : (S)-4-벤질옥시-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산의 제조
a) (S)-4-벤질옥시-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 톨루엔 500 ㎖와 NaH(순도 95%) 15 g을 넣고 교반하면서 벤질알콜 65 g을 상온에서 적가하였다. 상온에서 2 시간 교반하여 수소가 완전히 발생된 다음 제조예 2의 a)에 의하여 제조된 (S)-4-브로모-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르 106 g을 적가하고 상온에서 3 시간교반한 다음 생성물을 확인하고 1N 시트릭산으로 산성화(pH 4)시켜 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압농축하여 (S)-4-벤질옥시-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르 110 g(광학순도 99.5 %ee by GC, Chiraldex GTA column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ7.25∼7.37(m, 5H, Ph), 4.57(s, 2H, PhCH2O), 4.23(m, 1H, OCH2CH), 4.15(q, 2H, OCH2CH3), 3.50(m, 1H, OCH2CH), 2.95(d, 1H, CH2COO), 2.51(d, 1H, CH2COO), 1.23(t, 3H, CH2CH3)
b) (S)-4-벤질옥시-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 에틸 에스테르
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-4-벤질옥시-3-히드록시-부티르산 에틸 에스테르 110 g과 염화메탄 330 g을 넣고 교반하였다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드 77 g과 이미다졸 38 g과 디메틸아미노피리딘 0.6 g을 0℃에서 1 시간 교반하고 상온에서 3 시간 교반하여 히드록시기를 t-부틸디메틸실릴기로 보호하였다. 반응이 완료되면 물을 첨가하여 교반한 다음 유기층을 분리하여 감압 농축하여 (S)-4-벤질옥시-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 에틸 에스테르 155 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ7.25∼7.37(m, 5H, Ph), 4.57(s, 2H, PhCH2O), 4.23(m, 1H, OCH2CH), 4.15(q, 2H, OCH2CH3), 3.50(m, 1H, OCH2CH), 2.95(d, 1H, CH2COO),2.51(d, 1H, CH2COO), 1.23(t, 3H, CH2CH3), 0.90(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.1∼0.15(dd, 6H, Si(CH3)2)
c) (S)-4-벤질옥시-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-4-벤질옥시-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 에틸 에스테르 155 g을 넣고 테트라히드로퓨란 160 ㎖와 물 500 ㎖에 녹이고 수산화리튬 일수화물 18.5 g을 상온에서 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란을 감압 농축한 다음 10% 수산으로 pH 4를 맞춘 후 디에틸에테르 1 ℓ로 3번 추출하고 무수 황산마그네슘으로 탈수하여 여과한 다음 감압 농축하여 (S)-4-벤질옥시-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 144 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ7.25∼7.37(m, 5H, Ph), 4.57(s, 2H, PhCH2O), 4.23(m, 1H, OCH2CH), 3.50(m, 1H, OCH2CH), 2.95(d, 1H, CH2COO), 2.51(d, 1H, CH2COO), 0.90(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.1∼0.15(dd, 6H, Si(CH3)2)
실시예 1 : t-부틸 (5R)-6-시아노-5-t-부틸디메틸실릴히드록시-3-옥소-헥사노에이트
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 157 g과 염화메탄 400 ㎖를 넣고 카르보닐디이미다졸 143 g을 천천히 첨가한 다음 1 시간 동안 교반하였다. 반응 중간에 반응액 일부를 채취하여 NMR 분석한 결과, (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부타노일 이미다졸이 제조되었음을 확인할 수 있었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ8.2(s, 1H, C3H3N2), 7.48(s, 1H, C3H3N2), 7.09(s, 1H, C3H3N2), 4.53∼4.57(m, 1H, CHO), 3.04∼3.26(m, 2H, NCCH2), 2.67∼2.70(dd, 2H, CH2CON), 0.80(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.1(dd, 6H, Si(CH3)2)
분리공정없이 곧바로 반응액에 멜드럼산 106 g과 피리딘 70 g을 넣고 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 1N-염산 용액으로 반응을 종결시킨 후 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 탈수하여 여과한 다음 용매를 감압 농축하여 아실 멜드럼산 258 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ15.4(s, 1H, COH), 4.49∼4.53(m, 1H, CHO), 3.28∼3.48(m, 2H, NCCH2), 2.61∼2.64(d, 2H, CHCH2C), 1.73∼1.76(d, 6H, C(CH3)2), 0.89(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.1(dd, 6H, Si(CH3)2)
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 아실 멜드럼산 258 g과 t-부탄올 500 g을 넣고 3 시간 동안 환류한 후 TLC로 생성물이 생성되었음을 확인한 후 t-부탄올을 감압 농축하여 t-부틸 (5R)-6-시아노-5-t-부틸디메틸실릴히드록시-3-옥소-헥사노에이트 231 g(광학순도 99.5 %ee by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.39∼4.43(m, 1H, CHO), 3.38(s, 2H, COCH2CO), 2.84∼2.90(m, 2H, NCCH2), 2.58∼2.62(m, 2H, CHCH2CO), 1.48(s, 9H, COOC(CH3)3), 0.89(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.08∼0.14(dd, 6H, Si(CH3)2)
비교예 1
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 157 g과 염화메탄 400 ㎖를 넣고 티오닐클로라이드 226 g을 넣고 2 시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후 과량의 티오닐 클로라이드는 감압 농축하여 제거한 후 반응액을 염화메탄 600 ㎖에 녹였다. 이 액을 0∼5℃의 10% 탄산수소나트륨 수용액 500 ㎖로 3번 세척하여 잔류 산을 제거하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 다음 감압농축하여 (R)-4-시아노-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부타노일 클로라이드 144 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.43(m, 1H, CHO), 3.18∼3.20(d, 2H, NCCH2), 2.60∼2.62(d, 2H, CH2COCl), 0.87(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.10∼0.14(d, 6H, Si(CH3)2)
분리공정없이 곧바로 반응액에 멜드럼산 106 g과 피리딘 87 g을 넣고 40℃에서 5 시간 동안 교반하였으나, 반응이 진행되지 않아 아실 멜드럼산 화합물을 얻을수 없었다.
실시예 2 : t-부틸 (5S)-6-브로모-5-아세톡시-3-옥소-헥사노에이트
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-4-브로모-3-아세톡시-부티르산 214 g과 염화메탄 480 ㎖를 넣고 상온에서 카르보닐디이미다졸 185 g을 천천히 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 중간에 반응액 일부를 채취하여 NMR 분석한 결과, (S)-4-브로모-3-아세톡시-부타노일 이미다졸이 생성되었음을 확인할 수 있었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ8.17(s, 1H, C3H3N2), 7.45(s, 1H, C3H3N2), 7.05(s, 1H, C3H3N2), 5.46(m, 1H, CHO), 3.62∼3.64(m, 2H, BrCH2), 3.3∼3.32(d, 2H, CHCH2CO), 2.01(s, 3H, OCOCH3)
분리공정없이 곧바로 반응액을 0℃로 낮춘 다음, 멜드럼산 137 g과 피리딘 150 g을 넣고 2 시간 동안 교반하였다. NMR로 생성물을 확인한 후 1N-염산 용액으로 반응을 종결시킨 후 유기층을 분리하여 감압 농축하여 아실 멜드럼산 294 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ15.4(s, 1H, COH), 5.38(m, 1H, CHO), 3.5∼3.6(m, 2H, BrCH2), 2.92∼2.97(m, 2H, CHCH2C), 2.09(s, 3H, OCOCH3), 1.72∼1.76(d, 6H,C(CH3)2)
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 아실 멜드럼산 294 g과 t-부탄올 600 g을 넣고 2 시간 동안 환류한 후 TLC로 생성물이 생성되었음을 확인한 후 t-부탄올을 감압 농축하여 t-부틸 (5S)-6-브로모-5-아세톡시-3-옥소-헥사노에이트 257 g(광학순도 99.4 %ee by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ5.38(m, 1H, CHO), 3.5∼3.6(m, 2H, BrCH2), 3.39(s, 2H, COCH2CO), 3.02∼3.04(d, 2H, CHCH2CO), 2.08(s, 3H, OCOCH3), 1.49(s, 9H, C(CH3)3)
비교예 2
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-4-브로모-3-아세톡시-부티르산 214 g을 넣고 티오닐클로라이드 226 g을 넣고 2 시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후 과량의 티오닐클로라이드는 감압 농축하여 제거한 후 반응액을 염화메탄 600 ㎖에 녹였다. 이 액을 0∼5℃의 10% 탄산수소나트륨 수용액 500 ㎖로 3번 세척하여 잔류 산을 제거하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 다음 감압농축 하였다. 이를 진공증류하여 (S)-4-브로모-3-아세톡시-부타노일 클로라이드 208 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ5.3∼5.4(m, 1H, CHO), 3.55∼3.56(d, 2H, BrCH2), 3.37∼3.39(dd, 2H, CHCH2CO), 2.11(s, 3H, OCOCH3)
(S)-4-브로모-3-아세톡시-부타노일 클로라이드 208 g과 염화메탄 650 ㎖를 넣고 0℃에서 교반하면서 멜드럼산 148 g과 피리딘 162 g을 넣고 1 시간 동안 교반한 후 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완료되면 1N-염산 용액으로 반응을 종결시킨 후 유기층을 분리하여 감압 농축하여 아실 멜드럼산 28 g(수율 9.4%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ15.4(s, 1H, COH), 5.38(m, 1H, CHO), 3.5∼3.6(m, 2H, BrCH2), 2.92∼2.97(m, 2H, CHCH2C), 2.09(s, 3H, OCOCH3), 1.72∼1.76(d, 6H, C(CH3)2)
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 아실 멜드럼산 28 g과 t-부탄올 50 g을 넣고 3 시간 동안 환류한 후 TLC로 생성물이 생성되었음을 확인한 후 t-부탄올을 감압 농축하여 t-부틸 (5S)-6-브로모-5-아세톡시-3-옥소-헥사노에이트 21 g(수율 7.6%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ5.38(m, 1H, CHO), 3.5∼3.6(m, 2H, BrCH2), 3.39(s, 2H, COCH2CO), 3.02∼3.04(d, 2H, CHCH2CO), 2.08(s, 3H, OCOCH3), 1.49(s, 9H, C(CH3)3)
실시예 3 : t-부틸 (5S)-5,6-O-이소프로필리덴-5,6-디히드록시-3-옥소-헥사노에이트
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산 135 g과 염화메탄 360 g을 넣고 상온에서 교반하면서 카르보닐 디이미다졸 164 g을 천천히 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 중간에 반응액 일부를 채취하여 NMR 분석한 결과, (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노일 이미다졸이 생성되었음을 확인할 수 있었다. 또한, 얻어진 화합물의1H-NMR 스펙트럼은 도 2에 첨부하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ8.19(s, 1H, C3H3N2), 7.48(s, 1H, C3H3N2), 7.08(s, 1H, C3H3N2), 4.62(m, 1H, CHO), 4.25∼3.73(dd, 2H, OCH2CHO), 3.06∼3.24(dd, 2H, CHCH2CO), 1.37∼1.39(d, 6H, C(CH3)2)
분리공정없이 곧바로 반응액에 멜드럼산 146 g과 피리딘 80 g을 넣고 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. NMR로 생성물을 확인한 후 1N-염산 용액으로 반응을 종결시킨 후 유기층을 분리하여 감압 농축하여 아실 멜드럼산 222 g을 얻었다. 또한, 얻어진 화합물의1H-NMR 스펙트럼은 도 3에 첨부하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ15.4(s, 1H, COH), 4.5∼4.6(m, 1H, CHO), 3.75∼4.18(dd, 2H, OCH2C), 3.2∼3.5(dd, 2H, CHCH2C), 1.72∼1.74(dd, 6H, 멜드럼산의 C(CH3)2), 1.35∼1.43(dd, 6H, 5,6-디히드록시의 C(CH3)2)
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 아실 멜드럼산 222 g과 t-부탄올 326 g을 넣고 4 시간 동안 환류한 후 TLC로 생성물이 생성되었음을 확인한 후 t-부탄올을 감압 농축하여 제거하여 t-부틸 (5S)-5,6-O-이소프로필리덴-5,6-디히드록시-3-옥소-헥사노에이트 194 g(광학순도 99.5 %ee by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다. 또한, 얻어진 화합물의1H-NMR 스펙트럼은 도 4에 첨부하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.46∼4.50(m, 1H, CHO), 3.5∼4.2(dd, 2H, OCH2C), 3.5(s, 2H, COCH2CO), 2.73∼2.98(dd, 2H, CHCH2CO), 1.49(s, 9H, C(CH3)3)
비교예 3
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부티르산 135 g과 염화메탄 360 g을 넣고 티오닐클로라이드 200 g을 넣고 2 시간 동안 환류하였다. 반응액을 분석한 결과 원하는 생성물인 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시부타노일 클로라이드 화합물이 생성되지 않고, 디히드록시기의 보호기인 아세탈기가 산에 의해 분해된 (S)-3,4-디히드록시부티르산이 생성되었음을 확인하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ3.85∼3.95(m, 1H, CHO), 3.28∼3.46(dd, 2H, HOCH2CH), 2.11∼2.25(dd, 2H, CH2COOH)
실시예 4 : t-부틸 (5S) 6-벤질옥시-5-t-부틸디메틸실릴히드록시-3-옥소-헥사노에이트
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 상기의 실시예 4의 방법에 따라 제조한 (S)-4-벤질옥시-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부티르산 144 g과 염화메탄 432 g을 넣고 상온에서 교반하면서 카르보닐 디이미다졸 85.4 g을 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 중간에 반응액 일부를 채취하여 NMR 분석한 결과, (S)-4-벤질옥시-3-t-부틸디메틸실릴히드록시-부타노일 이미다졸이 생성되었음을 확인할 수 있었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ8.19(s, 1H, C3H3N2), 7.48(s, 1H, C3H3N2), 7.08(s, 1H, C3H3N2), 7.3∼7.37(m, 5H, Ph), 4.55(s, 2H, PhCH2O), 4.3(m, 1H, CHO), 3.45∼3.5(m, 2H, OCH2CH), 2.75∼2.78(m, 2H, CHCH2CO), 0.89(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.08∼0.14(dd, 6H, Si(CH3)2)
분리공정없이 곧바로 반응액에 멜드럼산 95 g과 피리딘 52 g을 넣고 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 핵자기 공명으로 생성물을 확인한 후 1N-염산 용액으로 반응을 종결시킨 후 유기층을 분리하고 감압 농축하여 아실 멜드럼산 181 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ15.4(s, 1H, COH), 7.3∼7.37(m, 5H, Ph), 4.55(s, 2H, PhCH2O), 4.3(m, 1H, CHO), 3.45∼3.5(m, 2H, OCH2CH), 2.75∼2.78(m, 2H,CHCH2CO), 1.73∼1.76(d, 6H, C(CH3)2), 0.89(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.08∼0.14(dd, 6H, Si(CH3)2)
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 아실 멜드럼산 181 g과 t-부탄올 543 g을 넣고 4 시간 동안 환류한 후 TLC로 생성물이 생성되었음을 확인한 후 t-부탄올을 감압 농축하여 제거하여 t-부틸 (5S)-6-벤질옥시-5-t-부틸디메틸실릴히드록시-3-옥소-헥사노에이트 161 g(광학순도 99.4 %ee by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ7.3∼7.37(m, 5H, Ph), 4.55(s, 2H, PhCH2O), 4.3(m, 1H, CHO), 3.51(s, 2H, COCH2CO), 3.45∼3.5(m, 2H, OCH2CH), 2.75∼2.78(m, 2H, CHCH2CO) 1.49(s, 9H, C(CH3)3), 0.89(s, 9H, SiC(CH3)3), 0.08∼0.14(dd, 6H, Si(CH3)2)
실시예 5 : t-부틸 (5R) 6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트
방법 1 :
온도계 및 교반기가 부착된 2 ℓ 3구 플라스크에 t-부틸 (5R)-6-시아노-5-t-부틸디메틸실릴히드록시-3-옥소-헥사노에이트 231 g과 THF 230 ㎖를 넣고 교반하면서 0℃에서 테트라부틸암모늄플루라이드(1M in THF) 800 ㎖를 적가한 다음 1 시간 교반 후 상온에서 1 시간 교반하였다. TLC로 생성물이 생성되었음을 확인한 후대부분의 THF를 감압농축한 후, 디에틸에테르 500 ㎖를 넣고 물을 넣고 잘 교반한 다음 유기층을 분리하여 10% 아황산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압농축하여 t-부틸 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 144 g(광학순도 99.3 %ee by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다. 또한, 얻어진 목적 화합물의1H-NMR 스펙트럼은 도 5에 첨부하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.40∼4.42(m, 1H, CHO), 3.58(s, 1H, OH), 3.40(s, 2H, COCH2CO), 2.86∼2.88(d, 2H, NCCH2), 2.60∼2.62(m, 2H, CHCH2CO), 1.49(s, 9H, C(CH3)3)
방법 2 :
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 t-부틸 (5S)-6-브로모-5-아세톡시-3-옥소-헥사노에이트 228 g과 t-부탄올 356 g을 넣고 교반하면서 30% 시안화나트륨 수용액 173 g을 1 시간 동안 적가한 다음, 교반하여 반응을 완료하였다. t-부탄올을 감압 농축하여 제거한 후, 물을 230 g 첨가하고 염화메탄 700 ㎖를 넣고 추출하였다. 유기층을 분리하고 감압 농축하여 t-부틸 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 144 g(광학순도 99.3 %ee by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.40∼4.42(m, 1H, CHO), 3.58(s, 1H, OH), 3.40(s, 2H,COCH2CO), 2.86∼2.88(d, 2H, NCCH2), 2.60∼2.62(m, 2H, CHCH2CO), 1.49(s, 9H, C(CH3)3)
실시예 6 : t-부틸 (5S)-6-벤질옥시-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트
방법 1 ;
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 t-부틸 (5S)-6-벤질옥시-5-t-부틸디메틸실릴히드록시-3-옥소-헥사노에이트 161 g과 THF 160 ㎖를 넣고 교반하면서 0℃에서 테트라부틸암모늄플루라이드 450 ㎖를 넣고 1 시간 교반 후 상온에서 1 시간 교반하였다. TLC로 생성물이 생성되었음을 확인한 후, 대부분의 THF를 감압농축한 후 디에틸에테르 400 ㎖를 넣고 물을 넣고 잘 교반한 다음 유기층을 분리하여 10% 아황산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압농축하여 t-부틸 (5S)-6-벤질옥시-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 112 g(광학순도 99.4 %ee by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ7.3∼7.37(m, 5H, Ph), 4.55(s, 2H, PhCH2O), 4.3(m, 1H, CHO), 3.51(s, 2H, COCH2CO), 3.45∼3.5(m, 2H, OCH2CH), 2.75∼2.78(m, 2H, CHCH2CO), 1.49(s, 9H, C(CH3)3)
방법 2 :
온도계 및 교반기가 부착된 2 ℓ 3구 플라스크에 (5S)-5,6-O-이소프로필리덴-5,6-디히드록시-3-옥소-헥사노에이트 194 g을 넣고 물 200 ㎖와 초산 1000 ㎖를 가하고 상온에서 2 시간 교반 후 용매를 감압농축 하였다. 남아있는 반응 혼합액에 염화메탄 500 ㎖를 가하고 무수 황산마그네슘을 넣고 건조하여 여과하고 감압 농축하여 (5S)-5,6-디히드록시-3-옥소-헥사노에이트 149 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.0∼4.6(m, 2H, OH), 3.46∼3.67(m, 1H, CHO), 3.42(s, 2H, COCH2CO), 3.0∼3.5(m, 2H, HOCH2CH), 2.69∼2.82(m, 2H, CHCH2CO), 1.49(s, 9H, C(CH3)3)
(5S)-5,6-디히드록시-3-옥소-헥사노에이트 149 g을 온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 3구 플라스크에 넣고 테트라히드로퓨란 450 ㎖에 녹인 뒤, 0℃에서 수소화나트륨 20 g을 넣고 1 시간 교반한 다음, 벤질브로마이드 140 g을 넣고 1 시간 교반한 뒤 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완료되면 디에틸에테르와 1N 염산용액을 가하여 반응을 종결시키고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 용매를 감압농축하여 t-부틸 (5S)-6-벤질옥시-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 183 g(광학순도 99.4 %ee by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ7.3∼7.37(m, 5H, Ph), 4.55(s, 2H, PhCH2O), 4.3(m, 1H, CHO), 3.51(s, 2H, COCH2CO), 3.45∼3.50(m, 2H, OCH2CH), 2.75∼2.78(m, 2H,CHCH2CO), 1.49(s, 9H, C(CH3)3)
실시예 7 : t-부틸 (3R,5R)-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 플라스크에 메탄올 125 ㎖ 와 THF 500 ㎖를 넣고 트리에틸보론(순도 95%) 9.5 ㎖를 상온에서 가하고 1 시간 교반한 후 -78℃로 냉각하고 t-부틸 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 11.4 g를 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 수소화붕소나트륨 0.47 g을 천천히 가하고 4 시간 동안 교반한 후 반응이 완료되면, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시켰다. 대부분의 THF와 메탄올을 감압농축한 다음 에틸아세테이트 500 ㎖를 가하고 유기층을 분리하여 감압 농축한 후, 반응혼합액에 메탄올 500 ㎖를 넣고 공비증류하여 잔존하는 붕소화합물을 제거하여 t-부틸 (3R,5R)-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트 10.9 g(광학순도 99.1 %ee, 99 %de by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.32(s, 1H, OH), 4.25∼4.29(m, 1H, CHO), 4.19∼4.23 (m, 1H, CHO), 4.00(s, 1H, OH), 2.54∼2.56(d, 2H, NCCH2), 2.42∼2.44(d, 2H, CHCH2COO), 1.70∼1.75(dd, 2H, CHCH2CH), 1.47(s, 1H, C(CH3)3)
실시예 8 : t-부틸 (3R,5S)-6-벤질옥시-3,5-디히드록시헥사노에이트
온도계 및 교반기가 부착된 1 ℓ 플라스크에 메탄올 125 ㎖와 THF 500 ㎖를 넣고 트리에틸보론 (순도 95%) 9.5 ㎖를 상온에서 가하고 1 시간 교반한 후 -78℃로 냉각한 후에 t-부틸 (5S)-6-벤질옥시-5-히드록시-3-옥소-헥사노에이트 15.4 g을첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 수소화붕소나트륨 0.47 g을 천천히 가하고 4 시간 동안 교반한 후 반응이 완료되면, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시켰다. 대부분의 THF와 메탄올을 감압농축한 다음 에틸아세테이트 500 ㎖를 가하고 유기층을 분리하여 감압 농축한 후, 반응혼합액에 메탄올 500 ㎖를 넣고 공비증류하여 잔존하는 붕소화합물을 제거하여 t-부틸 (3R,5S)-6-벤질옥시-3,5-디히드록시헥사노에이트 14.4 g(광학순도 99.2 %ee, 99 %de by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ7.28∼7.40(m, 5H, Ph), 4.56(s, 2H, PhCH2O), 4.23(s, 1H, OH), 4.08(s, 1H, OH), 3.77(m, 1H, CHO), 3.45(d, 2H, OCH2CH), 3.27(m, 1H, CHO), 2.42∼2.44(d, 2H, CH2COO), 1.63∼1.68(dd, 2H, CHCH2CH), 1.46(s, 1H, C(CH3)3)
실시예 9 : t-부틸 (3R,5R)-6-시아노-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시헥사노에이트
온도계 및 교반기가 부착된 100 ㎖ 플라스크에 t-부틸 (3R,5R)-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노에이트 10.9 g과 아세톤 5 ㎖와 2,2-디메톡시프로판 10 ㎖를 넣고 p-톨루엔 술폰산 일수화물 0.45 g을 넣고 상온에서 5 시간 교반하였다.생성물을 확인하고 반응액을 감압농축하였다. 남아있는 반응 혼합액을 에틸아세테이트에 녹인 뒤 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압농축하여 t-부틸 (3R,5R)-6-시아노-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시헥사노에이트 12 g(광학순도 99.2 %ee, 99 %de by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ4.30(m, 1H, CHO), 4.19(m, 1H, CHO), 2.54∼2.56(m, 2H, NCCH2), 2.4∼2.7(m, 2H, CHCH2CO), 1.78(dt, 1H, CHCH2CH), 1.42∼1.50(d, 6H, C(CH3)2), 1.49(s, 9H, C(CH3)3), 1.36(m, 1H, CHCH2CH)
실시예 10 : t-부틸 (3R,5S)-6-벤질옥시-3,5-O-이소프로필리덴-3,5-디히드록시헥사노에이트
온도계 및 교반기가 부착된 100 ㎖ 플라스크에 t-부틸 (3R,5S)-6-벤질옥시-3,5-디히드록시헥사노에이트 14.4 g과 아세톤 5 ㎖와 2,2-디메톡시프로판 10 ㎖를 넣고 p-톨루엔 술폰산 일수화물 0.45 g을 넣고 상온에서 5 시간 교반하였다. 생성물을 확인하고 반응액을 감압농축하였다. 남아있는 반응 혼합액을 에틸아세테이트에 녹인 뒤 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압농축하여 t-부틸 t-부틸 (3R,5S)-6-벤질옥시-3,5-디히드록시헥사노에이트 16 g(광학순도 99.2 %ee, 99 %de by HPLC, Chiracel OD column)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ7.30∼7.37(m, 5H, Ph), 4.57(s, 2H, PhCH2), 4.27(m, 1H, CHO), 4.10(m, 1H, CHO), 3.40∼3.50(m, 2H, OCH2CH), 2.31∼2.42(m, 2H, CHCH2CO), 1.61(dt, 1H, CHCH2CH), 1.40∼1.46(d, 6H, C(CH3)2), 1.43(s, 9H, C(CH3)3), 1.26(m, 1H, CHCH2CH)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서는 탄소-탄소 결합 반응을 통하여 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 제조함에 있어, 키랄 C4 유도체로서 키랄-3,4-치환된 부티르산을 아실이미다졸 화합물로 전환하여 사용하고, C2 유도체로는 가격이 저렴하고 상업적으로 이용되고 있는 멜드럼산을 신규로 선택하여 사용함으로써 극저온 반응 조건이나 극한 수분 조절이 필요없는 온화한 반응 조건하에서 반응을 수행할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 고지혈증 치료제로서 HM g-CoA 환원효소 저해제인 아토르바스타틴을 포함한 스타틴(statine) 계열의 핵심구조의 중간체, 특히 환원효소 억제제의 활성을 나타내는 부분인 키랄 β-히드록시-δ-락톤 또는 syn 1,3-디올 에스테르 화합물의 합성에 사용되어지는 핵심 중간체인 상기 화학식 1로 표시되는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 온화한 조건하에서 경제적이면서 높은 수율로 제조가 가능하다.
Claims (10)
- 탄소골격의 수가 4인 광학활성의 C4 유도체와 탄소골격의 수가 2인 C2 유도체를 탄소-탄소 결합반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체를 제조함에 있어,다음 화학식 2로 표시되는 키랄 3,4-치환된 부티르산 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산을 탄소-탄소 결합 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 아실 멜드럼산을 제조한 뒤, 이를 R3OH로 표시되는 알콜 하에서 환류시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.화학식 2화학식 3화학식 4화학식 1상기 화학식에서 :R1는 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 또는 보호된 히드록시기를 나타내고; R2는 수소원자, 또는 보호된 히드록시기를 나타내고; R3은 C1∼C5의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내며; 상기 보호된 히드록시기라 함은 케탈, 아세탈, 실릴, 알킬, 아릴 및 아르아릴기 중에서 선택된 보호기에 의해 보호된 히드록시기를 의미한다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.8 ∼ 2 당량 범위내에서 사용하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 탄소-탄소 결합 반응은 2차 또는 3차 아민염기 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 아민염기가 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 아민염기는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.8 ∼ 2 당량 범위내에서 사용하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 탄소-탄소 결합 반응은 유기용매 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 유기용매가 염화메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 및 아세토니트릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 탄소-탄소 결합 반응은 -10 ∼ 80℃ 온도범위내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 탄소-탄소 결합 반응은 0 ∼ 50℃ 온도범위내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R3OH로 표시되는 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, t-부탄올 및 벤질알콜 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 δ-히드록시-β-케토에스테르 유도체의 제조방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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