CN100429212C - 一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成新方法。现有技术中中间体的定量分析和纯化相对比较困难，最后产物常需过柱以后才能达到后续反应的要求。本发明在起始原料中先引入对甲苯磺酰基，使中间体的分析控制变得容易，同时由于对甲苯磺酰基的引入，中间体的熔点显著提高，这就使通过结晶纯化变得可能，从而提高目的产物的纯度，以利于工业化生产。本发明工艺相对较短，总收率较高，无需过柱即可得到高含量的目的产物。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，特别是涉及一种(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成新方法。
技术背景
(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂药瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)的一个中间体。文献上已有较多有关它的合成路线的报道。根据起始原料和合成技术的不同，大致可以分以下二类：
1.以手性化合物为起始原料，经手性诱导还原合成目的产物
以手性化合物为起始原料，先缩合再经手性诱导还原等步骤合成(4R-cis)-6-甲酰基(或羟甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI)是比较常用的方法。
G.Wess等人报道了一种合成方法(USP4977279；Tetrahedron Letters，1990，Vol.31，No.18，pp2545～2548)，是以(S)-3，4-二羟基丁酸甲酯为起始原料，经以下几步反应合成：
该路线脱保护基比较困难，总收率不高。
USP5214197报道的合成方法则是以2-羟基-4-氧代己二酸酯为原料，经以下反应步骤合成6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯：
但该文献并未提及手性的问题。
WO03/053950提出的合成路线是以手性3，4-环氧丁酸酯为起始原料，经以下反应步骤来合成(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸酯：
但起始原料环氧化物也需多步反应合成。
USP6472544提出的合成方法是以手性3-羟基-4-卤代丁酸酯为起始原料，经以下反应步骤合成(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲氧基-1，3-二氧己环-4-乙酸丁酯：
在该反应的手性诱导合成中使用了微生物，虽然手性选择性好，但微生物的选择合反应控制较困难。
WO02/06266介绍的合成方法是以手性六元环内酯为起始原料，经以下反应步骤合成(4R，cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯：
该方法过程简单，但起始原料需多步合成才能得到。
特开平6-107592、Tetrahedron Letters，1993，Vol.34，No.3，pp513～516提出的合成路线是以酒石酸酯衍生物为起始原料，经以下步骤合成(4R，cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯：
该法起始原料较易得，但总收率仅30％左右。
特开平2-262537报道的合成路线是以手性氯代丙二醇为起始原料，经以下反应步骤合成(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯：
该法最后脱除苯甲酰基需用强碱，会使二个酯均发生皂化，导致总收率下降。
2.手性催化合成法合成目的产物
以非手性化合物为起始原料，先经手性催化产生手性中心，然后再诱导还原得到目的产物。
USP5399722、Synthesis，1995，p1014～1018介绍了以氯代乙酰乙酸乙酯为原料，经以下发应步骤合成(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯：
该方法总收率36％，但e.e.值较低，无法满足Rosuvastatin合成的要求。
特开2005-82591提出的合成路线是以烯醛和硅醚化乙酰乙酸酯为起始原料，经以下反应步骤合成(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二烷基-1，3-二氧己环-4-乙酸酯：
该工艺中手性催化剂价贵，硅醚化乙酰乙酸酯合成难度较大。
DE4128345报道的合成方法是以
为原料，经手性环氧化等多步反应合成，反应步骤多，最后产物的e.e.值约为98％，也无法满足Rosuvastatin合成的要求。
Tetrahedron Letters，1992，Vol.33，No.29，pp4183～4186介绍了利用手性环氧化醛为原料，经手性催化合成(4R，cis)-6-取代基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的方法，其中6位取代基可以根据需要进行衍生变换。
由以上文献报道可见，利用手性化合物为起始原料的方法所合成的目的产物具有光学纯度高的特点，但中间体的定量分析和纯化相对比较困难，最后产物常需过柱以后才能达到后续反应的要求。
发明内容
本发明目的就是针对现有技术的不足，提供一种(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法。
本发明合成方法反应式为：
其反应过程具体为：
(1)在四氢呋喃溶剂中，CuBr催化剂存在下，35～40℃时将锌与溴乙酸叔丁酯制备成有机锌试剂，有机锌试剂与(I)反应，冷却至-5～0℃，加稀硫酸水解，乙酸乙酯萃取，浓缩，-15～-10℃结晶得(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)；
(2)在四氢呋喃与甲醇的混合溶剂中，(II)先在-30～-40℃时与R1OBR2 2烷氧基硼烷反应2～3小时，然后于-65～-70℃时用KBH4还原至(II)反应完全，再经中和、浓缩、萃取、脱溶得(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)；
(3)在酸催化下，于20～25℃时，(III)与过量2，2-二甲氧基丙烷反应至(III)的含量不再变化，再中和、浓缩回收2，2-二甲氧基丙烷，然后萃取、脱溶、用异丙醚与正己烷混合溶剂结晶得(4R-cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)；
(4)在甲醇钠催化剂存在下，(IV)与甲醇在5～10℃反应至(IV)反应完全，再中和、浓缩、萃取、脱溶得(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)；
(5)在二氯甲烷中，(V)先与草酰氯、二甲基亚砜于-70～-80℃反应，然后加入三乙胺升至常温，保温反应至(V)反应完全，反应液倾入水中分层，脱溶后用异丙醚和正己烷结晶得含量≥99％的高纯度产品(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI)。
按上述反应过程，所述的R1OBR2 2烷氧基硼烷为乙氧基二甲基硼烷、丙氧基二甲基硼烷、甲氧基二乙基硼烷、乙氧基二乙基硼烷、丙氧基二乙基硼烷、甲氧基二丙基硼烷、乙氧基二丙基硼烷中的一种。
本发明在起始原料中先引入对甲苯磺酰基，使中间体的分析控制变得容易，同时由于对甲苯磺酰基的引入，中间体的熔点显著提高，这就使通过结晶纯化变得可能，从而提高目的产物的纯度，以利于工业化生产。本发明工艺相对较短，总收率较高，无需过柱即可得到高含量的目的产物(4R，cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
具体实施方式
下面结合实施例予以详细说明。
实施例1
(1)(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)的合成
在三口烧瓶中加入锌箔65g，四氢呋喃400mL，CuBr催化剂0.7g，搅拌升温到35℃，滴加溴乙酸叔丁酯195g，滴完保温反应1小时。保温毕滴加由255g(3R)-3-羟基-4-对甲苯磺酰氧基丁腈(I)和400mL四氢呋喃组成的溶液，滴毕保温反应至(I)的含量基本不变(HPLC跟踪)。冷却至-5℃，滴加10％硫酸溶液调pH＝3～4，保温搅拌3小时。反应液加乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，真空浓缩至约400mL，冷却至-15℃，保温结晶12小时，过滤，真空干燥，得(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)228g，HPLC测得含量为99.0％。
(2)(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)的合成
在三口烧瓶中加入186g(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)，500mL四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，冷却至-40℃，加2mol/L乙氧基二甲基硼烷的四氢呋喃溶液300mL，保温反应2小时。降温至-65℃，加入KBH4 30g，搅拌反应至(II)反应完全(HPLC跟踪)，升温至0～10℃，加冰乙酸中和至pH＜7，减压蒸馏回收溶剂，残留物中加水和乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，乙酸乙酯层用无水MgSO4干燥，减压蒸馏脱去乙酸乙酯，得(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)182g，HPLC手性柱测得(3R，5S)异构体(III)含量为97.3％。
(3)(4R，cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)的合成
在三口烧瓶中加入187g(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)，1500mL2，2-二甲氧基丙烷，2g甲磺酸催化剂，25℃反应至(III)的含量不再变化(HPLC跟踪)，加碳酸氢钠中和催化剂，减压回收二甲氧基丙酮，加水和乙酸乙酯溶解，分层。乙酸乙酯层用无水MgSO4干燥，减压脱除乙酸乙酯，用异丙醚和正己烷结晶，得(4R，cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)白色固体195g，HPLC测得含量为99.1％。
(4)(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)的合成
在三口烧瓶中加入104g(4R，cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)，900mL甲醇，2g甲醇钠，5～10℃搅拌反应至(IV)反应完全(HPLC跟踪)，冰乙酸中和到pH＝6～7，浓缩掉甲醇，加水和乙酸乙酯溶解，分层，乙酸乙酯层用无水MgSO4干燥，减压除去乙酸乙酯，得(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)65g，HPLC测得含量为99.4％。
(5)(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI)的合成
在三口烧瓶中加入600mL二氯甲烷，25g草酰氯，冷却至-80℃，滴加37gDMSO，再滴加由65.5g(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)与200mL二氯甲烷组成的溶液，滴毕加200mL三乙胺，升至室温，保温反应直至(V)反应完全(TLC跟踪)，将反应液倾入1000mL水中，搅拌洗涤，静置分层，水层用2×400mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗至中性，无水MgSO4干燥，浓缩除去二氯甲烷，加异丙醚和正己烷结晶，得(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI)60g，HPLC测得含量为99.4％。
实施例2
(1)(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)的合成
在三口烧瓶中加入锌箔65g，四氢呋喃400mL，CuBr催化剂0.7g，搅拌升温到40℃，滴加溴乙酸叔丁酯195g，滴完保温反应1小时。保温毕滴加由255g(3R)-3-羟基-4-对甲苯磺酰氧基丁腈(I)和400mL四氢呋喃组成的溶液，滴毕保温反应至(I)的含量基本不变(HPLC跟踪)。冷却至0℃，滴加10％硫酸溶液调pH＝3～4，保温搅拌3小时。反应液加乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，真空浓缩至约400mL，冷却至-10℃，保温结晶12小时，过滤，真空干燥，得(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)228g，HPLC测得含量为99.2％。
(2)(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)的合成
在三口烧瓶中加入186g(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)，500mL四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，冷却至-30℃，加2mol/L乙氧基二甲基硼烷的四氢呋喃溶液300mL，保温反应2小时。降温至-70℃，加入KBH430g，搅拌反应至(II)反应完全(HPLC跟踪)，升温至0～10℃，加冰乙酸中和至pH＜7，减压蒸馏回收溶剂，残留物中加水和乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，乙酸乙酯层用无水MgSO4干燥，减压蒸馏脱去乙酸乙酯，得(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)182g，HPLC手性柱测得(3R，5S)异构体(III)含量为97.5％。
(3)(4R，cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)的合成
在三口烧瓶中加入187g(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)，1500mL2，2-二甲氧基丙烷，2g甲磺酸催化剂，20℃反应至(III)的含量不再变化(HPLC跟踪)，加碳酸氢钠中和催化剂，减压回收二甲氧基丙酮，加水和乙酸乙酯溶解，分层。乙酸乙酯层用无水MgSO4干燥，减压脱除乙酸乙酯，用异丙醚和正己烷结晶，得(4R，cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)白色固体195g，HPLC测得含量为99.5％。
(4)(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)的合成
在三口烧瓶中加入104g(4R，cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)，900mL甲醇，2g甲醇钠，5～10℃搅拌反应至(IV)反应完全(HPLC跟踪)，冰乙酸中和到pH＝6～7，浓缩掉甲醇，加水和乙酸乙酯溶解，分层，乙酸乙酯层用无水MgSO4干燥，减压除去乙酸乙酯，得(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)65g，HPLC测得含量为99.2％。
(5)(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI)的合成
在三口烧瓶中加入600mL二氯甲烷，25g草酰氯，冷却至-70℃，滴加37gDMSO，再滴加由65.5g(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)与200mL二氯甲烷组成的溶液，滴毕加200mL三乙胺，升至室温，保温反应直至(V)反应完全(TLC跟踪)，将反应液倾入1000mL水中，搅拌洗涤，静置分层，水层用2×400mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗至中性，无水MgSO4干燥，浓缩除去二氯甲烷，加异丙醚和正己烷结晶，得(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI)60g，HPLC测得含量为99.2％。
实施例3
本实施例为(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)的合成。
在三口烧瓶中加入186g(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)，500mL四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，冷却至-35℃，加入2mol/L乙氧基二乙基硼烷300mL，保温反应2.5小时。降温至-75℃，加入KBH430g，搅拌反应至(II)反应完全(HPLC跟踪)，升温至0～10℃，加冰乙酸中和至pH＜7，减压蒸馏回收溶剂，残留物中加水和乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，乙酸乙酯层用无水MgSO4干燥，减压蒸馏脱除乙酸乙酯，得(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)183g，HPLC手性柱测得(3R，5S)异构体(III)含量为98.1％。
实施例4～8
本实施例为(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)的合成。
除将实施例3中乙氧基二乙基硼烷依次改为甲氧基二乙基硼烷、丙氧基二甲基硼烷、丙氧基二乙基硼烷、甲氧基二丙基硼烷、乙氧基二丙基硼烷外，其余操作同实施例3，结果见表1。
表1
| 实施例 | 烷氧基硼烷 | (3R，5S)异构体(III)含量(％) |
| 4 | 甲氧基二乙基硼烷 | 97.9 |
| 5 | 丙氧基二甲基硼烷 | 97.7 |
| 6 | 丙氧基二乙基硼烷 | 98.2 |
| 7 | 甲氧基二丙基硼烷 | 98.0 |
| 8 | 乙氧基二丙基硼烷 | 98.3 |
Claims (1)
1、一种(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法，其特征在于该合成方法反应式为：
其反应过程具体为：
(1)在四氢呋喃溶剂中，CuBr催化剂存在下，35～40℃时将锌与溴乙酸叔丁酯制备成有机锌试剂，有机锌试剂与(I)反应，冷却至-5～0℃，加稀硫酸水解，乙酸乙酯萃取，浓缩，-15～-10℃结晶得(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)；
(2)在四氢呋喃与甲醇的混合溶剂中，(II)先在-30～-40℃时与R1OBR2 2烷氧基硼烷反应2～3小时，然后于-65～-70℃时用KBH4还原至(II)反应完全，再经中和、浓缩、萃取、脱溶得(3R，5S)-3，5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)；所述的R1OBR2 2烷氧基硼烷为乙氧基二甲基硼烷、丙氧基二甲基硼烷、甲氧基二乙基硼烷、乙氧基二乙基硼烷、丙氧基二乙基硼烷、甲氧基二丙基硼烷、乙氧基二丙基硼烷中的一种；
(3)在酸催化下，于20～25℃时，(III)与过量2，2-二甲氧基丙烷反应至(III)的含量不再变化，再中和、浓缩回收2，2-二甲氧基丙烷，然后萃取、脱溶、用异丙醚与正己烷混合溶剂结晶得(4R-cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)；
(4)在甲醇钠催化剂存在下，(IV)与甲醇在5～10℃反应至(IV)反应完全，再中和、浓缩、萃取、脱溶得(4R，cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)；
(5)在二氯甲烷中，(V)先与草酰氯、二甲基亚砜于-70～-80℃反应，然后加入三乙胺升至常温，保温反应至(V)反应完全，反应液倾入水中分层，脱溶后用异丙醚和正己烷结晶得含量≥99％的高纯度产品(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI)。
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