JP2511510B2 - 光学活性３―デメチルメバロン酸誘導体の製法 - Google Patents
光学活性３―デメチルメバロン酸誘導体の製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ３−デメチルメバロン酸の誘導体例えば、メビノリン
は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダ
クターゼ（HMG-CoAレダクターゼ）の阻害剤として大へ
ん重要である。この酵素は３−ヒドロキシ−３−メチル
グルタリル−捕酵素Ａ（HMG-CoA）からのメバロン酸の
生成を触媒しそしてコレステロールの生合成における律
速酵素として中心的役割を果している。それゆえ３−デ
メチルメバロン酸の誘導体は多数の疾患と関連する高い
コレステロールレベルを低下させるのに適する（M.S.Br
own他、Science 232、34（1986））。天然物質メビノリ
ンの他に、メビノリンと同様デメチルメバロン酸構造部
分を含有する構造的により簡単な多数の類似体が存在す
る（Drugs of the Future 12、437（1987））。これら
化合物は合成により得られる。デメチルメバロン酸構造
部分はこれら化合物の構造の中心的な要素であつて、以
下に例示する刊行物中に記載されるように多数の合成法
が存在する、すなわち、D.E.Lynch他、Tetrahedron Let
t.28、1385（1987）、T.Rosen他、Tetrahedron 42、490
9（1986）、J.D.Prugh他、J.Org.Chem.51、648（198
6）、Y.Guindon他、Tetrahedron Lett.26、1185（198
5）、M.Sletzinger他、Tetrahedron Lett.25、2951（19
85）、J.D.Prugh他、Tetrahedron Lett.23、281（198
2）およびY.L.Yang他、Tetrahedron Lett.23、4305（19
82）。それぞれの方法に応じ、デメチルメバロン酸構造
部分は２種類の異なるがしかし合成的には等価の形態す
なわち 3,5−ジヒドロキシカルボン酸誘導体Ｉ またはβ−ヒドロキシラクトンII として得られる。式Ｉおよび式IIの化合物は知られた方
法により相互に変換されうる。薬理学的には、式Ｉおよ
びIIに記載される絶対配置を有する化合物が重要であ
る。
は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダ
クターゼ（HMG-CoAレダクターゼ）の阻害剤として大へ
ん重要である。この酵素は３−ヒドロキシ−３−メチル
グルタリル−捕酵素Ａ（HMG-CoA）からのメバロン酸の
生成を触媒しそしてコレステロールの生合成における律
速酵素として中心的役割を果している。それゆえ３−デ
メチルメバロン酸の誘導体は多数の疾患と関連する高い
コレステロールレベルを低下させるのに適する（M.S.Br
own他、Science 232、34（1986））。天然物質メビノリ
ンの他に、メビノリンと同様デメチルメバロン酸構造部
分を含有する構造的により簡単な多数の類似体が存在す
る（Drugs of the Future 12、437（1987））。これら
化合物は合成により得られる。デメチルメバロン酸構造
部分はこれら化合物の構造の中心的な要素であつて、以
下に例示する刊行物中に記載されるように多数の合成法
が存在する、すなわち、D.E.Lynch他、Tetrahedron Let
t.28、1385（1987）、T.Rosen他、Tetrahedron 42、490
9（1986）、J.D.Prugh他、J.Org.Chem.51、648（198
6）、Y.Guindon他、Tetrahedron Lett.26、1185（198
5）、M.Sletzinger他、Tetrahedron Lett.25、2951（19
85）、J.D.Prugh他、Tetrahedron Lett.23、281（198
2）およびY.L.Yang他、Tetrahedron Lett.23、4305（19
82）。それぞれの方法に応じ、デメチルメバロン酸構造
部分は２種類の異なるがしかし合成的には等価の形態す
なわち 3,5−ジヒドロキシカルボン酸誘導体Ｉ またはβ−ヒドロキシラクトンII として得られる。式Ｉおよび式IIの化合物は知られた方
法により相互に変換されうる。薬理学的には、式Ｉおよ
びIIに記載される絶対配置を有する化合物が重要であ
る。
本発明は式ＩおよびIIを有する純粋な鏡像異性体形に
おけるデメチルメバロン酸構造部分を有する化合物の新
規な製法に関する。但しここで上記式ＩおよびIIにおい
て、 Ｙは−CH＝CH−または−CH2−CH2−基であり、 Ｒは式α （式中、 Ｚは式−CH＝を有する基または窒素原子であり、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に独立して水素であるか、
６個までの炭素原子を有し、場合により末端の炭素で３
〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の環状炭化
水素によつて置換されていてもよい直鎖または分枝状炭
化水素基であるか、３〜７個の炭素原子を有する環状の
飽和または２個まで不飽和のある炭化水素基であるか、
あるいはフエニル、フリル、チエニルおよびピリジニル
からなる群から選択され場合によりその核がハロゲン、
トリフルオロメチル、それぞれ６個までの炭素原子を有
するアルキルまたはアルケニル、ヒドロキシル、１〜６
個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシル、また
はアルコキシ部分中に１〜６個の炭素原子を有するカル
ボアルコキシから選択される同一または異なる１〜３個
の置換基を有していてもよい芳香族基である）を有する
基を意味するか、 または式β （式中、 Ａ−Ｂは−CH−CH−または−Ｃ＝Ｃ−基であり、 Ｒ6およびＲ7は同一または相異なつており、そして20
個までの炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシ基によつてまたは基 （式中Ｒ9は１〜８個の炭素原子を有するアルキルで
ある）で置換されていてもよい飽和または不飽和アルキ
ル基であるか、３〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であるか、芳香核がハロゲン、それぞれ１〜６個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルあるいは基 （式中Ｒ9は１〜８個の炭素原子を有するアルキルで
ある）の１〜３個によつて置換されていてもよいフエニ
ル、チオエニル、フリルまたはナフチル基であるか、あ
るいは核が１〜４個の炭素原子を有するアルキルの１〜
３個で置換されていてもよいピリジニル基であり、 Ｒ8は８個までの炭素原子を有する飽和または不飽和
アルキル基であるか、核がハロゲンあるいはそれぞれ１
〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシの
１〜３個で置換されていてもよいベンジル基であるか、
芳香核がハロゲンあるいはそれぞれ１〜４個の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシの１〜３個で置換さ
れていてもよいフエニル、チエニル、フリルまたはナフ
チル基であるか、あるいは３〜７個の炭素原子を有する
シクロアルキル基である）を有する基を意味し、そして Ｒ1は水素、金属陽イオンまたは１〜８個の炭素原子
を有するアルキルを表わすものとする。
おけるデメチルメバロン酸構造部分を有する化合物の新
規な製法に関する。但しここで上記式ＩおよびIIにおい
て、 Ｙは−CH＝CH−または−CH2−CH2−基であり、 Ｒは式α （式中、 Ｚは式−CH＝を有する基または窒素原子であり、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に独立して水素であるか、
６個までの炭素原子を有し、場合により末端の炭素で３
〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の環状炭化
水素によつて置換されていてもよい直鎖または分枝状炭
化水素基であるか、３〜７個の炭素原子を有する環状の
飽和または２個まで不飽和のある炭化水素基であるか、
あるいはフエニル、フリル、チエニルおよびピリジニル
からなる群から選択され場合によりその核がハロゲン、
トリフルオロメチル、それぞれ６個までの炭素原子を有
するアルキルまたはアルケニル、ヒドロキシル、１〜６
個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシル、また
はアルコキシ部分中に１〜６個の炭素原子を有するカル
ボアルコキシから選択される同一または異なる１〜３個
の置換基を有していてもよい芳香族基である）を有する
基を意味するか、 または式β （式中、 Ａ−Ｂは−CH−CH−または−Ｃ＝Ｃ−基であり、 Ｒ6およびＲ7は同一または相異なつており、そして20
個までの炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシ基によつてまたは基 （式中Ｒ9は１〜８個の炭素原子を有するアルキルで
ある）で置換されていてもよい飽和または不飽和アルキ
ル基であるか、３〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であるか、芳香核がハロゲン、それぞれ１〜６個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルあるいは基 （式中Ｒ9は１〜８個の炭素原子を有するアルキルで
ある）の１〜３個によつて置換されていてもよいフエニ
ル、チオエニル、フリルまたはナフチル基であるか、あ
るいは核が１〜４個の炭素原子を有するアルキルの１〜
３個で置換されていてもよいピリジニル基であり、 Ｒ8は８個までの炭素原子を有する飽和または不飽和
アルキル基であるか、核がハロゲンあるいはそれぞれ１
〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシの
１〜３個で置換されていてもよいベンジル基であるか、
芳香核がハロゲンあるいはそれぞれ１〜４個の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシの１〜３個で置換さ
れていてもよいフエニル、チエニル、フリルまたはナフ
チル基であるか、あるいは３〜７個の炭素原子を有する
シクロアルキル基である）を有する基を意味し、そして Ｒ1は水素、金属陽イオンまたは１〜８個の炭素原子
を有するアルキルを表わすものとする。
適当なＲ基は西ドイツ特許出願P3722807.2（米国特許
出願第216331に相当（式β））およびP3823045.3（米国
特許出願第216458に相当（式α、優先権主張日:1987年
７月10日〔特許出願P3722808.0〕1988年７月７日出
願））に提案されている。
出願第216331に相当（式β））およびP3823045.3（米国
特許出願第216458に相当（式α、優先権主張日:1987年
７月10日〔特許出願P3722808.0〕1988年７月７日出
願））に提案されている。
ここに記載される方法に比較して、本発明方法は合成
径路をかなり単純化かつ短縮するものである。
径路をかなり単純化かつ短縮するものである。
本発明方法を実施するための中心的な中間体は式III （式中Ｍは1,3−ジオールに適する保護基例えばＨ3Ｃ
−Ｃ−CH3−であるか、または下記式： を有する基であり、そしてＲ1はＣ1−Ｃ8−アルキル例
えば第三ブチルを意味する）を有する化合物であつて、
このものは式ＩまたはIIを有する多種類の誘導体に変換
されうる。
−Ｃ−CH3−であるか、または下記式： を有する基であり、そしてＲ1はＣ1−Ｃ8−アルキル例
えば第三ブチルを意味する）を有する化合物であつて、
このものは式ＩまたはIIを有する多種類の誘導体に変換
されうる。
本発明による方法は以下の工程からなる、すなわち （１） 式VI （式中Ｒ1はＣ1−Ｃ8−アルキルを意味する）を有す
るジオールエステルにそれ自体知られた方法で慣用の保
護基を導入することにより第一アルコール基が保護され
た式VII （式中Ｒ1はＣ1−Ｃ8−アルキルを意味しそしてＲ2は
慣用のアルコール保護基である）を有する化合物に変換
し、 （２） 得られる式VIIの化合物またはその対応するア
ルコラートを第三ブチルアセテートまたはその適当な等
価物例えばマロン酸エステルと慣用法により縮合させて
式VIII （式中Ｒ1およびＲ2は式VIIに記載される意味を有す
る）を有する化合物に変換し、 （３） 得られるヒドロキシケトエステルVIIIをそれ自
体知られた方法で還元して式IX （式中Ｒ1およびＲ2は式VIIに記載される意味を有す
る）を有する1,3−ジオールエステルとなし、 （４） 得られる式IXの1,3−ジオールエステルに1,3−
ジオールに適する保護基を導入して式Ｘ （式中Ｍは1,3−ジオールに適する保護基でありそし
てＲ1およびＲ2は式VIIに記載される意味を有する）を
有する化合物に変換し、 （５） 得られる式Ｘを有する化合物から慣用の方法に
従い保護基Ｒ2を除去して式III （式中Ｍは1,3−ジオールに適する保護基でありそし
てＲ1はＣ1−Ｃ8−アルキル基を意味する）を有する化
合物に変換し、 （６） 得られる式IIIの化合物を式XI （式Ｉ中のＹ＝CH＝CH） を有するオレフイン誘導体に変換し、そして （７） 得られる式XIの化合物を加水分解して式Ｉ（式
中Ｙは−CH＝CH−基でありそしてＲ1はＣ1−Ｃ8−アル
キルを表わす）を有する化合物となし、 （８） 得られる式Ｉの化合物（式中Ｙは−CH＝CH−基
を表わす）を場合により水素添加して式Ｉ（式中Ｙは−
CH2−CH2−基を表わす）を有する化合物となし、 （９） 得られる式Ｉの化合物を場合により酸（Ｒ1＝
Ｈ）あるいは塩（Ｒ1＝金属陽イオン）に変換し、そし
て （10） 得られる式Ｉの化合物を場合により式IIの化合
物に変換する。
るジオールエステルにそれ自体知られた方法で慣用の保
護基を導入することにより第一アルコール基が保護され
た式VII （式中Ｒ1はＣ1−Ｃ8−アルキルを意味しそしてＲ2は
慣用のアルコール保護基である）を有する化合物に変換
し、 （２） 得られる式VIIの化合物またはその対応するア
ルコラートを第三ブチルアセテートまたはその適当な等
価物例えばマロン酸エステルと慣用法により縮合させて
式VIII （式中Ｒ1およびＲ2は式VIIに記載される意味を有す
る）を有する化合物に変換し、 （３） 得られるヒドロキシケトエステルVIIIをそれ自
体知られた方法で還元して式IX （式中Ｒ1およびＲ2は式VIIに記載される意味を有す
る）を有する1,3−ジオールエステルとなし、 （４） 得られる式IXの1,3−ジオールエステルに1,3−
ジオールに適する保護基を導入して式Ｘ （式中Ｍは1,3−ジオールに適する保護基でありそし
てＲ1およびＲ2は式VIIに記載される意味を有する）を
有する化合物に変換し、 （５） 得られる式Ｘを有する化合物から慣用の方法に
従い保護基Ｒ2を除去して式III （式中Ｍは1,3−ジオールに適する保護基でありそし
てＲ1はＣ1−Ｃ8−アルキル基を意味する）を有する化
合物に変換し、 （６） 得られる式IIIの化合物を式XI （式Ｉ中のＹ＝CH＝CH） を有するオレフイン誘導体に変換し、そして （７） 得られる式XIの化合物を加水分解して式Ｉ（式
中Ｙは−CH＝CH−基でありそしてＲ1はＣ1−Ｃ8−アル
キルを表わす）を有する化合物となし、 （８） 得られる式Ｉの化合物（式中Ｙは−CH＝CH−基
を表わす）を場合により水素添加して式Ｉ（式中Ｙは−
CH2−CH2−基を表わす）を有する化合物となし、 （９） 得られる式Ｉの化合物を場合により酸（Ｒ1＝
Ｈ）あるいは塩（Ｒ1＝金属陽イオン）に変換し、そし
て （10） 得られる式Ｉの化合物を場合により式IIの化合
物に変換する。
Ｒ1が１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す場合は、該アルキル基は直鎖または分枝状である。
す場合は、該アルキル基は直鎖または分枝状である。
式VIの出発化合物は知られているかまたは常法により
製造されうる。その製造においては式IV を有するＬ（−）−りんご酸（Ｓ（−）−２−ヒドロキ
シコハク酸）から出発するのが好ましい。これを知られ
た方法、好ましくは酸性条件下にアルコールで処理する
ことにより式Ｖ （式中Ｒ1はＣ1−Ｃ8−アルキル好ましくはメチルま
たはエチルである）を有するＣ1−Ｃ8−アルキルエステ
ルに変換する。
製造されうる。その製造においては式IV を有するＬ（−）−りんご酸（Ｓ（−）−２−ヒドロキ
シコハク酸）から出発するのが好ましい。これを知られ
た方法、好ましくは酸性条件下にアルコールで処理する
ことにより式Ｖ （式中Ｒ1はＣ1−Ｃ8−アルキル好ましくはメチルま
たはエチルである）を有するＣ1−Ｃ8−アルキルエステ
ルに変換する。
この化合物ＶをT.Moriwake他の方法（Chemistry Lett
ers 1984、1389）に従い触媒量の水素化硼素ナトリウム
を使用し好ましくはボラン／ジメチルスルフイツド複合
物を用いてジオールエステルVIに還元する。
ers 1984、1389）に従い触媒量の水素化硼素ナトリウム
を使用し好ましくはボラン／ジメチルスルフイツド複合
物を用いてジオールエステルVIに還元する。
本発明による方法においては第一工程でジオールエス
テルVIの第一アルコール基を保護する。式VIIにおいて
は、Ｒ2はアルコール保護基（Protective Groups in Or
ganic Synthesis,Wiley,New York 1981参照）、好まし
くは第三ブチルジフエニルシリルを意味する。
テルVIの第一アルコール基を保護する。式VIIにおいて
は、Ｒ2はアルコール保護基（Protective Groups in Or
ganic Synthesis,Wiley,New York 1981参照）、好まし
くは第三ブチルジフエニルシリルを意味する。
工程（２）による縮合は例えば第三ブチルアセテート
好ましくは第三ブチルアセテートのリチウムエノラート
を用い溶媒中−78℃ないし室温まで、好ましくは−30℃
〜−10℃で、好ましくはテトラヒドロフラン（THF）中
で実施される。２〜５当量のエノラートが用いられる。
リチウムエノラートは常法に従い、好ましくはリチウム
ジイソプロピルアミド（LDA）を用い−70℃〜−50℃で
調製される。この方法は化合物VIIをそのアルコラート
形、詳細には例えばリチウム、ナトリウムまたはマグネ
シウムアルコラート形で使用することもできる。
好ましくは第三ブチルアセテートのリチウムエノラート
を用い溶媒中−78℃ないし室温まで、好ましくは−30℃
〜−10℃で、好ましくはテトラヒドロフラン（THF）中
で実施される。２〜５当量のエノラートが用いられる。
リチウムエノラートは常法に従い、好ましくはリチウム
ジイソプロピルアミド（LDA）を用い−70℃〜−50℃で
調製される。この方法は化合物VIIをそのアルコラート
形、詳細には例えばリチウム、ナトリウムまたはマグネ
シウムアルコラート形で使用することもできる。
ヒドロキシケトエステルVIIIは詳細には式IXで示され
る配置が優先的にまたはそれのみ形成される様式で1,3
−ジオールエステルIXに還元される。
る配置が優先的にまたはそれのみ形成される様式で1,3
−ジオールエステルIXに還元される。
この目的には詳細には文献上知られた方法（K.Narasa
ka他、Chem.Lett.1980、1415、Tetrahedron Lett.28、1
55（1987））に従いアルキルボランまたはアルコキシア
ルキルボランを−110℃〜０℃で水素化硼素ナトリウム
と組み合わせて使用するのが好ましい。
ka他、Chem.Lett.1980、1415、Tetrahedron Lett.28、1
55（1987））に従いアルキルボランまたはアルコキシア
ルキルボランを−110℃〜０℃で水素化硼素ナトリウム
と組み合わせて使用するのが好ましい。
化合物IXは、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような
酸触媒を添加したアセトン中好ましくは2,2−ジメトキ
シプロパンを使用してアセトニドＸ に変換するのが好都合である。
酸触媒を添加したアセトン中好ましくは2,2−ジメトキ
シプロパンを使用してアセトニドＸ に変換するのが好都合である。
このアセトニドＸをアルコールIII に変換する。保護基Ｒ2はそれ自体知られた方法を用い
て除去される。第三ブチルジフエニルシリルは好ましく
はフルオライドイオンと、例えばTHFのテトラブチルア
ンモニウムフルオライドを用いて除去される。
て除去される。第三ブチルジフエニルシリルは好ましく
はフルオライドイオンと、例えばTHFのテトラブチルア
ンモニウムフルオライドを用いて除去される。
アルコールIIIはデメチルメバロン酸誘導体を製造す
るための価値ある中間体である。
るための価値ある中間体である。
式XIを有するオレフイン誘導体を製造するには、III
を例えばジメチルスルホキシド／オキサリルクロライド
／トリエチルアミンを用いて酸化してアルデヒドXIIと
なす（Synthesis 1981、165）。
を例えばジメチルスルホキシド／オキサリルクロライド
／トリエチルアミンを用いて酸化してアルデヒドXIIと
なす（Synthesis 1981、165）。
例えば西ドイツ特許出願P3823045.3の記載に相当する
化合物を製造するためには、式XIIを有する化合物（式
中Ｍは例えば である）と適当なハライドXIII との連結は好ましくはウイテツヒ反応またはウイテツヒ
−ホーナー反応により、適当なホスホニウムハライドXI
VまたはアルキルホスホネートXVを経て式XI′ を有する化合物となす。
化合物を製造するためには、式XIIを有する化合物（式
中Ｍは例えば である）と適当なハライドXIII との連結は好ましくはウイテツヒ反応またはウイテツヒ
−ホーナー反応により、適当なホスホニウムハライドXI
VまたはアルキルホスホネートXVを経て式XI′ を有する化合物となす。
同様な方法で他の化合物が製造されうる。化合物XIを
それ自体知られた方法で加水分解すると化合物Ｉ（Ｙ＝
CH＝CH）が得られる。化合物XIの所望の最終生成物への
変換は以下に化合物XI′との反応で説明する。式XI′の
アセトニドを酸性条件下に加水分解すると化合物Ｉ′ が得られる。Ｉ′は標準的方法に従い、好ましくはメチ
レンクロライド中トリフルオロ酢酸を用いて相当するラ
クトン に変換される。
それ自体知られた方法で加水分解すると化合物Ｉ（Ｙ＝
CH＝CH）が得られる。化合物XIの所望の最終生成物への
変換は以下に化合物XI′との反応で説明する。式XI′の
アセトニドを酸性条件下に加水分解すると化合物Ｉ′ が得られる。Ｉ′は標準的方法に従い、好ましくはメチ
レンクロライド中トリフルオロ酢酸を用いて相当するラ
クトン に変換される。
化合物ＩのラクトンIIへの変換は直接エステル（Ｒ1
＝Ｃ1−Ｃ8−アルキル）からまたは相当する遊離の酸
（Ｒ1＝Ｈ）から行われる。また、酸感受性化合物のラ
クトンは遊離の酸から例えばカルボジイミドのようなラ
クトン化試薬を使用することにより製造される。
＝Ｃ1−Ｃ8−アルキル）からまたは相当する遊離の酸
（Ｒ1＝Ｈ）から行われる。また、酸感受性化合物のラ
クトンは遊離の酸から例えばカルボジイミドのようなラ
クトン化試薬を使用することにより製造される。
式XIIのアルデヒドのうち、Ｍが式 を有する基を意味する化合物は新規である。
それゆえ本発明はまたこれら新規化合物およびそれら
の製法にも関する。これらアルデヒドは、例えば価値あ
る医薬である式Ｉおよび式IIの化合物を製造するための
価値ある中間体である。
の製法にも関する。これらアルデヒドは、例えば価値あ
る医薬である式Ｉおよび式IIの化合物を製造するための
価値ある中間体である。
実施例１ メチルＳ−３−ヒドロキシ−４−（第三ブチルジフエニ
ルシリルオキシ）ブチレート（式VII） 乾燥ジメチルホルムアミド400ml中の31.1g（0.233モ
ル）のメチル（3S）−3,4−ジヒドロキシブチレート
（式VI）（Chem.Lett.1984、1939）および31.7g（0.466
モル）のイミダゾールの溶液中に０℃で64.05g（0.233
モル）の第三ブチルジフエニルクロロシランを滴下し
た。この混合物を室温で２時間攪拌し、続いて水1000ml
を加えそしてエーテルで抽出した（２回）。合一した有
機相を乾燥し（MgSO4）そして回転蒸発器で蒸発させ
た。シリカゲルでフラツシユクロマトグラフイー（シク
ロヘキサン／酢酸エチル（3:1）＋１％NEt3）すると標
記化合物77.4g（0.208モル、89％）が得られた。
ルシリルオキシ）ブチレート（式VII） 乾燥ジメチルホルムアミド400ml中の31.1g（0.233モ
ル）のメチル（3S）−3,4−ジヒドロキシブチレート
（式VI）（Chem.Lett.1984、1939）および31.7g（0.466
モル）のイミダゾールの溶液中に０℃で64.05g（0.233
モル）の第三ブチルジフエニルクロロシランを滴下し
た。この混合物を室温で２時間攪拌し、続いて水1000ml
を加えそしてエーテルで抽出した（２回）。合一した有
機相を乾燥し（MgSO4）そして回転蒸発器で蒸発させ
た。シリカゲルでフラツシユクロマトグラフイー（シク
ロヘキサン／酢酸エチル（3:1）＋１％NEt3）すると標
記化合物77.4g（0.208モル、89％）が得られた。
〔α〕▲20 D▼＝−9.6°（ｃ＝10.2メタノール中） Ｈ−NMR（CDCl3）,60MHz）：δ＝7.80-7.20（m,10H）、
4.20-3.60（m,6H）、2.5（d,2H）、1.05（s,9H） 実施例２ 第三ブチル（5S）−５−ヒドロキシ−３−オキシ−６−
（第三ブチルジフエニルシリルオキシ）ヘキサノエート
（式VIII） 乾燥THF400ml中の41.0g（0.405モル）のジイソプロピ
ルアミンの溶液中に０℃でアルゴンの下225ml（0.36モ
ル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン）を滴下した。０
℃で30分後この混合物を−70℃に冷却しそして36.7ml
（0.27モル）の第三ブチルアセテートを滴下した。−70
℃で１時間経過後実施例１の化合物27.9g（0.075モル）
を少量のTHFに溶解して滴下した。−70℃で1.5時間後ゆ
つくりと−15℃となした。終りに−15℃で15分間攪拌し
そして次に2N HCl500ml/エーテル500mlの冷混合物に注
いだ。水相をエーテルで２回抽出しそして合一した有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて中性となるまで洗
浄した（３回）。MgSO4で乾燥しそして真空下に溶媒を
除去すると標記化合物36g（定量的）が得られた。この
ものはそれ以上精製することなく後続の工程での反応に
用いられた。
4.20-3.60（m,6H）、2.5（d,2H）、1.05（s,9H） 実施例２ 第三ブチル（5S）−５−ヒドロキシ−３−オキシ−６−
（第三ブチルジフエニルシリルオキシ）ヘキサノエート
（式VIII） 乾燥THF400ml中の41.0g（0.405モル）のジイソプロピ
ルアミンの溶液中に０℃でアルゴンの下225ml（0.36モ
ル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン）を滴下した。０
℃で30分後この混合物を−70℃に冷却しそして36.7ml
（0.27モル）の第三ブチルアセテートを滴下した。−70
℃で１時間経過後実施例１の化合物27.9g（0.075モル）
を少量のTHFに溶解して滴下した。−70℃で1.5時間後ゆ
つくりと−15℃となした。終りに−15℃で15分間攪拌し
そして次に2N HCl500ml/エーテル500mlの冷混合物に注
いだ。水相をエーテルで２回抽出しそして合一した有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて中性となるまで洗
浄した（３回）。MgSO4で乾燥しそして真空下に溶媒を
除去すると標記化合物36g（定量的）が得られた。この
ものはそれ以上精製することなく後続の工程での反応に
用いられた。
粗生成物についての〔α〕▲20 D▼＝−9.8°（ｃ＝10.
6、メタノール中） 実施例３ 第三ブチル3R,5S−ジヒドロキシ−６−（第三ブチルジ
フエニルシリルオキシ）ヘキサノエート（式IX） 乾燥THF200ml中の実施例２の化合物9.13g（0.02モ
ル）にアルゴンの下32ml（0.032モル）のトリエチルボ
ラン溶液（THF）を室温で滴下した。室温で15分間攪拌
後−70℃に冷却し、水素化硼素ナトリウム1.51g（0.04
モル）を加えそして次に乾燥メタノール15mlを加えた。
この混合物を−70℃で2.5時間攪拌しそして水300ml中の
35％過酸化水素35mlの水溶液中に注入した。酢酸エチル
で抽出した（３回）。合一した有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗い（３回）そして乾燥した（MgS
O4）。真空下に溶媒を除去すると9.48g（定量的）の標
記化合物が得られた。
6、メタノール中） 実施例３ 第三ブチル3R,5S−ジヒドロキシ−６−（第三ブチルジ
フエニルシリルオキシ）ヘキサノエート（式IX） 乾燥THF200ml中の実施例２の化合物9.13g（0.02モ
ル）にアルゴンの下32ml（0.032モル）のトリエチルボ
ラン溶液（THF）を室温で滴下した。室温で15分間攪拌
後−70℃に冷却し、水素化硼素ナトリウム1.51g（0.04
モル）を加えそして次に乾燥メタノール15mlを加えた。
この混合物を−70℃で2.5時間攪拌しそして水300ml中の
35％過酸化水素35mlの水溶液中に注入した。酢酸エチル
で抽出した（３回）。合一した有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗い（３回）そして乾燥した（MgS
O4）。真空下に溶媒を除去すると9.48g（定量的）の標
記化合物が得られた。
分析用試料はシリカゲルでのフラツシユクロマトグラ
フイーにより精製した（酢酸エチル／シクロヘキサン
（2:1）＋１％NEt3）。
フイーにより精製した（酢酸エチル／シクロヘキサン
（2:1）＋１％NEt3）。
〔α〕▲20 D▼＝−6.6°（ｃ＝10.4、メタノール中） Ｈ−NMR（CDCl3,270MHz）：δ＝7.15および7.40（それ
ぞれm,全部で10H）、4.21（m,1H）、4.0（m,1H）、3.51
（m,2H）、2.40（m,2H）、1.70-1.40および1.05（数個
のm,全部で20H） 実施例４ 第三ブチル（3R,5S）−６−（第三ブチルジフエニルシ
リルオキシ）−3,5−Ｏ−イソプロピリデン−3,5−ジヒ
ドロキシヘキサノエート（式Ｘ） 実施例３の化合物（粗生成物）6.88g（0.015モル）を
アセトン200ml/2,2−ジメトキシプロパン2.75ml中に溶
解させ、これに室温で250mgのｐ−トルエンスルホン酸
を加えた。室温で２時間後トリエチルアミン4mlを加え
そして真空下に溶媒を除去した。残留物をエーテルと水
との間で分配した。水相をエーテルで１回抽出した。合
一した有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥
（MgSO4）した。真空下に溶媒を除去しそしてシリカゲ
ル上フラツシユクロマトグラフイー（シクロヘキサン／
酢酸エチル（5:1））すると5.2g（0.010モル、70％）の
標記化合物が得られた。
ぞれm,全部で10H）、4.21（m,1H）、4.0（m,1H）、3.51
（m,2H）、2.40（m,2H）、1.70-1.40および1.05（数個
のm,全部で20H） 実施例４ 第三ブチル（3R,5S）−６−（第三ブチルジフエニルシ
リルオキシ）−3,5−Ｏ−イソプロピリデン−3,5−ジヒ
ドロキシヘキサノエート（式Ｘ） 実施例３の化合物（粗生成物）6.88g（0.015モル）を
アセトン200ml/2,2−ジメトキシプロパン2.75ml中に溶
解させ、これに室温で250mgのｐ−トルエンスルホン酸
を加えた。室温で２時間後トリエチルアミン4mlを加え
そして真空下に溶媒を除去した。残留物をエーテルと水
との間で分配した。水相をエーテルで１回抽出した。合
一した有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥
（MgSO4）した。真空下に溶媒を除去しそしてシリカゲ
ル上フラツシユクロマトグラフイー（シクロヘキサン／
酢酸エチル（5:1））すると5.2g（0.010モル、70％）の
標記化合物が得られた。
〔α〕▲20 D▼＝−4.0°（ｃ＝24.6、メタノール中） Ｈ−NMR（270MHz,CDCl3）：δ＝7.20および7.40（それ
ぞれm,全部で10H）、4.25（m,1H）、4.00（m,1H）、3.7
0（d,1H）、3.52（dd,1H）、2.45（dd,1H）、2.30（dd,
1H）、1.70（dt,1H）、1.50-1.00（異なるm,全部で25
H） 実施例５ 第三ブチル（3R,5S）−６−ヒドロキシ−3,5−Ｏ−イソ
プロピリデン−3,5−ジヒドロキシヘキサノエート（式I
II） THF20ml中の実施例４の化合物2.49g（５ミリモル）の
溶液に０℃で1.89g（６ミリモル）のテトラブチルアン
モニウムフルオライド三水化物を加えた。０℃で３時間
後エーテル100mlで希釈しそしてこの溶液を飽和塩化ナ
トリウム溶液100mlで洗った。水相をエーテルで１回再
抽出しそして合一した有機相を乾燥（MgSO4）した。溶
媒を真空下に除去しそして残留物をシリカゲル上フラツ
シユクロマトグラフイーした（シクロヘキサン／酢酸エ
チル（1:1））。収量1.04g（4.0ミリモル、80％） 〔α〕▲20 D▼＝−3.7°（ｃ＝14.9、メタノール中） Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6,270MHz）：δ＝4.61（t,1H）、4.2
0（m,1H）、3.88（m,1H）、3.40-3.20（m,2H）、2.38
（dd,1H）、2.22（dd,1H）、1.55（dt,1H）、1.40（s,1
2H）、1.25（s,3H）、1.15（m,1H） MS:C13Ｈ24Ｏ5、261（Ｍ＋Ｈ+） 実施例６ 第三ブチル（3R,5S）−６−オキソ−3,5−Ｏ−イソプロ
ピリデン−3,5−ジヒドロキシヘキサノエート（式XII） ジクロロメタン10ml中のオキサリルクロライド0.235m
l（2.75ミリモル）の溶液に−78℃で0.43g（5.50ミリモ
ル）のジメチルスルホキシドを滴下しそしてこの温度で
５分間攪拌した。次に実施例５の化合物0.65g（2.5ミリ
モル）を滴下した。５分間攪拌後トリエチルアミン1.70
mlを添加し、反応混合物を２時間内で室温まで上昇させ
た。後処理するには反応混合物を水に注入し、そしてそ
れぞれ50mlずつのエーテルを用いて３回振盪した。合一
した有機抽出液をMgSO4で乾燥し蒸発させた。残留する
油状物から高真空下に揮発性成分を除去しそして直ちに
次の反応に用いた。Ｒf（シクロヘキサン／酢酸エチル
（1:1））:0.24。
ぞれm,全部で10H）、4.25（m,1H）、4.00（m,1H）、3.7
0（d,1H）、3.52（dd,1H）、2.45（dd,1H）、2.30（dd,
1H）、1.70（dt,1H）、1.50-1.00（異なるm,全部で25
H） 実施例５ 第三ブチル（3R,5S）−６−ヒドロキシ−3,5−Ｏ−イソ
プロピリデン−3,5−ジヒドロキシヘキサノエート（式I
II） THF20ml中の実施例４の化合物2.49g（５ミリモル）の
溶液に０℃で1.89g（６ミリモル）のテトラブチルアン
モニウムフルオライド三水化物を加えた。０℃で３時間
後エーテル100mlで希釈しそしてこの溶液を飽和塩化ナ
トリウム溶液100mlで洗った。水相をエーテルで１回再
抽出しそして合一した有機相を乾燥（MgSO4）した。溶
媒を真空下に除去しそして残留物をシリカゲル上フラツ
シユクロマトグラフイーした（シクロヘキサン／酢酸エ
チル（1:1））。収量1.04g（4.0ミリモル、80％） 〔α〕▲20 D▼＝−3.7°（ｃ＝14.9、メタノール中） Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6,270MHz）：δ＝4.61（t,1H）、4.2
0（m,1H）、3.88（m,1H）、3.40-3.20（m,2H）、2.38
（dd,1H）、2.22（dd,1H）、1.55（dt,1H）、1.40（s,1
2H）、1.25（s,3H）、1.15（m,1H） MS:C13Ｈ24Ｏ5、261（Ｍ＋Ｈ+） 実施例６ 第三ブチル（3R,5S）−６−オキソ−3,5−Ｏ−イソプロ
ピリデン−3,5−ジヒドロキシヘキサノエート（式XII） ジクロロメタン10ml中のオキサリルクロライド0.235m
l（2.75ミリモル）の溶液に−78℃で0.43g（5.50ミリモ
ル）のジメチルスルホキシドを滴下しそしてこの温度で
５分間攪拌した。次に実施例５の化合物0.65g（2.5ミリ
モル）を滴下した。５分間攪拌後トリエチルアミン1.70
mlを添加し、反応混合物を２時間内で室温まで上昇させ
た。後処理するには反応混合物を水に注入し、そしてそ
れぞれ50mlずつのエーテルを用いて３回振盪した。合一
した有機抽出液をMgSO4で乾燥し蒸発させた。残留する
油状物から高真空下に揮発性成分を除去しそして直ちに
次の反応に用いた。Ｒf（シクロヘキサン／酢酸エチル
（1:1））:0.24。
実施例７ Ｅ−6S−２−（４−（４−フルオロフエニル）−２−
（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イ
ル）−エテニル−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン（式II） 工程a:（式XI） THF10ml中の0.26g（2.5ミリモル）のジイソプロピル
アミンの溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6M
溶液1.6ml（2.5ミリモル）を０℃で滴下し、そして15分
間この温度で攪拌した。この溶液にTHF5ml中のジエチル
４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−６−フエニルピリジン−３−イルメチルホスホネ
ート〔式XV、適当なブロマイドをトルエン中でトリエチ
ルホスフアイトと８時間加熱しそしてクロマトグラフイ
ー精製（シクロヘキサン／酢酸エチル（2:1）、シリカ
ゲル）することにより調製〕1.10g（2.5ミリモル）を滴
下した。生成する深緑色の反応溶液を０℃で１時間攪拌
し、実施例６の粗生成物0.65gを加えそして攪拌下に３
時間内で室温となした。後処理するにはこの混合物を水
100mlに加えそしてエーテル100mlずつを用いて３回抽出
した。合一した有機抽出液を飽和食塩溶液で洗い、乾燥
（MgSO4）しそして蒸発させた。シリカゲルでのフラツ
シユクロマトグラフイーにより精製（シクロヘキサン／
酢酸エチル（3:1）＋１％NEt3）。
（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イ
ル）−エテニル−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン（式II） 工程a:（式XI） THF10ml中の0.26g（2.5ミリモル）のジイソプロピル
アミンの溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6M
溶液1.6ml（2.5ミリモル）を０℃で滴下し、そして15分
間この温度で攪拌した。この溶液にTHF5ml中のジエチル
４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−６−フエニルピリジン−３−イルメチルホスホネ
ート〔式XV、適当なブロマイドをトルエン中でトリエチ
ルホスフアイトと８時間加熱しそしてクロマトグラフイ
ー精製（シクロヘキサン／酢酸エチル（2:1）、シリカ
ゲル）することにより調製〕1.10g（2.5ミリモル）を滴
下した。生成する深緑色の反応溶液を０℃で１時間攪拌
し、実施例６の粗生成物0.65gを加えそして攪拌下に３
時間内で室温となした。後処理するにはこの混合物を水
100mlに加えそしてエーテル100mlずつを用いて３回抽出
した。合一した有機抽出液を飽和食塩溶液で洗い、乾燥
（MgSO4）しそして蒸発させた。シリカゲルでのフラツ
シユクロマトグラフイーにより精製（シクロヘキサン／
酢酸エチル（3:1）＋１％NEt3）。
Ｈ−NMR（DMSO−ｄ6,270MHz）：δ＝0.93（mc,2H）、1.
25（s,3H）、1.31（d,J＝7Hz,6H）、1.41（s,9H）、1.4
3（s,3H）、2.48（mc,2H）、3.52（h,J＝7Hz,1H）、4.2
0（mc,1H）、4.47（mc,1H）、5.33（dd,J＝16Hz,6Hz,1
H）、6.56（d,J＝16Hz,1H）、7.25（mc,2H）、7.40-7.5
3（m,5H）、7.66（s,1H）、8.16（mc,2H）ppm MS（DCI）:m/e＝546（Ｍ ＋Ｈ） 工程b: 第三ブチルＥ−3R,5S−3,5−ジヒドロキシ−７−（４−
（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フエニルピリジン−３−イル）−ヘプト−６−エ
ノエート（式Ｉ） 工程7aの化合物107mg（0.19ミリモル）をTHF10ml中に
溶解させそして2N HCl5mlを加えた。室温で1.5時間後飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で中和しそしてエーテルで抽
出した。合一したエーテル相を飽和塩化ナトリムウ溶液
で１回洗い、乾燥した（MgSO4）。溶媒を真空下に除去
しそしてジイソプロピルエーテル/n−ペンタンから結晶
化させると78g（0.15ミリモル、79％）が得られた。1 Ｈ−NMR（CDCl3:270MHz）：δ＝1.36（d,J＝7Hz,6
H）、1.43-1.55（m,11H）、2.35（s,1H）、2.37（d,J＝
2Hz,1H）、3.30（brs,1H）、3.46（h,J＝7Hz,1H）、3.7
3（brs,1H）、4.11（mc,1H）、4.41（mc,1H）、5.38（d
d,J＝16Hz,7Hz,1H）、6.62（dd,J＝16Hz,2Hz,1H）、7.0
8（mc,2H）、7.25-7.49（m,6H）、8.10（mc,2H） MS:（FAB）:m/e＝506（Ｍ ＋Ｈ） 工程c: Ｅ−6S−２−（４−（４−フルオロフエニル）−２−
（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イ
ル）エテニル−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−オン（式II） ジクロロメタン2mlおよびトリフルオロ酢酸0.10ml
（0.59ミリモル）中の工程ｂの化合物41mg（0.08ミリモ
ル）の溶液を室温で攪拌し、その間反応の進行を薄層ク
ロマトグラフイーにより検査した（シリカゲル、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（2:1））。８時間後には何ら出
発物質の存在は認められない。この反応溶液を飽和NaHC
O3溶液に加え、エーテルで数回抽出した。合一した有機
抽出液を水洗し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発させた。
すべての特徴が真正物質と一致する実施例７の標記化合
物40mg（100g）が残る（西ドイツ特許出願P3,823,045.3
号参照）。
25（s,3H）、1.31（d,J＝7Hz,6H）、1.41（s,9H）、1.4
3（s,3H）、2.48（mc,2H）、3.52（h,J＝7Hz,1H）、4.2
0（mc,1H）、4.47（mc,1H）、5.33（dd,J＝16Hz,6Hz,1
H）、6.56（d,J＝16Hz,1H）、7.25（mc,2H）、7.40-7.5
3（m,5H）、7.66（s,1H）、8.16（mc,2H）ppm MS（DCI）:m/e＝546（Ｍ ＋Ｈ） 工程b: 第三ブチルＥ−3R,5S−3,5−ジヒドロキシ−７−（４−
（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フエニルピリジン−３−イル）−ヘプト−６−エ
ノエート（式Ｉ） 工程7aの化合物107mg（0.19ミリモル）をTHF10ml中に
溶解させそして2N HCl5mlを加えた。室温で1.5時間後飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で中和しそしてエーテルで抽
出した。合一したエーテル相を飽和塩化ナトリムウ溶液
で１回洗い、乾燥した（MgSO4）。溶媒を真空下に除去
しそしてジイソプロピルエーテル/n−ペンタンから結晶
化させると78g（0.15ミリモル、79％）が得られた。1 Ｈ−NMR（CDCl3:270MHz）：δ＝1.36（d,J＝7Hz,6
H）、1.43-1.55（m,11H）、2.35（s,1H）、2.37（d,J＝
2Hz,1H）、3.30（brs,1H）、3.46（h,J＝7Hz,1H）、3.7
3（brs,1H）、4.11（mc,1H）、4.41（mc,1H）、5.38（d
d,J＝16Hz,7Hz,1H）、6.62（dd,J＝16Hz,2Hz,1H）、7.0
8（mc,2H）、7.25-7.49（m,6H）、8.10（mc,2H） MS:（FAB）:m/e＝506（Ｍ ＋Ｈ） 工程c: Ｅ−6S−２−（４−（４−フルオロフエニル）−２−
（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イ
ル）エテニル−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−オン（式II） ジクロロメタン2mlおよびトリフルオロ酢酸0.10ml
（0.59ミリモル）中の工程ｂの化合物41mg（0.08ミリモ
ル）の溶液を室温で攪拌し、その間反応の進行を薄層ク
ロマトグラフイーにより検査した（シリカゲル、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（2:1））。８時間後には何ら出
発物質の存在は認められない。この反応溶液を飽和NaHC
O3溶液に加え、エーテルで数回抽出した。合一した有機
抽出液を水洗し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発させた。
すべての特徴が真正物質と一致する実施例７の標記化合
物40mg（100g）が残る（西ドイツ特許出願P3,823,045.3
号参照）。
工程d: 工程ｂのエステルから相当するナトリウム塩が得られ
る。
る。
ナトリウムＥ−3R,5S−3,5−ジヒドロキシ−７−（４−
（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フエニルピリジン−３−イル）ヘプト−６−エノ
エート 工程ｂのエステル１ミリモルをエタノール／水中の１
ミリモルの水酸化ナトリウム溶液を用い室温で加水分解
した。溶媒を真空下に除去し残留物をトルエンと数回共
沸させた。残留物をエーテル／ヘキサンで摩砕した。
（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フエニルピリジン−３−イル）ヘプト−６−エノ
エート 工程ｂのエステル１ミリモルをエタノール／水中の１
ミリモルの水酸化ナトリウム溶液を用い室温で加水分解
した。溶媒を真空下に除去し残留物をトルエンと数回共
沸させた。残留物をエーテル／ヘキサンで摩砕した。
同様の方法で下記の式ＩまたはIIを有する化合物が製
造されうる。
造されうる。
ナトリウムＥ−3R,5S−9,9−ジ（４−フルオロフエニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロピル−6,8−ノ
ナジエノエート ナトリウムＥ−3R,5S−9,9−ジ（４−フルオロ−３−
メチルフエニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロ
ピル−6,8−ノナジエノエート ナトリウムＥ−3R,5S−9,9−ジ（４−フルオロ−２−
メチルフエニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロ
ピル−6,8−ノナジエノエート ナトリウムＥ−3R,5R−9,9−ジ（４−フルオロ−３−
メチルフエニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロ
ピル−８−ノネノエート ナトリウムＥ−3R,5R−9,9−ジ（４−フルオロフエニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロピル−８−ノ
ネノエート Ｅ−6S−（２−（４−（４−フルオロフエニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−フエニル−ピリジン−３
−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（2,6−ビス（１−メチルエチル）−
４−（４−フルオロフエニル）−ピリジン−３−イル）
エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（６−（1,1−ジメチルエチル）−４
−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（4,6−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−ピリジン−３−イ
ル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（２−（４−フルオロフエニル）−４
−（１−メチルエチル）−６−フエニル−ピリジン−３
−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（６−（2,5−ジメチルフエニル）−
４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン 6S−（２−（２−エチル−４−（４−フルオロフエニ
ル）−６−フエニルピリジン−３−イル）−エチル）−
4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オン Ｅ−6S−（２−（２−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−６−（１−メチルエチル）ピリジン
−３−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（４−（４−フルオロフエニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−フエニルピリミジン−３
−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（2,6−ビス（１−メチルエチル）−
４−（４−フルオロフエニル）ピリミジン−３−イル）
エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（６−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）ピリミジ
ン−３−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（4,6−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−２−（１−メチルエチル）ピリミジン−３−イ
ル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン。
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロピル−6,8−ノ
ナジエノエート ナトリウムＥ−3R,5S−9,9−ジ（４−フルオロ−３−
メチルフエニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロ
ピル−6,8−ノナジエノエート ナトリウムＥ−3R,5S−9,9−ジ（４−フルオロ−２−
メチルフエニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロ
ピル−6,8−ノナジエノエート ナトリウムＥ−3R,5R−9,9−ジ（４−フルオロ−３−
メチルフエニル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロ
ピル−８−ノネノエート ナトリウムＥ−3R,5R−9,9−ジ（４−フルオロフエニ
ル）−3,5−ジヒドロキシ−８−イソプロピル−８−ノ
ネノエート Ｅ−6S−（２−（４−（４−フルオロフエニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−フエニル−ピリジン−３
−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（2,6−ビス（１−メチルエチル）−
４−（４−フルオロフエニル）−ピリジン−３−イル）
エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（６−（1,1−ジメチルエチル）−４
−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（4,6−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−ピリジン−３−イ
ル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（２−（４−フルオロフエニル）−４
−（１−メチルエチル）−６−フエニル−ピリジン−３
−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（６−（2,5−ジメチルフエニル）−
４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン 6S−（２−（２−エチル−４−（４−フルオロフエニ
ル）−６−フエニルピリジン−３−イル）−エチル）−
4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オン Ｅ−6S−（２−（２−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−６−（１−メチルエチル）ピリジン
−３−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（４−（４−フルオロフエニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−フエニルピリミジン−３
−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（2,6−ビス（１−メチルエチル）−
４−（４−フルオロフエニル）ピリミジン−３−イル）
エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（６−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）ピリミジ
ン−３−イル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン Ｅ−6S−（２−（4,6−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−２−（１−メチルエチル）ピリミジン−３−イ
ル）エテニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/58 Ｃ０７Ｃ 59/58 69/63 69/63 Ｃ０７Ｄ 213/55 Ｃ０７Ｄ 213/55 309/30 309/30 Ｄ 405/06 ２１３ 405/06 ２１３ ２３９ ２３９ // Ｃ０７Ｂ 53/00 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ (72)発明者 エケハルト バーダー ドイツ連邦共和国デー‐6240ケーニヒシ ユタイン／タウヌス．アムゼルヴエーク 14 (72)発明者 ゲールハルト・ベツク ドイツ連邦共和国デー‐6000フランクフ ルト・アム・マイン．グスタフ‐フライ ターク‐シユトラーセ24
Claims (1)
- 【請求項１】式Ｉ （3,5−ジヒドロキシカルボン酸誘導体）または式II （β−ヒドロキシラクトン）を有する光学活性３−デメ
チルメバロン酸誘導体〔ここで上式ＩおよびIIにおい
て、 Ｙは−CH＝CH−または−CH2−CH2−基であり、 Ｒは式α （式中、 Ｚは式−CHを有する基または窒素原子であり、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に独立して水素であるか、６
個までの炭素原子を有し、場合により末端の炭素で３〜
６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の環状炭化水
素基によって置換されていてもよい直鎖または分枝状炭
化水素基であるか、３〜７個の炭素原子を有する環状の
飽和または２個まで不飽和である炭化水素基であるか、
あるいはフェニル、フリル、チエニルおよびピリジニル
からなる群から選択され、場合によりその核がハロゲ
ン、トリフルオロメチル、それぞれ６個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルケニル、ヒドロキシル、１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシル、
またはアルコキシ部分中に１〜６個の炭素原子を有する
カルボアルコキシから選択される同一または異なる１〜
３個の置換基を有していてもよい芳香族基である）を有
する基を意味するか、または式β （式中、 Ａ−Ｂは−CH−CH−または−Ｃ＝Ｃ−基であり、 Ｒ6およびＲ7は同一または相異なっており、そして20個
までの炭素原子を有し、１〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシ基によってまたは基 （式中Ｒ9は１〜８個の炭素原子を有するアルキルであ
る）によって置換されていてもよい飽和または不飽和ア
ルキル基であるか、３〜７個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基であるか、芳香核がハロゲン、それぞれ１〜
６個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、３
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルあるいは基 （式中Ｒ9は１〜８個の炭素原子を有するアルキルであ
る）の１〜３個によって置換されていてもよいフェニ
ル、チエニル、フリルまたはナフチル基であるか、ある
いは核が１〜４個の炭素原子を有するアルキルの１〜３
個で置換されていてもよいピリジニル基であり、 Ｒ8は８個までの炭素原子を有する飽和または不飽和ア
ルキル基であるか、核がハロゲンあるいはそれぞれ１〜
４個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシの１
〜３個で置換されていてもよいベンジル基であるか、芳
香核がハロゲンあるいはそれぞれ１〜４個の炭素原子を
有するアルキルまたはアルコキシの１〜３個で置換され
ていてもよいフェニル、チエニル、フリルまたはナフチ
ル基であるか、あるいは３〜７個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基である）を有する基を意味し、そして Ｒ1は水素、金属陽イオンまたは１〜８個の炭素原子を
有するアルキルである〕を製造するにあたり、 （１） 式VI （式中Ｒ1はＣ1〜Ｃ8−アルキルを意味する）を有する
ジオールエステルにそれ自体知られた方法で慣用の保護
基を導入することにより第一アルコール基が保護された
式VII （式中Ｒ1はＣ1〜Ｃ8−アルキルを意味しそしてＲ2は慣
用のアルコール保護基である）を有する化合物に変換
し、 （２） 得られる式VIIの化合物またはその対応するア
ルコラートを第三ブチルアセテートまたはその適当な等
価物と慣用法により縮合させて式VIII （式中Ｒ1およびＲ2は式VIIに記載される意味を有す
る）を有する化合物に変換し、 （３） 得られるヒドロキシケトエステルVIIIをそれ自
体知られた方法で還元して式IX （式中Ｒ1およびＲ2は式VIIに記載される意味を有す
る）を有する1,3−ジオールエステルとなし、 （４） 得られる式IXの1,3−ジオールエステルに1,3−
ジオールに適する保護基を導入して式Ｘ （式中Ｍは1,3−ジオールに適する保護基でありそして
Ｒ1およびＲ2は式VIIに記載される意味を有する）を有
する化合物に変換し、 （５） 得られる式Ｘを有する化合物から慣用の方法に
従い保護基Ｒ2を除去して式III （式中Ｍは1,3−ジオールに適する保護基でありそして
Ｒ1はＣ1〜Ｃ8−アルキル基を意味する）を有する化合
物に変換し、 （６） 得られる式IIIの化合物を酸化して式XII （式中、Ｍは1,3−ジオールに適する保護基であり、Ｒ1
は式IIIに記載される意味を有する）を有するアルデヒ
ド化合物に変換し、得られる前記式XIIのアルデヒド化
合物を式XIV′または式XV′ Ｒ−Ｙ−PPh3 +Br- Ｒ−Ｙ−PO（OAk）2 XIV′ XV′ （式中、Ｒは式Ｉまたは式IIに記載される意味を有し、
Ｙは−CH＝CH−基を表わし、Phはフェニル基を表わし、
AkはＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表わす）を有するホスホニ
ウムハライドまたはアルキルホスホネートと反応させて
式XI （式中、Ｍ、ＲおよびＲ′は前記の意味を有する）を有
するオレフィン誘導体に変換し、そして （７） 得られる式XIの化合物を加水分解して式Ｉ（式
中Ｙは−CH＝CH−基でありそしてＲ1はＣ1〜Ｃ8−アル
キルを表わす）を有する化合物となし、 （８） 得られる式Ｉの化合物（式中Ｙは−CH＝CH−基
を表わす）を場合により水素添加して式Ｉ（式中Ｙは−
CH2−CH2−基を表わす）を有する化合物となし、 （９） 得られる式Ｉの化合物を場合により酸（Ｒ1＝
Ｈ）あるいは塩（Ｒ1＝金属陽イオン）に変換し、そし
て （10） 得られる式Ｉの化合物をラクトン化して式IIの
化合物に変換する、 ことからなる方法。
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|---|---|---|---|
| DE3741509.3 | 1987-12-08 | ||
| DE19873741509 DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7318777A Division JP2573819B2 (ja) | 1987-12-08 | 1995-12-07 | アルデヒドおよびその製法 |
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|---|---|
| JPH01199945A JPH01199945A (ja) | 1989-08-11 |
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|---|---|---|---|
| JP63307972A Expired - Lifetime JP2511510B2 (ja) | 1987-12-08 | 1988-12-07 | 光学活性３―デメチルメバロン酸誘導体の製法 |
| JP7318777A Expired - Lifetime JP2573819B2 (ja) | 1987-12-08 | 1995-12-07 | アルデヒドおよびその製法 |
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| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
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