JP2971966B2 - ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents
３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法Info
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３,５,６−トリヒドロ
キシヘキサン酸エステル誘導体の製造法に関し、とりわ
けその光学活性体を有利に製造する方法に関するもので
ある。
キシヘキサン酸エステル誘導体の製造法に関し、とりわ
けその光学活性体を有利に製造する方法に関するもので
ある。
【０００２】このようなヘキサン酸エステル誘導体は、
抗脂血症治療薬としての作用が注目されているＨＭＧ−
ＣoＡ(３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣoＡ)
還元酵素阻害剤の中間体として有用な化合物である。
抗脂血症治療薬としての作用が注目されているＨＭＧ−
ＣoＡ(３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣoＡ)
還元酵素阻害剤の中間体として有用な化合物である。
【０００３】
【従来の技術】３,５,６−トリヒドロキシヘキサン酸エ
ステル誘導体の製造法としては、３,４−ジヒドロキシ
酪酸誘導体に、酢酸エステルのエノラート又はその等価
体を作用させることによって増炭した後、生成した５,
６−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を還元する方法(特
開昭６３−２２０５６号公報、特開平１−１９９９４５
号公報参照)、及びアリルアルコールの不斉エポキシ化
を利用する方法（テトラヘドロンレターズ（Ｔetrahedr
on Ｌetters）、２５、３３９１(１９８４)）が知られ
ている。
ステル誘導体の製造法としては、３,４−ジヒドロキシ
酪酸誘導体に、酢酸エステルのエノラート又はその等価
体を作用させることによって増炭した後、生成した５,
６−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を還元する方法(特
開昭６３−２２０５６号公報、特開平１−１９９９４５
号公報参照)、及びアリルアルコールの不斉エポキシ化
を利用する方法（テトラヘドロンレターズ（Ｔetrahedr
on Ｌetters）、２５、３３９１(１９８４)）が知られ
ている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記方法のうち、３,
４−ジヒドロキシ酪酸誘導体を用いる方法はヒドロキシ
ル基を保護及び／又は脱保護するのに比較的高価な試薬
や、煩雑な操作を必要とするという欠点を有しており、
またアリルアルコールの不斉エポキシ化を利用する方法
は、ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤として高活性を有す
る(３Ｒ,５Ｓ)体を選択的に得る事が困難であるという
ように、いずれの方法も３,５,６−トリヒドロキシヘキ
サン酸エステル誘導体の工業的製法としては必ずしも実
用的であるとは言い難く、これを酸化して６−オキソ誘
導体とするにも同様の欠点ある。
４−ジヒドロキシ酪酸誘導体を用いる方法はヒドロキシ
ル基を保護及び／又は脱保護するのに比較的高価な試薬
や、煩雑な操作を必要とするという欠点を有しており、
またアリルアルコールの不斉エポキシ化を利用する方法
は、ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤として高活性を有す
る(３Ｒ,５Ｓ)体を選択的に得る事が困難であるという
ように、いずれの方法も３,５,６−トリヒドロキシヘキ
サン酸エステル誘導体の工業的製法としては必ずしも実
用的であるとは言い難く、これを酸化して６−オキソ誘
導体とするにも同様の欠点ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、経済的で実用性に優れた３,５,６−トリヒド
ロキシヘキサン酸エステル誘導体、とりわけそれらの光
学活性な誘導体である(３Ｒ,５Ｓ)−３,５,６−トリヒ
ドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法に関して鋭
意検討した結果、リンゴ酸から容易に合成できる２,４
−ジヒドロキシアジピン酸エステル誘導体の１位エステ
ル基、もしくは１位カルボキシル基を選択的に還元する
事により、経済的に３,５,６−トリヒドロキシヘキサン
酸エステル誘導体が得られる事、さらには光学活性Ｌ−
リンゴ酸を出発原料に用いて合成した(２Ｓ,４Ｒ)−２,
４−ジヒドロキシアジピン酸エステル誘導体を還元する
事により、該ヘキサン酸エステル誘導体の光学活性な
(３Ｒ,５Ｓ)誘導体を製造できることを見いだし、本発
明を完成した。
状に鑑み、経済的で実用性に優れた３,５,６−トリヒド
ロキシヘキサン酸エステル誘導体、とりわけそれらの光
学活性な誘導体である(３Ｒ,５Ｓ)−３,５,６−トリヒ
ドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法に関して鋭
意検討した結果、リンゴ酸から容易に合成できる２,４
−ジヒドロキシアジピン酸エステル誘導体の１位エステ
ル基、もしくは１位カルボキシル基を選択的に還元する
事により、経済的に３,５,６−トリヒドロキシヘキサン
酸エステル誘導体が得られる事、さらには光学活性Ｌ−
リンゴ酸を出発原料に用いて合成した(２Ｓ,４Ｒ)−２,
４−ジヒドロキシアジピン酸エステル誘導体を還元する
事により、該ヘキサン酸エステル誘導体の光学活性な
(３Ｒ,５Ｓ)誘導体を製造できることを見いだし、本発
明を完成した。
【０００６】即ち、本発明は、式(Ｉ):
【化３】 (式中、Ｒ1は水素、アルキル基、アリール基又はアラル
キル基を、Ｒ2はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を、Ｒ3及びＲ4は水素又はシリル型保護基、もしく
は共同して環を形成していてもよいアルキル基を表
す。)で示される２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体の１位カルボキシル基または１位エステル基を
選択的に還元することを特徴とする、式(ＩＩ):
キル基を、Ｒ2はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を、Ｒ3及びＲ4は水素又はシリル型保護基、もしく
は共同して環を形成していてもよいアルキル基を表
す。)で示される２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体の１位カルボキシル基または１位エステル基を
選択的に還元することを特徴とする、式(ＩＩ):
【化４】 (式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記に同意義。)で示される
３,５,６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の
製造法を提供する。
３,５,６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の
製造法を提供する。
【０００７】本発明によると、光学活性なＬ−リンゴ酸
から容易に合成できる(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−ジヒドロキ
シアジピン酸エステル誘導体を効果的に、ＨＭＧ−Ｃo
Ａ還元酵素阻害剤中間体として有用な立体配置を有する
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５,６−トリヒドロキシヘキサン酸エ
ステル誘導体に変換することができる。本発明の出発化
合物である２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステル誘
導体は例えばリンゴ酸をアセトニド化した後、マロン酸
ハーフエステルを用いて増炭し、脱保護、還元し、更に
必要に応じてヒドロキシル基を保護することによって製
造できる。
から容易に合成できる(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−ジヒドロキ
シアジピン酸エステル誘導体を効果的に、ＨＭＧ−Ｃo
Ａ還元酵素阻害剤中間体として有用な立体配置を有する
(３Ｒ,５Ｓ)−３,５,６−トリヒドロキシヘキサン酸エ
ステル誘導体に変換することができる。本発明の出発化
合物である２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステル誘
導体は例えばリンゴ酸をアセトニド化した後、マロン酸
ハーフエステルを用いて増炭し、脱保護、還元し、更に
必要に応じてヒドロキシル基を保護することによって製
造できる。
【０００８】上記反応は、以下の反応式で示される。
【化５】 (式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれアルキル基を、Ｒ7及びＲ
8はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す。)。
8はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す。)。
【０００９】本発明において式(Ｉ)で示される化合物の
うち、２,４−ジヒドロキシアジピン酸ジエステル誘導
体をヒドリド還元剤を用いて位置選択的に還元する場
合、エステル基の種類は組み合わせにもよるが、Ｒ1と
してはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基等の低級アルキル基、もしくはベンジ
ル基、フェネチル基等のアラルキル基が利用でき、なか
でもメチル基、エチル基等の低級アルキル基が、経済
性、還元選択性等の面から好ましい。
うち、２,４−ジヒドロキシアジピン酸ジエステル誘導
体をヒドリド還元剤を用いて位置選択的に還元する場
合、エステル基の種類は組み合わせにもよるが、Ｒ1と
してはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基等の低級アルキル基、もしくはベンジ
ル基、フェネチル基等のアラルキル基が利用でき、なか
でもメチル基、エチル基等の低級アルキル基が、経済
性、還元選択性等の面から好ましい。
【００１０】この場合、Ｒ2としてはメチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブ
チル基等のアルキル基、もしくはベンジル基、フェネチ
ル基等のアラルキル基が使用でき、なかでもt−ブチル
基が、還元の選択性の面から一般的に好ましい。例えば
最も好ましいエステル基の組み合わせは、Ｒ1がメチル
基、Ｒ2がt−ブチル基である。
基、n−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブ
チル基等のアルキル基、もしくはベンジル基、フェネチ
ル基等のアラルキル基が使用でき、なかでもt−ブチル
基が、還元の選択性の面から一般的に好ましい。例えば
最も好ましいエステル基の組み合わせは、Ｒ1がメチル
基、Ｒ2がt−ブチル基である。
【００１１】ヒドロキシル基上の置換基であるＲ3及び
Ｒ4としては、水素原子の場合でも還元の位置選択性は
ある程度得られる傾向にあるが、イソプロピリデン基、
シクロヘキシリデン基等のケタール型保護基、もしくは
ブチリデン基、ベンジリデン基等のアセタール型保護
基、あるいはt−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジ
フェニルシリル基等のシリル型保護基が、より高い還元
選択性を得る上で好ましい。
Ｒ4としては、水素原子の場合でも還元の位置選択性は
ある程度得られる傾向にあるが、イソプロピリデン基、
シクロヘキシリデン基等のケタール型保護基、もしくは
ブチリデン基、ベンジリデン基等のアセタール型保護
基、あるいはt−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジ
フェニルシリル基等のシリル型保護基が、より高い還元
選択性を得る上で好ましい。
【００１２】ヒドリド還元剤としては、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、
水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリメトキシホ
ウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム、水素化ジアセトキシホウ素ナトリウム等が好適に使
用でき、なかでも水素化ホウ素ナトリウムが操作性の面
から好ましい。
トリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、
水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリメトキシホ
ウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム、水素化ジアセトキシホウ素ナトリウム等が好適に使
用でき、なかでも水素化ホウ素ナトリウムが操作性の面
から好ましい。
【００１３】使用量は還元剤にもよるが、例えば水素化
ホウ素ナトリウムを用いる場合、アジピン酸ジエステル
誘導体に対して好ましくは０．５〜２．５モル等量、更
に好ましくは１〜２モル等量である。
ホウ素ナトリウムを用いる場合、アジピン酸ジエステル
誘導体に対して好ましくは０．５〜２．５モル等量、更
に好ましくは１〜２モル等量である。
【００１４】反応溶媒は、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムを用いる場合、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール、及びテトラヒドロフラン
(ＴＨＦ)、エーテル、ジオキサン等の非プロトン性溶媒
等を、単独で又は混合溶媒として使用できるが、なかで
もメタノール、エタノール等の低級アルコールが高い還
元選択性を与える傾向がある。
ムを用いる場合、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール、及びテトラヒドロフラン
(ＴＨＦ)、エーテル、ジオキサン等の非プロトン性溶媒
等を、単独で又は混合溶媒として使用できるが、なかで
もメタノール、エタノール等の低級アルコールが高い還
元選択性を与える傾向がある。
【００１５】反応温度は、好ましくは−５０〜５０℃、
更に好ましくは−２０〜２０℃である。
更に好ましくは−２０〜２０℃である。
【００１６】Ｒ1が水素である２,４−ジヒドロキシアジ
ピン酸モノエステル誘導体をボラン還元する場合、例え
ばボランジメチルスルフィド錯体等の通常カルボン酸の
還元に用いられるボラン還元剤を用いて、通常の条件下
で行うことができる。
ピン酸モノエステル誘導体をボラン還元する場合、例え
ばボランジメチルスルフィド錯体等の通常カルボン酸の
還元に用いられるボラン還元剤を用いて、通常の条件下
で行うことができる。
【００１７】
【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更
に詳しく説明するが、もとより本発明はこれに限定され
るものではない。
に詳しく説明するが、もとより本発明はこれに限定され
るものではない。
【００１８】実施例１ (３Ｒ,５Ｓ)−３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,５,６
−トリヒドロキシヘキサン酸t−ブチルの合成 水素化ホウ素ナトリウム１．１１g(３０mmol)とＴＨＦ
２８mlからなる混合物に、室温で(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−
Ｏ−イソプロピリデン−２,４−ジヒドロキシアジピン
酸 １−メチル ６−t−ブチル２．８８g(１０mmol)を
添加した後、室温で反応液を撹拌しながらメタノール
３．６mlを１時間かけてゆっくり添加した。さらに１時
間撹拌した後、５℃以下で５％ＮＨ4Ｃl水３０mlをゆっ
くり加え、６ＮＨＣl５．３mlを加えて中和した。メタ
ノールを減圧留去した後、ＣＨ2Ｃl2で抽出した(５０ml
×２)。
−トリヒドロキシヘキサン酸t−ブチルの合成 水素化ホウ素ナトリウム１．１１g(３０mmol)とＴＨＦ
２８mlからなる混合物に、室温で(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−
Ｏ−イソプロピリデン−２,４−ジヒドロキシアジピン
酸 １−メチル ６−t−ブチル２．８８g(１０mmol)を
添加した後、室温で反応液を撹拌しながらメタノール
３．６mlを１時間かけてゆっくり添加した。さらに１時
間撹拌した後、５℃以下で５％ＮＨ4Ｃl水３０mlをゆっ
くり加え、６ＮＨＣl５．３mlを加えて中和した。メタ
ノールを減圧留去した後、ＣＨ2Ｃl2で抽出した(５０ml
×２)。
【００１９】無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、得られた油状物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィ(ヘキサン:アセトン＝５:１)により精製し
て、２．４７g(９．５mmol)の(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−Ｏ
−イソプロピリデン−３,５,６−トリヒドロキシヘキサ
ン酸t−ブチルを得た(収率９５％)。
留去し、得られた油状物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィ(ヘキサン:アセトン＝５:１)により精製し
て、２．４７g(９．５mmol)の(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−Ｏ
−イソプロピリデン−３,５,６−トリヒドロキシヘキサ
ン酸t−ブチルを得た(収率９５％)。
【００２０】1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3、９０mＨz):δ１．４
３(s,３Ｈ),１．４６(s,３Ｈ),１．４７(s,９Ｈ),１．
５−１．８２(m,２Ｈ),２．３２−２．７１(m,３Ｈ),
３．４４−３．６８(m,２Ｈ),３．８２−４．４３(m,２
Ｈ)
３(s,３Ｈ),１．４６(s,３Ｈ),１．４７(s,９Ｈ),１．
５−１．８２(m,２Ｈ),２．３２−２．７１(m,３Ｈ),
３．４４−３．６８(m,２Ｈ),３．８２−４．４３(m,２
Ｈ)
【００２１】 ＩＲ(neat):２９８０,１７２０,１３６５,１２００,１
１５０,１０２０cm-1 [α]D 20＝−３．８７(c＝２．１、メタノール)
１５０,１０２０cm-1 [α]D 20＝−３．８７(c＝２．１、メタノール)
【００２２】実施例２ (３Ｒ,５Ｓ)−３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,５,６
−トリヒドロキシヘキサン酸t−ブチルの合成 (２Ｓ,４Ｒ)−２,４−Ｏ−イソプロピリデン−２,４−
ジヒドロキシアジピン酸 １−メチル ６−t−ブチル
２．８８g(１０mmol)とメタノール２８mlからなる溶液
を−２０℃に冷却後、よく撹拌しながら水素化ホウ素ナ
トリウム１．７g(４５mmol)を３０分かけて少しずつ加
え、更に室温で１時間撹拌した。５℃以下で５％ＮＨ4
Ｃl水３５mlをゆっくり加え、６Ｎ塩酸４．３mlを加え
て中和した。メタノールを減圧留去し、ＣＨ2Ｃl2で抽
出した(５０mＬ×２)。
−トリヒドロキシヘキサン酸t−ブチルの合成 (２Ｓ,４Ｒ)−２,４−Ｏ−イソプロピリデン−２,４−
ジヒドロキシアジピン酸 １−メチル ６−t−ブチル
２．８８g(１０mmol)とメタノール２８mlからなる溶液
を−２０℃に冷却後、よく撹拌しながら水素化ホウ素ナ
トリウム１．７g(４５mmol)を３０分かけて少しずつ加
え、更に室温で１時間撹拌した。５℃以下で５％ＮＨ4
Ｃl水３５mlをゆっくり加え、６Ｎ塩酸４．３mlを加え
て中和した。メタノールを減圧留去し、ＣＨ2Ｃl2で抽
出した(５０mＬ×２)。
【００２３】有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、得られた油状物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝５:１)にて精製
して、２．４２g(９．３mmol)の(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−
Ｏ−イソプロピリデン−３,５,６−トリヒドロキシヘキ
サン酸t−ブチルを得た(収率９３％)。
媒を減圧留去し、得られた油状物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝５:１)にて精製
して、２．４２g(９．３mmol)の(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−
Ｏ−イソプロピリデン−３,５,６−トリヒドロキシヘキ
サン酸t−ブチルを得た(収率９３％)。
【００２４】実施例３ ３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,５,６−トリヒドロ
キシヘキサン酸t−ブチルの合成 ２−メトキシカルボニル−４−t−ブトキシカルボニル
メチル−６,６−ジメチル−１,５−ジオキサン２．８８
g(１０mmol)をエチルエーテル４０mlに溶解した後、水
素化アルミニウムリチウム０．３８g(１０mmol)をアル
ゴン雰囲気下、−１５℃で加え１５時間撹拌後、室温で
３時間撹拌した。メタノールを０℃で加え３０分間撹拌
後、１Ｎ塩酸を用いてpＨ７に調製し、酢酸エチルで抽
出した。
キシヘキサン酸t−ブチルの合成 ２−メトキシカルボニル−４−t−ブトキシカルボニル
メチル−６,６−ジメチル−１,５−ジオキサン２．８８
g(１０mmol)をエチルエーテル４０mlに溶解した後、水
素化アルミニウムリチウム０．３８g(１０mmol)をアル
ゴン雰囲気下、−１５℃で加え１５時間撹拌後、室温で
３時間撹拌した。メタノールを０℃で加え３０分間撹拌
後、１Ｎ塩酸を用いてpＨ７に調製し、酢酸エチルで抽
出した。
【００２５】有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル＝３:２)で単離する
ことにより純粋な３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,
５,６−トリヒドロキシヘキサン酸t−ブチル２．３２g
(８．９mmol)を得た(収率８９％)。
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル＝３:２)で単離する
ことにより純粋な３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,
５,６−トリヒドロキシヘキサン酸t−ブチル２．３２g
(８．９mmol)を得た(収率８９％)。
【００２６】実施例４ (３Ｒ,５Ｓ)−３,５−Ｏ−イソプロピリデン−３,５,６
−トリヒドロキシヘキサン酸エチルの合成 (２Ｓ,４Ｒ)−２,４−Ｏ−イソプロピリデン−２,４−
ジヒドロキシアジピン酸 １−メチル ６−エチル５．
２gとエタノール５２mlからなる溶液に５℃以下で水素
化ホウ素ナトリウム１．５１g(４０mmol)を少しずつ３
０分かけて添加した後、更に室温で３時間撹拌した。５
℃以下で酢酸２．３mlをゆっくり加えた後、水３００ml
を加え、ＣＨ2Ｃ１2で抽出(５０ml×２)した。
−トリヒドロキシヘキサン酸エチルの合成 (２Ｓ,４Ｒ)−２,４−Ｏ−イソプロピリデン−２,４−
ジヒドロキシアジピン酸 １−メチル ６−エチル５．
２gとエタノール５２mlからなる溶液に５℃以下で水素
化ホウ素ナトリウム１．５１g(４０mmol)を少しずつ３
０分かけて添加した後、更に室温で３時間撹拌した。５
℃以下で酢酸２．３mlをゆっくり加えた後、水３００ml
を加え、ＣＨ2Ｃ１2で抽出(５０ml×２)した。
【００２７】無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、得られた油状物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィ(ヘキサン:アセトン＝３:１)により精製して、
３．３４g(１．４４mmol)の(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−Ｏ−
イソプロピリデン−３,５,６−トリヒドロキシヘキサン
酸エチルを得た。
留去し、得られた油状物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィ(ヘキサン:アセトン＝３:１)により精製して、
３．３４g(１．４４mmol)の(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−Ｏ−
イソプロピリデン−３,５,６−トリヒドロキシヘキサン
酸エチルを得た。
【００２８】1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3,９０mＨz):δ１．２
７(t,３Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１．４３(s,３Ｈ),１．５０(s,
３Ｈ),２．２６−２．７６(m,２Ｈ),３．１５−３．８
８(m,３Ｈ),３．９０−４．５８(m,４Ｈ)
７(t,３Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１．４３(s,３Ｈ),１．５０(s,
３Ｈ),２．２６−２．７６(m,２Ｈ),３．１５−３．８
８(m,３Ｈ),３．９０−４．５８(m,４Ｈ)
【００２９】ＩＲ(neat):３４７５,２９７０,１７４０,
１３８０,１１７０,１０２０cm−1
１３８０,１１７０,１０２０cm−1
【００３０】参考例１ ４−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
の合成 ２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−
４−酢酸２．０９g(１２mmol)とＴＨＦ７２．０mlから
なる溶液に、アルゴン雰囲気下、カルボニルジイミダゾ
ール２．１４g(１３．２mmol)を０℃で加えて１５分間
撹拌した後、さらに室温で４時間撹拌した。得られた溶
液にビス(マロン酸モノt−ブチルエステル)マグネシウ
ム塩５．３５g(１５．６mmol)を室温で加え、１８時間
撹拌した。ＴＨＦを減圧留去した後、２５％クエン酸水
溶液１００mlを加え、酢酸エチルを用いて抽出した。
ラン−４−イル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
の合成 ２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−
４−酢酸２．０９g(１２mmol)とＴＨＦ７２．０mlから
なる溶液に、アルゴン雰囲気下、カルボニルジイミダゾ
ール２．１４g(１３．２mmol)を０℃で加えて１５分間
撹拌した後、さらに室温で４時間撹拌した。得られた溶
液にビス(マロン酸モノt−ブチルエステル)マグネシウ
ム塩５．３５g(１５．６mmol)を室温で加え、１８時間
撹拌した。ＴＨＦを減圧留去した後、２５％クエン酸水
溶液１００mlを加え、酢酸エチルを用いて抽出した。
【００３１】有機層を１５０ml飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エ
チル＝３:１)で単離することにより純粋な４−(２,２−
ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル ３．１４g(１
１．５mmol)を得た(収率９６．０％)。
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エ
チル＝３:１)で単離することにより純粋な４−(２,２−
ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル ３．１４g(１
１．５mmol)を得た(収率９６．０％)。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ
４．７１(m,１Ｈ),．３７(s,２Ｈ),３．１０(m,２Ｈ),
１．６１(s,３Ｈ),１．５６(s,３Ｈ),１．４６(s,９Ｈ)
４．７１(m,１Ｈ),．３７(s,２Ｈ),３．１０(m,２Ｈ),
１．６１(s,３Ｈ),１．５６(s,３Ｈ),１．４６(s,９Ｈ)
【００３３】 元素分析:実測値 Ｃ５７．５７％、 Ｈ ７．２３％ 計算値 Ｃ５７．３４％、 Ｈ ７．４０％ (Ｃ13Ｈ20Ｏ6)
【００３４】参考例２ ２−ヒドロキシ−４−オキソアジピン酸 １−メチル
６−tブチルの合成 ４−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
１６．３０g(６０．０８mmol)をトルエン１２０．０ml
に溶解した後０℃に冷却しアルゴン雰囲気下ナトリウム
メトキシド(１Ｍメタノール溶液)６０．３mlを滴下し
た。０℃で３０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸６０．５mlを
滴下し、０℃で１０分間撹拌した。有機溶媒の大部分を
減圧留去した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水とリ
ン酸緩衝溶液(pＨ７．０)により洗浄した。
６−tブチルの合成 ４−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル)−３−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
１６．３０g(６０．０８mmol)をトルエン１２０．０ml
に溶解した後０℃に冷却しアルゴン雰囲気下ナトリウム
メトキシド(１Ｍメタノール溶液)６０．３mlを滴下し
た。０℃で３０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸６０．５mlを
滴下し、０℃で１０分間撹拌した。有機溶媒の大部分を
減圧留去した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水とリ
ン酸緩衝溶液(pＨ７．０)により洗浄した。
【００３５】有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝２:１)で単離する
ことにより純粋な２−ヒドロキシ−４−オキソアジピン
酸 １−メチル ６−tブチル１３．２６g(５３．８５m
mol)を得た(収率８９．６％)。1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ４．５２(m,１
Ｈ),３．９５(br,１Ｈ),３．８０(s,３Ｈ),３．４０(s,
２Ｈ),３．０４(m,２Ｈ),１．４６(s,９Ｈ)
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝２:１)で単離する
ことにより純粋な２−ヒドロキシ−４−オキソアジピン
酸 １−メチル ６−tブチル１３．２６g(５３．８５m
mol)を得た(収率８９．６％)。1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ４．５２(m,１
Ｈ),３．９５(br,１Ｈ),３．８０(s,３Ｈ),３．４０(s,
２Ｈ),３．０４(m,２Ｈ),１．４６(s,９Ｈ)
【００３６】 元素分析:実測値 Ｃ５３．４５％、Ｈ ７．２７％ 計算値 Ｃ５３．６５％、Ｈ ７．３７％ (Ｃ11Ｈ18Ｏ6)
【００３７】参考例３ ２,４−ジヒドロキシアジピン酸１−メチル６−tブチル
の合成 ＴＨＦ２．５ml、メタノール５ml、トリエチルホウ素
(１Ｍ ＴＨＦ溶液)１２ml混合物を、アルゴン雰囲気
下、３時間撹拌した後、−５０℃に冷却し、２−ヒドロ
キシ−４−オキソアジピン酸 １−メチル ６−t−ブ
チル ２．４６g(１０mmol)とＴＨＦ２．５mlからなる
溶液を５分間かけて滴下した。−５０℃で２時間撹拌し
た後、−７８℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．
３８g(１０mmol)を一度に加え、さらに−７８℃で２時
間撹拌した。酢酸３mlを１５分かけて−７８℃で反応溶
液に滴下した後、更に１５分撹拌した。
の合成 ＴＨＦ２．５ml、メタノール５ml、トリエチルホウ素
(１Ｍ ＴＨＦ溶液)１２ml混合物を、アルゴン雰囲気
下、３時間撹拌した後、−５０℃に冷却し、２−ヒドロ
キシ−４−オキソアジピン酸 １−メチル ６−t−ブ
チル ２．４６g(１０mmol)とＴＨＦ２．５mlからなる
溶液を５分間かけて滴下した。−５０℃で２時間撹拌し
た後、−７８℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．
３８g(１０mmol)を一度に加え、さらに−７８℃で２時
間撹拌した。酢酸３mlを１５分かけて−７８℃で反応溶
液に滴下した後、更に１５分撹拌した。
【００３８】得られた混合物に水５mlを加え、さらに１
５分撹拌した。有機層を減圧留去した後、エタノール１
０mlを加え、さらに１０％過酸化水素水１．５mlをゆっ
くりと加えた後、室温で３０分撹拌した。５％亜硫酸ナ
トリウム水溶液３０mlを加え室温で３０分間撹拌した
後、２０％水酸化ナトリウムを加えてpＨ６に調製し
た。ＣＨ2Ｃl2を用いて抽出した(５０ml×２)。
５分撹拌した。有機層を減圧留去した後、エタノール１
０mlを加え、さらに１０％過酸化水素水１．５mlをゆっ
くりと加えた後、室温で３０分撹拌した。５％亜硫酸ナ
トリウム水溶液３０mlを加え室温で３０分間撹拌した
後、２０％水酸化ナトリウムを加えてpＨ６に調製し
た。ＣＨ2Ｃl2を用いて抽出した(５０ml×２)。
【００３９】有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ(ヘキサン:アセトン＝４:１)で単離することに
より１．９７gの２,４−ジヒドロキシアジピン酸 １−
メチル ６−t−ブチル(１．９３mmol)を得た(収率７９
％)。
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ(ヘキサン:アセトン＝４:１)で単離することに
より１．９７gの２,４−ジヒドロキシアジピン酸 １−
メチル ６−t−ブチル(１．９３mmol)を得た(収率７９
％)。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ
４．３２(m,２Ｈ),３．７６(s,３Ｈ),３．６１(br,２
Ｈ),２．４２(m,２Ｈ),１．９７(m,２Ｈ),１．４６(s,
９Ｈ)
４．３２(m,２Ｈ),３．７６(s,３Ｈ),３．６１(br,２
Ｈ),２．４２(m,２Ｈ),１．９７(m,２Ｈ),１．４６(s,
９Ｈ)
【００４１】 元素分析:実測値 Ｃ５３．３７％、Ｈ ８．２３％ 計算値 Ｃ５３．２１％、Ｈ ８．１２％ (Ｃ11Ｈ20Ｏ6)
【００４２】参考例４ ２−メトキシカルボニル−４−t−ブトキシカルボニル
メチル−６,６−ジメチル−１,５−ジオキサンの合成 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸１−メチル６−t−ブチ
ル４．９８g(２０．０１mmol)と塩化メチレン２１の混
合溶液に、ジメトキシプロパン９．６ml(７８mmol)、p
−トルエンスルホン酸ピリジニウム２．０１g(８mmol)
を加え、還流条件下、１時間撹拌し、次いでメタノール
を共沸により除去しながら４０℃で３時間撹拌した。減
圧濃縮後、得られる残渣を酢酸エチルに溶解した後、水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝
３:１)で精製することにより純粋な２−メトキシカルボ
ニル−４−t−ブトキシカルボニルメチル−６,６−ジメ
チル−１,５−ジオキサン４．８９g(１７．０１mmol)を
得た(収率８５％)。
メチル−６,６−ジメチル−１,５−ジオキサンの合成 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸１−メチル６−t−ブチ
ル４．９８g(２０．０１mmol)と塩化メチレン２１の混
合溶液に、ジメトキシプロパン９．６ml(７８mmol)、p
−トルエンスルホン酸ピリジニウム２．０１g(８mmol)
を加え、還流条件下、１時間撹拌し、次いでメタノール
を共沸により除去しながら４０℃で３時間撹拌した。減
圧濃縮後、得られる残渣を酢酸エチルに溶解した後、水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:アセトン＝
３:１)で精製することにより純粋な２−メトキシカルボ
ニル−４−t−ブトキシカルボニルメチル−６,６−ジメ
チル−１,５−ジオキサン４．８９g(１７．０１mmol)を
得た(収率８５％)。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣl3,９０ＭＨz):δ
４．７０−４．１７(m,２Ｈ),３．７６(s,３Ｈ),２．４
１(br,２Ｈ),２．１３−１．５６(m,２Ｈ),１．４６(m,
１５Ｈ)
４．７０−４．１７(m,２Ｈ),３．７６(s,３Ｈ),２．４
１(br,２Ｈ),２．１３−１．５６(m,２Ｈ),１．４６(m,
１５Ｈ)
【００４４】 元素分析:実測値 Ｃ５８．３８％、Ｈ８．４２％ 計算値 Ｃ５８．３１％、Ｈ８．３９％ (Ｃ14Ｈ24Ｏ6)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 317/30 Ｃ０７Ｄ 317/30 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 69/708 C07C 67/31 C07C 67/32 C07C 69/67 C07C 69/675 C07D 317/30
Claims (10)
- 【請求項１】 式(Ｉ): 【化１】 (式中、Ｒ1は水素、アルキル基、アリール基又はアラル
キル基を、Ｒ2はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を、Ｒ3及びＲ4は水素又はシリル型保護基、もしく
は共同して環を形成していてもよいアルキル基を表
す。)で示される２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体の１位カルボキシル基または１位エステル基を
選択的に還元することを特徴とする、式(ＩＩ): 【化２】 (式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記に同意義。)で示される
３,５,６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の
製造法。 - 【請求項２】 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体として、Ｒ1がアルキル基、アリール基又はア
ラルキル基である化合物をヒドリド還元剤を用いて位置
選択的に還元する請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体として、Ｒ3及びＲ4が共同してイソプロピリデ
ン基を形成する化合物を位置選択的に還元して３,５−
Ｏ−イソプロピリデン−３,５,６−トリヒドロキシヘキ
サン酸エステル誘導体を得る請求項１〜３のいずれかに
記載の製造法。 - 【請求項４】 水素化ホウ素ナトリウムを用いて２,４
−ジヒドロキシアジピン酸ジエステル誘導体を位置選択
的に還元する請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項５】 水素化アルミニウムリチウムを用いて
２,４−ジヒドロキシアジピン酸ジエステル誘導体を位
置選択的に還元する請求項１〜３のいずれかに記載の製
造法。 - 【請求項６】 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体として、Ｒ1がメチル基、Ｒ2がt−ブチル基、
Ｒ3及びＲ4が共同してイソプロピリデン基を形成する化
合物を位置選択的に還元して３,５,６−トリヒドロキシ
ヘキサン酸t−ブチルエステル誘導体を得る請求項１〜
５のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項７】 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体として、Ｒ1がメチル基、Ｒ2がエチル基、Ｒ3
及びＲ4が共同してイソプロピリデン基を形成する化合
物を位置選択的に還元して３,５,６−トリヒドロキシヘ
キサン酸エチルエステル誘導体を得る請求項１〜５のい
ずれかに記載の製造法。 - 【請求項８】 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体として、Ｒ1が水素である化合物をボラン還元
することによって３,５,６−トリヒドロキシヘキサン酸
エステル誘導体を得る請求項１記載の製造法。 - 【請求項９】 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸エステ
ル誘導体として、Ｒ2がt−ブチル基、Ｒ3及びＲ4が共同
してイソプロピリデン基を形成する化合物を位置選択的
に還元することにより３,５,６−トリヒドロキシヘキサ
ン酸エステル誘導体を得る請求項８記載の製造法。 - 【請求項１０】 ２,４−ジヒドロキシアジピン酸エス
テル誘導体として、光学活性な(２Ｓ,４Ｒ)誘導体を還
元して(３Ｒ,５Ｓ)−３,５,６−トリヒドロキシヘキサ
ン酸エステル誘導体を得る請求項１〜９のいずれかに記
載の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3046076A JP2971966B2 (ja) | 1991-02-18 | 1991-02-18 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
| US07/724,728 US5214197A (en) | 1990-07-06 | 1991-07-02 | 2,4-dihydroxyadipic acid derivative |
| DE69122555T DE69122555T2 (de) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | 2,4-Dihydroxyadipinsäurederivate |
| ES91111113T ES2095272T3 (es) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | Derivados del acido 2,4-dihidroxiadipico. |
| EP91111113A EP0464817B1 (en) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | 2,4-Dihydroxyadipic acid derivative |
| KR1019910011575A KR100208312B1 (ko) | 1990-07-06 | 1991-07-06 | 2,4- 디히드록시아디프산 유도체 |
| KR1019980063931A KR100214735B1 (en) | 1990-07-06 | 1998-12-29 | 2,4-dihydroxyadipic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3046076A JP2971966B2 (ja) | 1991-02-18 | 1991-02-18 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11817099A Division JP3263377B2 (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | ３，５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04264053A JPH04264053A (ja) | 1992-09-18 |
| JP2971966B2 true JP2971966B2 (ja) | 1999-11-08 |
Family
ID=12736904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3046076A Expired - Fee Related JP2971966B2 (ja) | 1990-07-06 | 1991-02-18 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2971966B2 (ja) |
-
1991
- 1991-02-18 JP JP3046076A patent/JP2971966B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04264053A (ja) | 1992-09-18 |
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