FI92321B - Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita - Google Patents
Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI92321B FI92321B FI885651A FI885651A FI92321B FI 92321 B FI92321 B FI 92321B FI 885651 A FI885651 A FI 885651A FI 885651 A FI885651 A FI 885651A FI 92321 B FI92321 B FI 92321B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- converted
- xii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
92321
Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappo-johdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita 5 3-desmetyylimevalonihapon johdannaiset, kuten esim.
mevinoliini, ovat erittäin mielenkiintoisia 3-hydroksi-3-metyy1iglutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasin (HMG-CoA-reduk-taasi) estäjinä. Tämä entsyymi katalysoi mevalonihapon muodostumista 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-10 A:sta (HMG-CoA) ja sillä on keskeinen osa nopeutta säätelevänä entsyyminä kolesteriinin biosynteesissä. 3-desmetyylimevalonihapon johdannaiset tulevat kyseeseen sen vuoksi alennettaessa korkeita kolesteriinitasoja, jotka ovat yhteydessä lukuisiin sairauksiin (M. S. Brown, J. L. Gold-15 stein, Science 232 (1986) 34) . Luonnossa esiintyvän aineen mevinoliinin lisäksi on olemassa joukko rakenteellisesti yksinkertaisempia analogeja (Drugs of the Future 12 (1987) 437), joilla on mevinoliinin kaltainen desmetyylimevaloniha-pon osarakenne. Näitä yhdisteitä valmistetaan keinotekoises-20 ti. Näiden yhdisteiden keskeisenä rakenneosana on desmetyy-limevalonihapon osarakenne, ja on olemassa joukko menetelmiä niiden rakentamiseksi, kuten seuraavassa esimerkkeinä esitetyistä julkaisuista käy ilmi: D. E. Lynch, R. P. Volante, R. V. Wattley, I. Shinakai, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 25 1385, T. Rosen, C. H. Heathcock, Tetrahedron 42 (1986) 4909, J. D. Prugh, C. S. Rooney, A. A. Deana, H. G. Ramjit, J.
Org. Chem. 51 (1986) 648, Y. Guindon, C. Yoakim, M. A. Bernstein, H. E. Morton, Tetrahedron Lett. 26 (1985) 1185, M. Sletzinger, T. R. Verhoeven, R. P. Volante, J. M. McNama-30 ra, E. G. Corley, T. M. H. Liu, Tetrahedron Lett. 25 (1985) 2951, J. D. Prugh, A. Deana, Tetrahedron Lett. 23 (1982) 281, Y. L. Yang, J. R. Falck, Tetrahedron Lett. 23 (1982) 4305. Menetelmästä riippuen desmetyylimevalonihapon osarakenne saadaan kahtena erilaisena mutta synteettisesti ekvi-35 valenttina muotona: • * · 92321 2 - 3,5-dihydroksikarboksyylihappojohdannaisena I H oh H oh dj
5 R
tai β-hydroksilaktonina II
10 RW‘ (II) N^z r5
Molemmat muodoista I ja II ovat muutettavissa toi-15 sikseen tunnettuja menetelmiä käyttäen. Farmakologisesti mielenkiintoisia ovat ne yhdisteet, joilla on kaavoissa I ja II esittety absoluuttiset konfiguraatiot.
Keksintö koskee uutta menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa optisesti aktiivisia 3-desmetyylimeva-20 lonihappojohdannaisia, joilla on kaava I
^ 0H OH
^AA/0^1 tn 25 (3,5-dihydroksikarboksyylihappojohdannaisia) tai kaava II 30 (II)
35 R
3 92321 (hydroksilaktoneja). joissa kaavoissa Y on -CH=CH-ryhmä, R on ryhmä, jolla on kaava α ’ Vv' "x‘ R·5 10 jossa Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, ryhmät R3, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, suo-raketjuinen tai haaroittunut hiilivetyryhmä, jossa on korkeintaan 6 C-atomia, fenyyli, jossa substituenttina 15 voi olla halogeeni, alkyyli tai alkoksi, jossa on korkeintaan 6 C-atomia, ja R1 on vety, metallikationi tai alkyyli, jossa on 1 - 8 C-atomia.
Sopivia ryhmiä R ehdotetaan DE-hakemusjulkaisussa P 37 22 807.2, joka vastaa US-hakemusjulkaisua 216 331 20 (kaava β) ja DE-hakemusjulkaisussa P 38 23 045.3, joka vastaa UShakemusjulkaisua 216 331 (kaava a, jättöpäivä 10.7.1987 [patenttihakemus P 37 22 808 0] ja 7.7.1988).
Verrattuna kuvattuihin menetelmiin keksinnön mukainen menetelmä esittelee synteesireittiin oleellista 25 yksinkertaistusta ja lyhennystä.
Keskeinen välituote toteutettaessa keksinnön mukaista menetelmää on yhdiste, jolla on kaava III
30 /M\ HO H o (III) 92321 4 jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhmä kuten esimerkiksi H3C-C-CH3-rYhmä, tai ryhmä, jolla on jokin seuraa-vista kaavoista Q δ 9 - ja R1 on C1-C8-alkyyli, esim. t-butyyli, joka voidaan 10 muuttaa erilaisiksi kaavan I tai II mukaisiksi johdannaisiksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 1) dioliesteri, jolla on kaava VI 15 Ηχ OH o HVX1^\0Ri’ (VI) 20 jossa R1' on C^-Cg-alkyyli, muutetaan liittämällä tavallinen suojaryhmä primaarisen alkoholiryhmän suhteen suojatuksi yhdisteeksi, jolla on kaava VII 25 OH 0 R2ov\/*\^,l\ORl, (VII) 30 jossa R1' on C^-Cg-alkyyli ja R2 on tavallinen alkoholi-suo j aryhmä, 2) saatu kaavan VII mukainen yhdiste tai sitä vas-35 taava alkoholaatti muutetaan kondensoimalla etikkahappo- » 92321 5
t-butyyliesterillä yhdisteeksi, jolla on kaava VIII
H. OH o O
5 r2o (Vili) 10 jossa ryhmällä R2 on kaavan VII yhteydessä esitetty merkitys,
3) saatu kaavan VIII mukainen hydroksiketoesteri pelkistetään 1,3-dioliesteriksi, jolla on kaava IX
15 <IX> 20 jossa ryhmällä R2 on kaavan VII yhteydessä esitetty merkitys,
4) saatu kaavan IX mukainen 1,3-dioliesteri muutetaan liittämällä 1,3-diolille sopiva suojaryhmä kaavan X
25 mukaiseksi yhdisteeksi,
M
„ ^ 0 Πχ o (x) 30 R °^>^X^C02Bu-t jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhmä ja ryhmällä R2 35 on kaavan VII yhteydessä esitetty merkitys.
92321 6 5) saatu kaavan X mukainen yhdiste muutetaan lohkaisemalla suojaryhmä R2 kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi,
M
„ / \
^ 0 h, Q
HO\w/5\^NSs_^co2Bu-t (III) 10 jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhmä, 6) saatu kaavan III mukainen yhdiste muutetaan al-dehydiksi, jolla on kaava XII,
M
15 H / \ (XI1) H* Q H. 0 ohc^O>^C02C(CH3)3 jossa M tarkoittaa samaa kuin kaavassa X, hapetetaan ja 20 muutetaan Wittig- tai Wittig-Horner-reaktion avulla ole-fiinijohdannaiseksi, jolla on kaava XI, ja
M
w'j^yL^co2Ba-t <xi>
25 CH
CH
/
R
7) saatu kaavan XI mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on t-butyyli- 30 tähde, 8) mahdollisesti saatu yhdiste muutetaan hapoksi (R1 on H) tai suolaksi (R1 on metallikationi) ja 9) mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
s 2 ό 21 7
Jos R1 on aikyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, alkyyliryhmä on suoraketjuinen tai haaroittunut.
Kaavan VI mukaiset lähtöaineyhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien 5 mukaisesti. Valmistuksen yhteydessä on tarkoituksenmukaista käyttää lähtöaineena L(-)-omenahappoa [S(-)-2-hyd-roksimeripihkahappoa], jolla on kaava IV
H. OH
10 X/COjH (IV)
HOpC
Tämä muutetaan tunnettuja menetelmiä käyttäen C^Ce-al-15 kyy-liesteriksi, jolla on kaava V
H OH R102C^ 20 jossa R1 on C^Cg-alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli, edullisesti käsittelemällä alkoholilla happamissa olosuhteissa.
Yhdiste V pelkistetään dioliesteriksi VI edulli-25 sesti boraanidimetyylisulfidikompleksin avulla käyttämäl- lä katalyyttistä määrää natriumboorihydridiä T. Moriwaken et ai. (Chemistry Letters 1984, 1389) mukaisesti.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä ensimmäisessä vaiheessa suojataan kaavan VI mukaisen dioliesterin pri-30 maarinen alkoholiryhmä. Kaavassa VII R2 on alkoholisuoja-ryhmä (vrt. Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley, New York 1981), edullisesti t-butyylidifenyylisi-lyyli.
Vaiheen 2 mukainen kondensointi suoritetaan esim. 35 etikkahappo-t-butyyliesterillä, edullisesti käyttämällä etikkahappo-t-butyyliesterin litiumenolaattia, liuotti- • « 92321 8 messa lämpötilassa -78 ®C, huoneen lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa -30 °C - -10 °C tetrahydrofuraanissa (THF). Enolaattia käytetään 2-5 ekvivalenttia. Litium-enolaattia valmistetaan tavallisia menetelmiä käyttäen, 5 edullisesti litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) avulla lämpötilassa -70 °C - -50 eC. Menetelmän muunnelma voi olla sellainen, että kaavan VII mukaista yhdistettä käytetään alkoholaattinaan, erityisesti esim. litium-, natrium- tai magnesiumalkoholaattina.
10 Hydroksiketoesteri VIII pelkistetään 1,3-diolies- teriksi IX niin, että edullisesti syntyy vain kaavan IX mukainen konfiguraatio.
Tähän käytetään edullisesti alkyyliboraania tai alkoksialkyyliboraania yhdessä natriumboorihydridin kans-15 sa lämpötiloissa -110 eC - 0 °C käyttäen kirjallisuudessa mainittuja menetelmiä (K. Narasaka, H. C. Pai, Chem.
Lett. 1980, 1415, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 155).
Yhdiste IX on tarkoituksenmukaista muuttaa aseto- \ /CHs 20 nidiksi X (M = ) edullisesti käyttämällä 2,2- ^ ch3 dimetoksipropaania asetonissa ja lisäämällä hapanta katalysaattoria, kuten esim. p-tolueenisulfonihappoa.
\ ^CH3 25 Asetonidi X muutetaan alkoholiksi III (M = C ).
^ CH3
Suojaryhmien R2 lohkaisemiseksi käytetään sinänsä tunnettuja menetelmiä. t-Butyylifenyylisilyyli lohkaistaan edullisesti fluoridi-ioneilla, esim. tetrabutyyliammo-30 niumfluoridilla THF:ssa.
Alkoholi III on arvokas synteesissä käytettävä aine valmistettaessa desmetyylimevalonihappojohdannaisia.
Kaavan XI mukaisten olefiinijohdannaisten valmistamiseksi kaavan III mukainen yhdiste hapetetaan aldehy-35 diksi XII, esim. käyttäen dimetyylisulfonidia/oksalyyli- kloridia/ trietyyliamiinia (Synthesis 1981, 165).
9 9z 321 /M\ H o H, 0 JL ^-C02C<CH3)3 (XII) OHCr — 5 (R1 on C(CH3)3) <*3
Yhdisteen XII, jossa M on esim. C, liittäminen
/ I
ch3 10 suoritetaan käyttäen sopivaa halogenidia XIII, jotta saataisiin DE-hakemusjulkaisun P 37 22 808.0 mukaisia yhdisteitä Γ V|] CHjX ,CH3 XIII X on Cl, Br 15 XIV X on PPh3+Br"
Jl XV X on PO(OAk)0 ri) 2 LI] Ak on Cj^-C^-alkyyli edullisesti Wittig- tai Wittig-Horner-reaktion mukaisesti, 20 jolloin välimuotoina ovat vastaavat fosfoniumhalogenidit XIV tai alkyylifosfonaatit XV, yhdisteeksi XI', jolla on kaava Γ HgC^.CHa 25 kJJ o o JL 1 1/0020(^3)3 (XI1)
Qjj ch3 30
Samalla tavalla voidaan valmistaa muita yhdisteitä XI. Yhdisteet XI hydrolysoidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä yhdisteiksi I, joissa Y on CH=CH. Kaavan XI mukaisen yhdisteen muuttamista halutuksi lopputuotteeksi selvennetään 35 seuraavassa reaktiolla, jossa on mukana yhdiste XI'. Kaavan 10 92321 XI' mukaisen asetonidin hydrolyysi happamissa olosuhteissa johtaa yhdisteeseen 1' r
vZjJj H OH H OH
ij"—^\^^C02C(CH3);3 (I · ) r^Yrr^r^CH3 k>JJ ch3 10
Yhdiste 1' muutetaan standardiolosuhteissa vastaavaksi laktoniksi 15 F |^°
ΥΊ\ f P
^^V^V^CHg (II·) 20 o edullisesti käyttäen trifluorietikkahappoa metyleeniklori-dissa.
Yhdisteiden I muuttaminen laktoneiksi II suoritetaan 25 joko suoraan esteristä (R1 on C^-Cg-alkyyli) tai vastaavasta Λ vapaasta haposta <R on H). Lisäksi hapoille herkkien yhdisteiden laktonit valmistetaan vapaista hapoista käyttämällä laktonointireagensseja kuten esim. karboksyyli-imidejä.
Kaavan XII mukaiset aldehydit, joissa M on ryhmä, 30 jolla on kaava x:·,· Q · c · 9...x 35 Keksintö koskee siis myös näitä yhdisteitä sekä mene- 92321 11 telmää niiden valmistamiseksi. Aldehydit ovat esim. arvokkaita välituotteita valmistettaessa kaavan I ja kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka ovat arvokkaita lääkkeitä. Esimerkki 1 5 S-3-hydroksi-4-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)voihap- pometyyliesteri (kaava VII)
Liuokseen, joka sisältää 31,1 g (0,233 mol) (3S)~
3,4-dihydroksivoihappometyyliesteriä (kaava VI), Chem. Lett. 1984, 1389, ja 31,7 g (0,466 mol) imidatsolia 400 ml:ssa 10 kuivaa dimetyyliformamidia, tiputettiin lämpötilassa 0 °C
64,05 g (0,233 mol) t-butyylidifenyylikloorisilaania. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen se sekoitettiin 1000 ml:an vettä ja uutettiin eetterillä (kahdesti) . Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja 15 haihdutettiin. Kun on suoritettu flash-kromatografointi (sykloheksaani/etyyliasetaatti = 3:1 + 1 % NEt^), saatiin 77,4 g (0,208 mol, 89 %) esimerkin 1 mukaista tuotetta.
[a]^® = -9,6 ° (c = 10,2 metanolissa) H-NMR <CDC13), 60 MHz): δ = 7,80 - 7,20 (m, 10H), 20 4,20 - 3,60 (m, 6H), 2,5 (d, 2H), 1,05 (s, 9H)
Esimerkki 2 (5 S)-5-hydroksi-3-okso-6-(t-butyylidifenyylisilyylioksi )heksaanihappo-t-butyyliesteri (kaava VIII)
Liuokseen, joka sisälsi 41,0 g (0,405 mol) di-isopro-25 pyyliamiinia 400 ml:ssa kuivaa THF:a, tiputettiin lämpötilassa 0 °C argonatmosfäärissä 225 ml (0,36 mol) n-butyylili-tiumia (heksaani). Kun seos oli ollut 30 min lämpötilassa 0 °C, se jäähdytettiin lämpötilaan -70 °C ja tiputettiin 36,7 ml (0,27 mol) etikkahappo-t-butyyliesteriä.
30 Kun seos oli ollut 1 tunnin lämpötilassa -70 °C, siihen tiputettiin 27,9 g (0,075 mol) esimerkin 1 mukaista yhdistettä liuotettuna pieneen määrään THF:a. Kun seos oli ollut 1,5 tuntia lämpötilassa -70 °C, sen annettiin lämmetä hitaasti lämpötilaan -15 °C. Kun seos oli ollut 15 min 35 lämpötilassa -15 °C, sitä sekoitettiin ja sen jälkeen kaa- 92321 12 dettiin kylmään seokseen, joka sisälsi 500 ml 2 M HCl:a ja 500 ml eetteriä. Vesifaasia uutettiin kahdesti eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin neutraaleiksi kylläisellä natriumkloridiliuoksella (kolme kertaa). Magnesium-5 sulfaatilla suoritetun kuivauksen ja vakuumissa suoritetun liuottimen poiston jälkeen saatiin 36 g (kvantitatiivinen saanto) otsikon mukaista yhdistettä. Sen annettiin reagoida suoraan seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
[a]p° = -9,8 ° (c = 10,6 metanolissa) puhdistamatto-10 malle tuotteelle.
Esimerkki 3 3R,5S-dihydroksi-6-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-heksaanihappo-t-butyyliesteri (kaava IX) 9,13 g:an (0,02 mol) esimerkin 2 mukaista yhdistettä 15 200 ml:ssa kuivaa THF:a tiputettiin argonatmosfäärissä 32 ml (0,032 mol) trietyyliboraaniliuosta (THF) huoneen lämpötilassa. Kun seosta oli sekoitettu 15 min huoneen lämpötilassa, se jäähdytetiin lämpötilaan -70 °C ja lisättiin 1,51 g (0,04 mol) natriumboorihydridiä ja sen jälkeen 15 ml 20 kuivaa metanolia. Sekoitettiin 2,5 tuntia lämpötilassa -70 °C ja kaadettiin sen jälkeen kylmään liuokseen, joka sisälsi 35 ml 35-% vetyperoksidia 300 ml:ssa vettä. Uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin (kolme kertaa) kylläisellä natriumvetykar-25 bonaattiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Kun liuotin oli poistettu vakuumissa, saatiin 9,48 g (kvant.) otsikon mukaista yhdistettä.
Analyyttinen näyte puhdistettiin käyttäen flash-kromatografointia silikageelillä (etyyliasetaatti/syklohek-30 saani = 2:1 + 1 % NEt3) .
[a]p^ = -6,6 ° (c = 10,4 metanolissa).
H-NMR (CDC13, 270 MHz): δ = 7,15 ja 7,40 (molemmat m, yhdessä 10 H), 4,21 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,70 - 1,40 ja 1,05 (ueimmat m, yhdessä 20 H) 13 92321
Esimerkki 4 (3R,5S)-6-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-3,5-0-isopropylideeni-3,5-dihydroksiheksaanihappo-t-butyyliesteri (kaava X) 5 6,88 g (0,015 mol) esimerkin 3 mukaista yhdistettä (puhdistamaton tuote) liuotettiin seokseen, joka sisälsi 200 ml asetonia ja 2,75 ml 2,2-dimetoksipropaania, ja huoneen lämpötilassa sekoitettiin 250 mg:n kanssa p-tolueeni-sulfonihappoa. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen huoneen 10 lämpötilassa lisättiin 4 ml trietyyliamiinia ja liuotin poistettiin vakuumissa. Vesifaasia uutettiin kerran eetterillä. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja pestiin natriumvety-karbonaattiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Kun liuotin poistettiin vakuumissa ja suoritettiin flash-kromatografoin-15 ti silikageelillä (sykloheksaani/etyyliasetaatti = 5:1), saatiin 5,2 g (0,010 mol, 70 %) otsikon mukaista yhdistettä.
20 [a]£ = -4,0 (c = 24,6 metanolissa).
H-NMR (270 MHz, CDCI3): δ = 7,20 ja 7,40 (kumpikin m, yhdessä 10H), 4,25 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H), 20 3,52 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,30 (dd, 1H), 1,70 (dt, 1H), 1,50 - 1,00 (erilaisia m, yhdessä 25H)
Esimerkki 5 {3R,5 S)-6-hydroksi-3,5-0-isopropylideeni-3,5-di-hydroksiheksaanihappo-t-butyyliesteri (kaava III) 25 Liuokseen, joka sisälsi 2,49 g (5 mmol) esimerkin 4 mukaista yhdistettä 20 mlrssa THF:a, lisättiin lämpötilassa 0 °C 1,89 g (6 mmol) tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraat-tia. Kun seos oli ollut 3 tuntia lämpötilassa 0 °C, se laimennettiin 100 ml:11a eetteriä ja liuos pestiin 100 30 ml:lla kylläistä natriumkloridiliuosta. Vesifaasia uutettiin kerran uudelleen eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^). Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös flash-kromatografoitiin silikageelillä (sykloheksaani/ etyyliasetaatti = 1:1). Saanto 1,04 g (4,0 mmol, 80 %).
35 [a]g® = -3,7 (c = 14,9 metanolissa).
92321 14 H-NMR (DMSO-dg, 270 MHz): δ = 2,61 (t, 1H), 4,20 (m, 1H) , 3,88 (in, 1H) , 3,40 - 3,20 (m, 2H) , 2,38 (dd, 1H) , 2,22 (dd, 1H), 1,55 (dt, 1H), 1,40 (s, 12H), 1,25 (s, 3H), 1,15 (m, 1H) 5 MS: C13H2405, 261 (M + H+)
Esimerkki 6 (3R,5S)-6-okso-0-isopropylideeni-3,5-dihydroksihek-saanihappo-t-butyyliesteri (kaava XII)
Liuos, joka sisälsi 0,235 ml (2,75 mmol) oksalyyli-10 kloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitettiin lämpötilassa -78 °C pisaroittain 0,43 g:an (5,50 mmol) dimetyy-lisulfoksidia ja sekoitettiin 5 min samassa lämpötilassa.
Sen jälkeen lisättiin pisaroittain 0,65 g (2,5 mmol) esimerkin 5 mukaista yhdistettä. 5 minuutin sekoituksen jälkeen 15 lisättiin 1,70 ml trietyyliamiinia ja reaktioseoksen annettiin lämmetä 2 tunnin aikana huoneen lämpötilaan. Jatkokäsittelynä erä siirrettiin veteen ja ravisteltiin kolme kertaa käyttäen kullakin kerralla 50 ml eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih-20 dutettiin. Jäljelle jäävä öljy erotettiin suurtyhjössä nestemäisistä aineosista ja sen annettiin reagoida välittömästi edelleen.
Esimerkki 7 E-6S-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-; 25 fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahyd- ro-2H-pyran-2-oni (kaava II)
Vaihe a (kaava XI):
Liuos, joka sisälsi 0,26 g (2,5 mmol) di-isopropyy-liamiinia 10 ml:ssa THF:a, sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 30 pisaroittain 1,6 ml:n (2,5 mmol) kanssa n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 min. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain 5 ml:an THF:a liuotettuna 1,10 g (2,5 mmol) dietyyli-(4-(4-fluorifenyyli)- 2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yylimetyyli)fosfo-35 naattia (kaava XV, valmistettu kuumentamalla 8 tuntia vas- • 92321 15 taavaa bromidia trietyylifosfiitin kanssa tolueenissa ja puhdistamalla kromatografisesti (sykloheksaani/ etyyliasetaatti = 2:1, silikageeli). Saatua tummanvihreää reaktio-liuosta sekoitettiin 1 tunti lämpötilassa 0 °C, sen jälkeen 5 se sekoitettiin 0,65 g:n kanssa esimerkin 6 mukaista epäpuhdasta tuotetta ja saatettiin huoneen lämpötilaan 3 tunnissa sekoittamalla. Jatkokäsittelynä seos kaadettiin 100 mlran vettä ja uutettiin kolmesti käyttäen uuttamiseen kulloinkin 100 ml eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 10 kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Suoritettiin flash-kromatografointi silika-geelillä (sykloheksaani/etyyliasetaatti = 3:1 + 1 % NEt^).
H-NMR (DMSO-dg; 270 MHz): δ = 0,93 (mc, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,31 (d, J=7Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 15 2,48 (mc 2H), 3,52 (h, J=7Hz, 1H), 4,30 (mc, 1H), 4,47 (mc, 1H), 5,33 (dd, J=16Hz, 6Hz, 1H), 6,56 (d, J=16 Hz, 1H), 7,25 (mc, 2H), 7,40 - 7,53 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 8,16 (mc, 2H) ppm.
MS (DCL): m/e = 546 (M+ +H) 20 Vaihe b: E,3R,5S-3,5-dihydroksi-7-(4-{4-fluorifenyyli)-2-ilme tyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)hept-6-eenihappo-t-butyyliesteri (kaava I) 107 mg (0,19 mmol) esimerkin 7 vaiheen a mukaista : 25 yhdistettä liuotettiin 10 ml:an THF:a ja sekoitettiin 5 ml:an 2 M HCl:a. Kun seos oli ollut 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, se neutraloitiin kylläisellä natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteritaasit pestiin kerran kylläisellä natriumkloridi-30 liuoksella ja kuivattiin (MgS04). Kun liuotin poistettiin ja suoritettiin kiteytys di-idopropyylieetterin ja n-pentaanin seoksesta, saatiin 78 mg (0,15 mmol, 79 %).
H-NMR (CDCI3, 270 MHz): δ * 1,36 (d, J=7Hz, 6H), 1,43 - 1,55 (m, 11H), 2,35 (s, 1H), 2,37 (d, J=2 Hz, 1H), 3,30 35 (leveä s, 1H), 3,46 (h, J=7Hz, 1H), 3,73 (leveä s, 1H), » 92321 16 4,11 (mc, 1H), 4,41 (mc, 1H), 5,38 (dd, J=16Hz, 7Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16Hz, 2Hz, 1H), 7,08 (mc, 2H), 7,25 - 7,49 (m, 6H), 8,10 (mc, 2H).
MS: (FAB): m/e = 506 (M+ + H) 5 Vaihe c: E-6S-2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahyd-ro-2H-pyran-2-oni (kaava II)
Liuosta, joka sisälsi 41 mg (0,08 mmol) vaiheesta b 10 saatua yhdistettä 2 ml:ssa dikloorimetaania ja 0,10 ml (0,59 mmol) trifluorietikkahappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa, jolloin reaktion etenemistä seurattiin ohutlevykroma-tografisesti (silikageeli, sykloheksaani/etyyliasetaatti = 2:1). 8 tunnin kuluttua eduktia ei ollut enää jäljellä.
15 Reaktioliuos siirrettiin kylläiseen NaHCO^-liukseen ja käsiteltiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäljelle jäi 40 mg (100 %) esimerkin 7 mukaista tuotetta, joka on kalkissa suhteissa alkuperäisen aineen kal-20 täistä (vrt. DE-hakemusjulkaisu P 3722808.0).
Vaihe d:
Vaiheen b mukaisista estereistä saadaan vastaavia natriumsuoloja: E,3R,5S-3,5-dihydroksi-7-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-25 metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)hept-6-eenihapon natriumsuola 1 mmol vaiheen b mukaista esteriä saippuoidaan 1 mmol:11a natriumhydroksidia etanolin ja veden seoksessa huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan vakuumissa ja 30 jäännöstä haihdutetaan useita kertoja tolueenista. Jäännös sekoitetaan eetterin ja heksaanin seokseen.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavia kaavojen I tai II mukaisia yhdisteitä: E,3R,5S-9,9-di-(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-35 isopropyyli-6,8-nonadieenihapon natriumsuola, * 17 92321 E,3R,5S-9,9-di-(4—fluori-3-metyylitenyyli)-3,5-di-hydroksi-8-isopropyyli-6,8-nonadieenihapon natriumsuola, E,3R,5S-9,9-di-(4-fluori-2-metyylifenyyli)-3,5-di-hydroksi-8-isopropyyli-6,8-nonadieenihapon natriumsuola, 5 E,3R,5S-9,9-di-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-3,5-di- hydroksi-8-isopropyyli-8-noneenihapon natriumsuola, E,3R,5S-9,9-di-(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-isopropyyli-8-noneenihapon natriumsuola, E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-10 fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(2,6-bis-(1-metyylietyyli)-4-(4-fluorifenyyli )pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 15 E-6S-(2-(6-(l,1-dimetyylietyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 2- (l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli )pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-20 2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(6-(2,5-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluorifenyy-: 25 li)-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 6S-(2-(2-etyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-fenyylipyridin- 3- yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, 30 E-6S-(2-(2-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-ti me tyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyrimidin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-35 hydro-2H-pyran-2-oni, 18 92321 E-6S-(2-(2,6-bis-(1-metyylietyyli)-4-(4-fluorifenyy- li)pyrimidin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(6-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-5 metyylietyyli)pyrimidin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni, E-6S-(2-(4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli )pyrimidin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni.
li
Claims (3)
1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa optisesti aktiivisia 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisia, 5 joilla on kaava I OH OH (1) 10 (3,5-dihydroksikarboksyylihappojohdannaisia) tai kaava II H0*TY (II) 15 N (hydroksilaktoneja), joissa kaavoissa Y on -CH=CH-ryhmä, R on ryhmä, jolla on kaava a κ3γ^κ4 (α) N^z h . 25 jossa Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, ryhmät R3, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, suo-raketjuinen tai haaroittunut hiilivetyryhmä, jossa on korkeintaan 6 C-atomia, fenyyli, jossa substituenttina 30 voi olla halogeeni, alkyyli tai alkoksi, jossa on korkeintaan 6 C-atomia, ja R1 on vety, metallikationi tai alkyyli, jossa on 1 - 8 C-atomia, tunnettu siitä, että 1. dioliesteri, jolla on kaava VI 35 20 92521 H OH π HcoCJk0Rl’ (vi> 5 jossa R1' on C^-Ce-alkyyli, muutetaan liittämällä tavallinen suojaryhmä primaarisen alkoholiryhmän suhteen suojatuksi yhdisteeksi, jolla on kaava VII 10 , H. OH 0 !' (V1I) 15 jossa R1' on C^-Cg-alkyyli ja R2 on tavallinen alkoholi-suo jaryhmä, 2. saatu kaavan VII mukainen yhdiste tai sitä vastaava alkoholaatti muutetaan kondensoimalla etikkahappo-t-butyyliesterillä yhdisteeksi, jolla on kaava Vili 20 Hv OH o 0 r20. 'L JL JL (Vili) ^ ^ ^OBu-t 25 jossa ryhmällä R2 on kaavan VII yhteydessä esitetty merkitys, 3. saatu kaavan Vili mukainen hydroksiketoesteri pelkistetään 1,3-dioliesteriksi, jolla on kaava IX 30 r2o H' »H *0H CO?*-*· (IX) jossa ryhmällä R2 on kaavan VII yhteydessä esitetty merkitys, 92321 21 4. saatu kaavan IX mukainen 1,3-dioliesteri muutetaan liittämällä 1,3-diolille sopiva suojaryhmä kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi,
5 Mv „ (X) 2 ^ 2 H\0 R 0 ^ Ά J rn CO 2 Bu-1 10 jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhmä ja ryhmällä R2 on kaavan VII yhteydessä esitetty merkitys, 5. saatu kaavan X mukainen yhdiste muutetaan lohkaisemalla suojaryhmä R2 kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, /\ H. 0 „ o H0X>O^C°2Bu-t (III> 20 jossa M on 1,3-diolille sopiva suojaryhmä, 6. saatu kaavan III mukainen yhdiste muutetaan al-dehydiksi, jolla on kaava XII, K / \
25 H„ o n o (XII) OH (AX/C02c'c»3'3 jossa M tarkoittaa samaa kuin kaavassa X, hapetetaan ja muutetaan Wittig- tai Wittig-Horner-reaktion avulla ole- 30 fiinijohdannaiseksi, jolla on kaava XI, ja M / \ <XI> H'-A K'JL ro
2. Kaavan XII mukaisia aldehydejä,
10 M / \ (XII) H- 0 k O ohc-;^>^C02C(CH3)3 15 tunnetut siitä, että M on ryhmä, jolla on kaava >C.p. g. O - a 20 ^
2 Bu-t 35 e / R 92321 22 7. saatu kaavan XI mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on t-butyyli-tähde, 8. mahdollisesti saatu yhdiste muutetaan hapoksi 5 (R1 on H) tai suolaksi (R1 on metallikationi) ja 9. mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
3. Menetelmä kaavan XII mukaisten aldehydien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hapetetaan alkoholeja, joilla on kaava III, jossa symbolilla M on kaavan XII yhteydessä annetut merkitykset. 92321 23
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3741509 | 1987-12-08 | ||
| DE19873741509 DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885651A0 FI885651A0 (fi) | 1988-12-05 |
| FI885651A FI885651A (fi) | 1989-06-09 |
| FI92321B true FI92321B (fi) | 1994-07-15 |
| FI92321C FI92321C (fi) | 1994-10-25 |
Family
ID=6342094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885651A FI92321C (fi) | 1987-12-08 | 1988-12-05 | Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4970313A (fi) |
| EP (1) | EP0319847B1 (fi) |
| JP (2) | JP2511510B2 (fi) |
| KR (1) | KR970008314B1 (fi) |
| AT (1) | ATE92045T1 (fi) |
| AU (2) | AU616224B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340105C (fi) |
| DE (2) | DE3741509A1 (fi) |
| DK (1) | DK170616B1 (fi) |
| ES (1) | ES2058222T3 (fi) |
| FI (1) | FI92321C (fi) |
| HU (2) | HU202856B (fi) |
| IE (1) | IE62540B1 (fi) |
| IL (1) | IL88612A (fi) |
| NO (1) | NO174201C (fi) |
| NZ (1) | NZ227210A (fi) |
| PT (1) | PT89163B (fi) |
| ZA (1) | ZA889120B (fi) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
| US5292898A (en) * | 1990-08-01 | 1994-03-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof |
| EP0469480A3 (en) * | 1990-08-01 | 1993-03-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use |
| JPH054943A (ja) * | 1990-08-30 | 1993-01-14 | Sagami Chem Res Center | 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体 |
| JP2619136B2 (ja) * | 1990-11-02 | 1997-06-11 | 鐘淵化学工業株式会社 | ５，６―ジヒドロキシ―３―オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法 |
| US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
| DE4128345C1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-06-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| DK0577040T3 (da) * | 1992-07-02 | 1998-02-02 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,5S)6-hydroxy-3,,5-O-isopropyliden-3,5-dihydroxyhexansyre-tert.-butylester |
| JP3076154B2 (ja) * | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
| JP3852618B2 (ja) * | 1995-03-17 | 2006-12-06 | 塩野義製薬株式会社 | ６−ヒドロキシヘキサン酸類の酸化方法 |
| DE19714343A1 (de) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Bayer Ag | Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen |
| ATE360608T1 (de) * | 1997-12-19 | 2007-05-15 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen |
| EP1619191B1 (en) * | 1998-08-05 | 2010-10-27 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetic acid derivatives |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| KR20010072175A (ko) * | 1999-06-04 | 2001-07-31 | 후루타 타케시 | 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법 |
| JP3844112B2 (ja) | 2000-08-23 | 2006-11-08 | 高砂香料工業株式会社 | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法 |
| ITMI20010968A1 (it) * | 2001-05-10 | 2002-11-10 | Centonze Nicola | Film mono o coestruso per la protezione temporanea o permanente di superfici in genere avente un aspetto estetico-funzionale simile alla car |
| AR034772A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparacion de los compuestos de aminopirimidina |
| DK1478650T3 (da) * | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
| GB0211751D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Avecia Ltd | Compound and process |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| KR100529703B1 (ko) * | 2002-09-23 | 2005-11-17 | 임광민 | 키랄 중간체의 제조방법 및 그를 이용한 아토바스타틴의제조방법 |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CN1300133C (zh) * | 2004-10-21 | 2007-02-14 | 浙江大学 | （3r，5r）－3－羟基－5－氨乙基环戊内酯的合成方法 |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| ES2564250T3 (es) * | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
| CN100429212C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-10-29 | 浙江东港药业有限公司 | 一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法 |
| WO2008059519A2 (en) * | 2006-09-25 | 2008-05-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin |
| WO2008044243A2 (en) * | 2006-10-09 | 2008-04-17 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2008059366A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of cis-1, 3-diols from the corresponding beta-hydroxy ketones employing microbial ketone reductases |
| EP2351762B1 (en) | 2008-10-20 | 2013-10-16 | Kaneka Corporation | NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR INTERMEDIATE |
| WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8987444B2 (en) | 2010-01-18 | 2015-03-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| TWI551592B (zh) | 2011-04-01 | 2016-10-01 | 隆沙有限公司 | 以兩步驟來製備３，５－二側氧己酸酯 |
| KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
| WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
| CN104230879B (zh) * | 2014-08-15 | 2016-08-24 | 新发药业有限公司 | 一种2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法 |
| KR101675983B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법 |
| CN105985311B (zh) * | 2015-02-15 | 2019-08-13 | 北大医药股份有限公司 | 一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备瑞舒伐他汀钙的方法 |
| CN106317011B (zh) * | 2015-06-25 | 2019-01-18 | 北大方正集团有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN115894431A (zh) * | 2022-11-29 | 2023-04-04 | 南京欧信医药技术有限公司 | 他汀类药物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4571428A (en) * | 1983-07-08 | 1986-02-18 | Sandoz, Inc. | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
| EP0244364A3 (en) * | 1986-04-30 | 1992-04-01 | Sandoz Ag | Preparation of olefinic compounds |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| EP0307342B1 (de) * | 1987-07-10 | 1996-01-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4824959A (en) * | 1988-02-18 | 1989-04-25 | Bristol-Myers Company | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1987
- 1987-12-08 DE DE19873741509 patent/DE3741509A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-12-01 DE DE8888120057T patent/DE3882668D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 ES ES88120057T patent/ES2058222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 EP EP88120057A patent/EP0319847B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-01 AT AT88120057T patent/ATE92045T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-05 FI FI885651A patent/FI92321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 PT PT89163A patent/PT89163B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 ZA ZA889120A patent/ZA889120B/xx unknown
- 1988-12-06 US US07/280,762 patent/US4970313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 NZ NZ227210A patent/NZ227210A/xx unknown
- 1988-12-07 AU AU26626/88A patent/AU616224B2/en not_active Expired
- 1988-12-07 NO NO885438A patent/NO174201C/no unknown
- 1988-12-07 IE IE364888A patent/IE62540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-07 CA CA000585280A patent/CA1340105C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 JP JP63307972A patent/JP2511510B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-07 IL IL88612A patent/IL88612A/xx unknown
- 1988-12-07 DK DK682588A patent/DK170616B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 KR KR1019880016302A patent/KR970008314B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 HU HU90272A patent/HU202856B/hu unknown
- 1988-12-08 HU HU886351A patent/HU207045B/hu unknown
-
1989
- 1989-11-20 US US07/438,305 patent/US4977279A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-29 AU AU81415/91A patent/AU639583B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-12-07 JP JP7318777A patent/JP2573819B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92321B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita | |
| RU2266903C2 (ru) | Способ получения производных 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты | |
| JP5822169B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその中間体の製造方法 | |
| JP4440476B2 (ja) | シンバスタチンの製造方法 | |
| JP2004517900A (ja) | 中間体化合物アトルバスタチン形態ｖおよびフェニルボロン酸の合成方法 | |
| EA010883B1 (ru) | Способ получения гексагидрофуро[2,3-в]фуран-3-ола | |
| CA2561059A1 (en) | Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly rosuvastatin | |
| KR20060129186A (ko) | 스타틴의 제조방법 | |
| JP6027683B2 (ja) | スタチン類の簡便な製造方法 | |
| JP2603284B2 (ja) | 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体 | |
| JP5796836B2 (ja) | ピタバスタチンまたはその塩の中間体の製造方法 | |
| JPH0592963A (ja) | Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
| KR101710976B1 (ko) | 키랄 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 HMG-CoA 환원저해제의 제조방법 | |
| CA2578342A1 (en) | Method for the production of diarylcycloalkyl derivatives | |
| REDDY¹ et al. | An efficient industrial process for the preparation of fluvastatin sodium | |
| JP5059355B2 (ja) | オキサゾリジン誘導体の製造方法 | |
| Tlais | I. Para-Siletanylbenzyl (PSB) Protecting Group II. Stereocontrol of 5, 5-Spiroketals in the Synthesis of Cephalosporolides H, E, and F | |
| PH26336A (en) | Optically active-3-demethylmevalonic and derivatives and intermediates | |
| JP2003137870A (ja) | ３，５−ジオキソ−６−ヘプテン酸誘導体類の製造方法及びその中間体 | |
| JPH04316538A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法 | |
| JPH0525089A (ja) | ２−ヒドロキシ酸誘導体の製造法 | |
| JPH0469355A (ja) | ２，４―ジヒドロキシアジピン酸誘導体 | |
| KR20030040858A (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH |
|
| MA | Patent expired |