JP3097143B2 - 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 - Google Patents
生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生理活性物質の合成出
発物質として有用な光学活性化合物を提供することであ
り、詳しくは光学活性５，６‐エポキシヘキサン酸エス
テル類および光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピ
ラン‐２‐オンの製造法およびその製造において有利で
ある新規な光学活性中間体化合物に関するものである。
発物質として有用な光学活性化合物を提供することであ
り、詳しくは光学活性５，６‐エポキシヘキサン酸エス
テル類および光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピ
ラン‐２‐オンの製造法およびその製造において有利で
ある新規な光学活性中間体化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】光学活性５，６‐エポキシヘキサン酸エ
ステル類は各種の生理活性化合物の出発物質として有用
な化合物である。たとえば、（Ｋ．Ｍｏｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，４１，５４１（１９
８５）、およびＷ．Ｈ．Ｐｉｒｋｌｅ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，２１６９（１９７
９））に示される。化６で示す５，６‐エポキシヘキサ
ン酸エステル類はつぎの化７で示すようにメチルリチウ
ム試薬を作用させることにより５‐ヘキサノリド（１）
へ誘導されさらに２‐メチル‐５‐ヘキサノリド（２）
に誘導されるがこのうち（２Ｒ，５Ｓ）体はＸｙｌｏｃ
ｏｐａ ｈｉｒｕｔｉｓｓｉｍａの性フェロモンの主要
成分である。
ステル類は各種の生理活性化合物の出発物質として有用
な化合物である。たとえば、（Ｋ．Ｍｏｒｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，４１，５４１（１９
８５）、およびＷ．Ｈ．Ｐｉｒｋｌｅ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，２１６９（１９７
９））に示される。化６で示す５，６‐エポキシヘキサ
ン酸エステル類はつぎの化７で示すようにメチルリチウ
ム試薬を作用させることにより５‐ヘキサノリド（１）
へ誘導されさらに２‐メチル‐５‐ヘキサノリド（２）
に誘導されるがこのうち（２Ｒ，５Ｓ）体はＸｙｌｏｃ
ｏｐａ ｈｉｒｕｔｉｓｓｉｍａの性フェロモンの主要
成分である。
【化７】 （以下本明細書において＊は不斉炭素原子を示す）。ま
た、鈴木らはＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８，
２３８１（１９８０）において（１）式の化合物の類縁
体としてＲ′がブチル基、ペンチル基である化合物
（３）の合成を開示している。
た、鈴木らはＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８，
２３８１（１９８０）において（１）式の化合物の類縁
体としてＲ′がブチル基、ペンチル基である化合物
（３）の合成を開示している。
【化８】
【０００３】生理活性化合物が不斉炭素を有している場
合、複数の立体異性体が存在するが、通常有利な特性を
示すのはそのうち１つである。それゆえ生理活性化合物
の合成の出発物質にラセミ体あるいは低い光学純度であ
るものを用いた場合、目的物が十分な生理活性を発現し
ない。そのため、出発物質として供される化合物は十分
な光学純度を有していることが望ましい。
合、複数の立体異性体が存在するが、通常有利な特性を
示すのはそのうち１つである。それゆえ生理活性化合物
の合成の出発物質にラセミ体あるいは低い光学純度であ
るものを用いた場合、目的物が十分な生理活性を発現し
ない。そのため、出発物質として供される化合物は十分
な光学純度を有していることが望ましい。
【０００４】光学活性５，６‐エポキシヘキサン酸エス
テル類は各種有用生理活性化合物の合成原料として知ら
れているが、合成法はＫ．Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，４１，５４１（１９８５）、
Ｍ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，２３８１（１９９０）に記載さ
れている。
テル類は各種有用生理活性化合物の合成原料として知ら
れているが、合成法はＫ．Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，４１，５４１（１９８５）、
Ｍ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，２３８１（１９９０）に記載さ
れている。
【０００５】しかし、天然に存在するリンゴ酸から９段
階の反応を行い合成されておりとても効率的とはいえな
い。すなわちつぎの化９で示すように、Ｓ‐（−）‐リ
ンゴ酸（４）から４段階で製造されたアルデヒド（５）
にホーナー・ウイティヒッ反応、還元、脱アセトナイド
化、トシル化、エポキシ化を順次施さなければ合成でき
ない。
階の反応を行い合成されておりとても効率的とはいえな
い。すなわちつぎの化９で示すように、Ｓ‐（−）‐リ
ンゴ酸（４）から４段階で製造されたアルデヒド（５）
にホーナー・ウイティヒッ反応、還元、脱アセトナイド
化、トシル化、エポキシ化を順次施さなければ合成でき
ない。
【化９】
【０００６】一方、Ｂ．Ｄａｍｉｎｅ ｅｔａｌ．，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３５５２（１９８１）
には、つぎの化１０で示すように不飽和酸（６）にジク
ロラミンＴを用いて塩素化することによって（７）式の
６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２‐オンの合成
法が示されているがラセミ体しか得ることができない欠
点がある。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３５５２（１９８１）
には、つぎの化１０で示すように不飽和酸（６）にジク
ロラミンＴを用いて塩素化することによって（７）式の
６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２‐オンの合成
法が示されているがラセミ体しか得ることができない欠
点がある。
【化１０】
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生理
活性化合物の合成出発物質として有用な光学活性化合物
を提供することであり、具体的には光学活性５，６‐エ
ポキシヘキサン酸エステル類および中間体の効率よい製
造法を提供することである。また、その光学活性な新規
な中間体化合物を提供することである。
活性化合物の合成出発物質として有用な光学活性化合物
を提供することであり、具体的には光学活性５，６‐エ
ポキシヘキサン酸エステル類および中間体の効率よい製
造法を提供することである。また、その光学活性な新規
な中間体化合物を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる目
的を達成すべく鋭意研究を行った結果、前記式化１で示
される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐（３‐クロロ‐
２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン‐４‐
オンを出発原料に用いることにより光学活性５，６‐エ
ポキシヘキサン酸エステル類を光学純度よく得られ、ま
た、この製造に必要な新規な光学活性化合物を得ること
を見いだし本発明を完成するに至った。
的を達成すべく鋭意研究を行った結果、前記式化１で示
される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐（３‐クロロ‐
２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン‐４‐
オンを出発原料に用いることにより光学活性５，６‐エ
ポキシヘキサン酸エステル類を光学純度よく得られ、ま
た、この製造に必要な新規な光学活性化合物を得ること
を見いだし本発明を完成するに至った。
【０００９】本発明の第一の製造法の光学活性５，６‐
エポキシヘキサン酸エステル類の製造法は、前記一般式
化１で表される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐（３‐
クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシ
ン‐４‐オンのラクトン化を行い、前記一般式化２で表
される光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐
２，４，‐ジオンとし、この化合物に触媒の存在下水素
を作用させ、前記一般式化３で表される光学活性６‐ク
ロロメチル‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２‐
オンを得る。つぎにこの化合物を脱水反応することによ
り前記一般式化４で表される光学活性６‐クロロメチル
ジヒドロピラン‐２‐オンを得る。つぎにこの化合物を
触媒の存在下水素を作用させて前記一般式化５で表され
る光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２‐
オンとし、この化合物をアルコール溶媒中塩基性条件下
で処理し前記一般式化６で表される光学活性５，６‐エ
ポキシヘキサン酸エステル類を得ることからなる。
エポキシヘキサン酸エステル類の製造法は、前記一般式
化１で表される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐（３‐
クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシ
ン‐４‐オンのラクトン化を行い、前記一般式化２で表
される光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐
２，４，‐ジオンとし、この化合物に触媒の存在下水素
を作用させ、前記一般式化３で表される光学活性６‐ク
ロロメチル‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２‐
オンを得る。つぎにこの化合物を脱水反応することによ
り前記一般式化４で表される光学活性６‐クロロメチル
ジヒドロピラン‐２‐オンを得る。つぎにこの化合物を
触媒の存在下水素を作用させて前記一般式化５で表され
る光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２‐
オンとし、この化合物をアルコール溶媒中塩基性条件下
で処理し前記一般式化６で表される光学活性５，６‐エ
ポキシヘキサン酸エステル類を得ることからなる。
【００１０】本発明の第２の製造法である光学活性６‐
クロロメチルテトラヒドロピランの製造法は、前記式化
１で表される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐（３‐ク
ロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン
‐４‐オンのラクトン化を行い、前記式化２で表される
光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，
４，‐ジオンとし、この化合物に触媒の存在下水素を作
用させ、前記式化３で表される光学活性６‐クロロメチ
ル‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２‐オンを得
る。つぎにこの化合物を脱水反応することにより前記式
化４で表される光学活性６‐クロロメチルジヒドロピラ
ン‐２‐オンを得る。つぎにこの化合物を触媒の存在下
水素を作用させて前記式化５で表される光学活性６‐ク
ロロメチルテトラヒドロピラン‐２‐オンを得ることか
らなる。
クロロメチルテトラヒドロピランの製造法は、前記式化
１で表される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐（３‐ク
ロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン
‐４‐オンのラクトン化を行い、前記式化２で表される
光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，
４，‐ジオンとし、この化合物に触媒の存在下水素を作
用させ、前記式化３で表される光学活性６‐クロロメチ
ル‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２‐オンを得
る。つぎにこの化合物を脱水反応することにより前記式
化４で表される光学活性６‐クロロメチルジヒドロピラ
ン‐２‐オンを得る。つぎにこの化合物を触媒の存在下
水素を作用させて前記式化５で表される光学活性６‐ク
ロロメチルテトラヒドロピラン‐２‐オンを得ることか
らなる。
【００１１】本発明の光学活性化合物は、第１に前記式
化２で表される光学活性６−クロロメチルテトラヒドロ
ピラン−２，４−ジオン、第２に前記式化３で表される
光学活性６−クロロメチル−４−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−２−オン、および第３に前記式化４で表され
る光学活性６−クロロメチルジヒドロピラン−２−オン
である。
化２で表される光学活性６−クロロメチルテトラヒドロ
ピラン−２，４−ジオン、第２に前記式化３で表される
光学活性６−クロロメチル−４−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−２−オン、および第３に前記式化４で表され
る光学活性６−クロロメチルジヒドロピラン−２−オン
である。
【００１２】本発明の光学活性５，６‐エポキシヘキサ
ン酸エステル類の製造法をさらに具体的に説明する。第
一段ではつぎの化１１で示す反応を行なう。
ン酸エステル類の製造法をさらに具体的に説明する。第
一段ではつぎの化１１で示す反応を行なう。
【化１１】 すなわち、式化１で示される光学活性２，２‐ジメチル
‐６‐（３‐クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，
３‐ジオキシン‐４‐オンを塩基性条件下で処理するこ
とによって１段階で脱アセトナイド、ラクトン化を行い
式化２で示される化合物が得られる。ここで使用する塩
基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが、また
溶媒としてはメタノール、エタノール、ヘキサン、ヘブ
タン、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ等が挙げられる。反
応温度は室温で十分であるが、還流温度で反応すること
によって反応時間の短縮も可能である。
‐６‐（３‐クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，
３‐ジオキシン‐４‐オンを塩基性条件下で処理するこ
とによって１段階で脱アセトナイド、ラクトン化を行い
式化２で示される化合物が得られる。ここで使用する塩
基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが、また
溶媒としてはメタノール、エタノール、ヘキサン、ヘブ
タン、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ等が挙げられる。反
応温度は室温で十分であるが、還流温度で反応すること
によって反応時間の短縮も可能である。
【００１３】第二段ではつぎの化１２で示す反応を行な
う。
う。
【化１２】 すなわち、式化２で示される化合物に水素雰囲気下パラ
ジウム触媒、白金触媒等汎用に用いられる触媒を作用さ
せることにより、式化３で示される化合物を合成するこ
とができる。反応は大気圧、室温で十分進行するが加
圧、加熱することにより反応時間を短縮することも可能
である。
ジウム触媒、白金触媒等汎用に用いられる触媒を作用さ
せることにより、式化３で示される化合物を合成するこ
とができる。反応は大気圧、室温で十分進行するが加
圧、加熱することにより反応時間を短縮することも可能
である。
【００１４】第二段ではつぎの化１３で示す反応を行な
う。
う。
【化１３】 すなわち、式化３で表される光学活性６‐クロロメチル
‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２‐オンを酸性
条件下で脱水反応を行なうことにより、式化４で表され
る６‐クロロメチルジヒドロピラン‐２‐オンを得るこ
とができる。生成した水の除去方法としてはベンゼン、
トルエン等の非水溶媒を用いての共沸操作によっても可
能であるし、モレキュラーシーブス等の脱水剤を系中に
投入して脱水を行うことも可能である。
‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２‐オンを酸性
条件下で脱水反応を行なうことにより、式化４で表され
る６‐クロロメチルジヒドロピラン‐２‐オンを得るこ
とができる。生成した水の除去方法としてはベンゼン、
トルエン等の非水溶媒を用いての共沸操作によっても可
能であるし、モレキュラーシーブス等の脱水剤を系中に
投入して脱水を行うことも可能である。
【００１５】第四段ではつぎの化１４で示す反応を行な
う。
う。
【化１４】 すなわち、化４で表される６‐クロロメチルジヒドロピ
ラン‐２‐オンに水素雰囲気下パラジウム触媒、白金触
媒等汎用に用いられる触媒を作用させることにより式化
５で表される光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピ
ラン‐２‐オンを合成することができる。反応は大気
圧、室温で十分進行するが加圧、加熱することにより反
応時間を短縮することも可能である。
ラン‐２‐オンに水素雰囲気下パラジウム触媒、白金触
媒等汎用に用いられる触媒を作用させることにより式化
５で表される光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピ
ラン‐２‐オンを合成することができる。反応は大気
圧、室温で十分進行するが加圧、加熱することにより反
応時間を短縮することも可能である。
【００１６】第５段ではつぎの化１５で示す反応を行な
う。
う。
【化１５】 すなわち、式化５で示される６‐クロロメチルテトラヒ
ドロピラン‐２‐オンを塩基性条件下処理することによ
って１段階で式化６で表される光学活性５，６‐エポキ
シヘキサン酸エステル類が得られる。ここで使用する塩
基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが、また
溶媒としてはメタノール、エタノールが挙げられる。こ
こで溶媒としてメタノールを用いることによって（化
６）のＲがメチルである化合物を、エタノールを用いる
ことによってエチルである化合物を得ることができる。
反応時間は室温で十分であるが、還流温度で反応するこ
とによって反応時間の短縮も可能である。
ドロピラン‐２‐オンを塩基性条件下処理することによ
って１段階で式化６で表される光学活性５，６‐エポキ
シヘキサン酸エステル類が得られる。ここで使用する塩
基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが、また
溶媒としてはメタノール、エタノールが挙げられる。こ
こで溶媒としてメタノールを用いることによって（化
６）のＲがメチルである化合物を、エタノールを用いる
ことによってエチルである化合物を得ることができる。
反応時間は室温で十分であるが、還流温度で反応するこ
とによって反応時間の短縮も可能である。
【００１７】また、本発明第１の製造法において使用す
る式化１で表される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐
（３‐クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジ
オキシン‐４‐オンの両鏡像体を使いわけることによ
り、式化６で表される光学活性５，６‐エポキシヘキサ
ン酸エステル類の両鏡像体をつくりわけることができ
る。
る式化１で表される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐
（３‐クロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジ
オキシン‐４‐オンの両鏡像体を使いわけることによ
り、式化６で表される光学活性５，６‐エポキシヘキサ
ン酸エステル類の両鏡像体をつくりわけることができ
る。
【００１８】本発明の光学活性化合物は、前記本発明の
第１の製造法における中間体化合物であり、それぞれ式
化２で表される光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロ
ピラン‐２，４‐ジオン、式化３で表される光学活性６
‐クロロメチル‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐
２‐オン、式化４で表される光学活性６‐クロロメチル
ジヒドロピラン‐２‐オン、および式化５で表される光
学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２‐オン
である。
第１の製造法における中間体化合物であり、それぞれ式
化２で表される光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロ
ピラン‐２，４‐ジオン、式化３で表される光学活性６
‐クロロメチル‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐
２‐オン、式化４で表される光学活性６‐クロロメチル
ジヒドロピラン‐２‐オン、および式化５で表される光
学活性６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２‐オン
である。
【００１９】これらの本発明の光学活性化合物の製造
は、前記の本発明の光学活性５，６‐エポキシヘキサン
酸エステル類の製造法において必要な中間段階まで反応
を行なうことにより達成される。また、出発物質の式化
１で表される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐（３‐ク
ロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン
‐４‐オンの両鏡像体を使いわけることにより、中間体
の光学活性化合物のそれぞれの両鏡像体をつくりわける
ことができる。
は、前記の本発明の光学活性５，６‐エポキシヘキサン
酸エステル類の製造法において必要な中間段階まで反応
を行なうことにより達成される。また、出発物質の式化
１で表される光学活性２，２‐ジメチル‐６‐（３‐ク
ロロ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン
‐４‐オンの両鏡像体を使いわけることにより、中間体
の光学活性化合物のそれぞれの両鏡像体をつくりわける
ことができる。
【００２０】本発明の第２の製造法は前記第１の製造法
において式化１を出発物質として、式化２、式化３、お
よび式化４を経由し式化５で表される光学活性６‐クロ
ロメチルテトラヒドロピラン‐２‐オンの製造法であ
る。
において式化１を出発物質として、式化２、式化３、お
よび式化４を経由し式化５で表される光学活性６‐クロ
ロメチルテトラヒドロピラン‐２‐オンの製造法であ
る。
【００２１】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
する。 （実施例１） （−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，４
‐ジオン（式（化２）の化合物）の製造法。 （−）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐クロロ‐２‐ヒ
ドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン‐４‐オン
（９８％ｅｅのもの）９４０mg（４．２６ミリモル）、
炭酸カリウム８８２mg（６．３９ミリモル）、メタノー
ル１０mlの混合物を室温において１２時間撹拌した。反
応終了後メタノールを留去し残渣を１０％ＨＣＩで中和
し酢酸エチルで抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去したのち残査をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液ヘキサン：酢酸エチル ３：１）に付し、
（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，４
‐ジオン５１０mg、（収率７４％）を得た。 ｍｐ ９８〜９９℃ ［ａ］ D25 −８２．６°（ｃＯ． ２９，ＭｅＯＨ） 元素分析値 計算値：Ｃ，４４．４４；Ｈ，４．３
５；Ｃｌ，２１．５８ 実測値：Ｃ，４４．５４；Ｈ，４．２７；Ｃｌ，２１．
５７ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７７５，１７４０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：２．６２〜２．９５（２Ｈ，ｍ），
３．１２〜４．２８（４Ｈ，ｍ），４．５８〜５．３８
（１Ｈ，ｍ）
する。 （実施例１） （−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，４
‐ジオン（式（化２）の化合物）の製造法。 （−）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐クロロ‐２‐ヒ
ドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン‐４‐オン
（９８％ｅｅのもの）９４０mg（４．２６ミリモル）、
炭酸カリウム８８２mg（６．３９ミリモル）、メタノー
ル１０mlの混合物を室温において１２時間撹拌した。反
応終了後メタノールを留去し残渣を１０％ＨＣＩで中和
し酢酸エチルで抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去したのち残査をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液ヘキサン：酢酸エチル ３：１）に付し、
（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，４
‐ジオン５１０mg、（収率７４％）を得た。 ｍｐ ９８〜９９℃ ［ａ］ D25 −８２．６°（ｃＯ． ２９，ＭｅＯＨ） 元素分析値 計算値：Ｃ，４４．４４；Ｈ，４．３
５；Ｃｌ，２１．５８ 実測値：Ｃ，４４．５４；Ｈ，４．２７；Ｃｌ，２１．
５７ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７７５，１７４０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：２．６２〜２．９５（２Ｈ，ｍ），
３．１２〜４．２８（４Ｈ，ｍ），４．５８〜５．３８
（１Ｈ，ｍ）
【００２２】（実施例２） （＋）‐６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，４
‐ジオン（式（化２）の化合物）の製造 （＋）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐クロロ‐２‐ヒ
ドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン‐４‐オン
（９９％ｅｅのもの）４７０mg（２．１３ミリモル）、
炭酸カリウム４４１mg（３．２０ミリモル）、メタノー
ル５mlの混合物を室温において９時間撹拌した。反応終
了後メタノールを留去し残渣を１０％ＨＣＩで中和し酢
酸エチルで抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去したのち残査をカラムクロマトグラフィー（溶
出液ヘキサン：酢酸エチル ３：１）に付し、（＋）‐
６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，４‐ジオン
２７０mg、（収率７９％）を得た。 ｍｐ ９８〜９９℃ ［ａ］ D25 ＋８３．４°（ｃｌ． ０７，ＭｅＯＨ） 元素分析値 計算値：Ｃ，４４．４４；Ｈ，４．３
５；Ｃｌ，２１．５８ 実測値：Ｃ，４４．５４；Ｈ，４．２７；Ｃｌ，２１．
５７ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７７５，１７４０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：２．６２〜２．９５（２Ｈ，ｍ），
３．１２〜４．２８（４Ｈ，ｍ），４．５８〜５．３８
（１Ｈ，ｍ）
‐ジオン（式（化２）の化合物）の製造 （＋）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐クロロ‐２‐ヒ
ドロキシプロピル）‐１，３‐ジオキシン‐４‐オン
（９９％ｅｅのもの）４７０mg（２．１３ミリモル）、
炭酸カリウム４４１mg（３．２０ミリモル）、メタノー
ル５mlの混合物を室温において９時間撹拌した。反応終
了後メタノールを留去し残渣を１０％ＨＣＩで中和し酢
酸エチルで抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去したのち残査をカラムクロマトグラフィー（溶
出液ヘキサン：酢酸エチル ３：１）に付し、（＋）‐
６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，４‐ジオン
２７０mg、（収率７９％）を得た。 ｍｐ ９８〜９９℃ ［ａ］ D25 ＋８３．４°（ｃｌ． ０７，ＭｅＯＨ） 元素分析値 計算値：Ｃ，４４．４４；Ｈ，４．３
５；Ｃｌ，２１．５８ 実測値：Ｃ，４４．５４；Ｈ，４．２７；Ｃｌ，２１．
５７ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７７５，１７４０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：２．６２〜２．９５（２Ｈ，ｍ），
３．１２〜４．２８（４Ｈ，ｍ），４．５８〜５．３８
（１Ｈ，ｍ）
【００２３】（実施例３） （＋）‐６‐クロロメチル‐４‐ヒドロキシテトラヒド
ロピラン‐２‐オン（式化３）の化合物の製造 実施例１で得た（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロ
ピラン‐２，４‐ジオン ２７０mg（１．６６ミリモ
ル）、酢酸エチル１０ml、二酸化白金１００mg、の混合
物を水素雰囲気下７時間撹拌した。反応終了後触媒を濾
過で除去し、溶媒を留去して残渣として２，４‐トラン
ス：２，４‐シス＝５．８の混合物である（＋）‐６‐
クロロメチル‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２
‐オン（２）１９９．６mg（収率７３％） ［ａ］ D20 ＋１３．３°（ｃｌ． ２５，ＣＨＣ
ｌ3 ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７３５，３４２５cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：１．６５（１Ｈ，ｂｒ），１．７９〜
１．８７（１Ｈ，ｍ）２．３７〜２．４３（１Ｈ，
ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ）２．９３（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．６８〜３．７６（２Ｈ，ｍ）４．２８〜４．
３５（１Ｈ，ｍ），４．４５〜４．５１（１Ｈ，ｍ） および（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐
２‐オン（６）４８．１mg（収率２０％） ［ａ］ D20 −０．７７°（ｃｌ． ０３，ＣＨＣ
ｌ3 ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７４０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：１．５８〜２．１２（４Ｈ，ｍ），
２．４１〜２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．６７
（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（１
Ｈ，ｄｄ），４．５０〜４．５６（１Ｈ，ｍ） を得た。
ロピラン‐２‐オン（式化３）の化合物の製造 実施例１で得た（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロ
ピラン‐２，４‐ジオン ２７０mg（１．６６ミリモ
ル）、酢酸エチル１０ml、二酸化白金１００mg、の混合
物を水素雰囲気下７時間撹拌した。反応終了後触媒を濾
過で除去し、溶媒を留去して残渣として２，４‐トラン
ス：２，４‐シス＝５．８の混合物である（＋）‐６‐
クロロメチル‐４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２
‐オン（２）１９９．６mg（収率７３％） ［ａ］ D20 ＋１３．３°（ｃｌ． ２５，ＣＨＣ
ｌ3 ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７３５，３４２５cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：１．６５（１Ｈ，ｂｒ），１．７９〜
１．８７（１Ｈ，ｍ）２．３７〜２．４３（１Ｈ，
ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ）２．９３（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．６８〜３．７６（２Ｈ，ｍ）４．２８〜４．
３５（１Ｈ，ｍ），４．４５〜４．５１（１Ｈ，ｍ） および（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐
２‐オン（６）４８．１mg（収率２０％） ［ａ］ D20 −０．７７°（ｃｌ． ０３，ＣＨＣ
ｌ3 ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７４０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：１．５８〜２．１２（４Ｈ，ｍ），
２．４１〜２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．６７
（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（１
Ｈ，ｄｄ），４．５０〜４．５６（１Ｈ，ｍ） を得た。
【００２４】（実施例４） （−）‐６‐クロロメチルジヒドロピラン‐２‐オン
（式（化４）の化合物）の製造 実施例３で得た（＋）‐６‐クロロメチル‐４‐ヒドロ
キシテトラヒドロピラン‐２‐オン５０mg（０．３０４
ミリモル）、ｐ‐トルエンスルホン酸５７．８mg（０．
３０４ミリモル）、ベンゼン５mlの混合物を３０分還流
した。反応終了後、ベンゼンを蒸留水を加えジクロロメ
タンで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を留去したのち残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出
液 ヘキサン：酢酸エチル ４：１）に付し、（−）‐
６‐クロロメチルジヒドロピラン‐２‐オン３５．８mg
（収率８１％） ［ａ］ D23 −１４４．８°（ｃ３． ０９，ＣＨＣｌ
3 ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７３０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：２．５４〜２．５９（２Ｈ，ｍ），
２．７１（１Ｈ，ｄｄ）３．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．
６４〜４．７１（１Ｈ，ｍ）６．０５〜６．０９（１
Ｈ，ｍ），６．９１〜６．９５（１Ｈ，ｍ） を得た。
（式（化４）の化合物）の製造 実施例３で得た（＋）‐６‐クロロメチル‐４‐ヒドロ
キシテトラヒドロピラン‐２‐オン５０mg（０．３０４
ミリモル）、ｐ‐トルエンスルホン酸５７．８mg（０．
３０４ミリモル）、ベンゼン５mlの混合物を３０分還流
した。反応終了後、ベンゼンを蒸留水を加えジクロロメ
タンで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を留去したのち残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出
液 ヘキサン：酢酸エチル ４：１）に付し、（−）‐
６‐クロロメチルジヒドロピラン‐２‐オン３５．８mg
（収率８１％） ［ａ］ D23 −１４４．８°（ｃ３． ０９，ＣＨＣｌ
3 ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７３０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：２．５４〜２．５９（２Ｈ，ｍ），
２．７１（１Ｈ，ｄｄ）３．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．
６４〜４．７１（１Ｈ，ｍ）６．０５〜６．０９（１
Ｈ，ｍ），６．９１〜６．９５（１Ｈ，ｍ） を得た。
【００２５】（実施例５） （−）‐６‐クロロメチルテトラジヒドロピラン‐２‐
オン（式（化５）の化合物の製造 実施例４で得た（−）‐６‐クロロメチルジヒドロピラ
ン‐２‐オン１５０mg（１．０２４ミルモル）、酢酸エ
チル６ml、１０％‐パラジウム‐炭素６０mg、の混合物
を水素雰囲気下２時間撹拌した。反応終了後触媒を濾過
で除去し、溶媒を留去したのち残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸エチル ５：１）に
付し、（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐
２‐オン１４６mg（収率９６％） ［ａ］ D20 −０．７７°（ｃｌ． ００，ＣＨＣ
ｌ3 ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７４０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：１．５８〜２．１２（４Ｈ，ｍ），
２．４１〜２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．６７
（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（１
Ｈ，ｄｄ），４．５０〜４．５６（１Ｈ，ｍ） を得た。
オン（式（化５）の化合物の製造 実施例４で得た（−）‐６‐クロロメチルジヒドロピラ
ン‐２‐オン１５０mg（１．０２４ミルモル）、酢酸エ
チル６ml、１０％‐パラジウム‐炭素６０mg、の混合物
を水素雰囲気下２時間撹拌した。反応終了後触媒を濾過
で除去し、溶媒を留去したのち残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸エチル ５：１）に
付し、（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロピラン‐
２‐オン１４６mg（収率９６％） ［ａ］ D20 −０．７７°（ｃｌ． ００，ＣＨＣ
ｌ3 ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７４０cm-1 ＩＨ−ＮＭＲδ：１．５８〜２．１２（４Ｈ，ｍ），
２．４１〜２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．６７
（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（１
Ｈ，ｄｄ），４．５０〜４．５６（１Ｈ，ｍ） を得た。
【００２６】（実施例６） （−）‐５，６‐エポキシヘキサン酸メチル（式（化
６）の化合物）の製造 実施例５で得た（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロ
ピラン‐２‐オン４８．７mg（０．３２８ミリモル）、
メタノール１mlの混合物に水冷下炭酸カリウム６７．９
mg（０．４９２ミリモル）を加え３０分、さらに室温で
５時間撹拌した。メタノールで留去したのち得られた残
査に１０％塩酸を加え中和しジクロロメタンで抽出し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残査とし
て純粋な（−）−５，６‐エポキシヘキサン酸メチル
（式（化６）の化合物）３５．４mg（収率７５％）を得
た。またこのものの物性値はよく文献値（Ｍ．Ｓｕｚｕ
ｋｉｅｔ ｏｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍｊ．Ｂｕｌ
ｌ．，３８，２３８１（１９９０））と一致した。 ［ａ］ D24 −１３．６°（ｃｌ． ９４，ＣＨＣ
ｌ3 ）（文献値 ［ａ］ D24 −１６．０２°（ｃＯ．
５８，ＣＨＣｌ3 ）） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７４０cm-1（文献値 １７４
０） ＩＨ−ＮＭＲδ：１．４９〜１．８７（４Ｈ，ｍ），
２．３９（２Ｈ，ｔ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ），２．
７５（１Ｈ，ｄｄ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．６８
（３Ｈ，ｓ）（文献値 １．４９〜１．８７（４Ｈ，
ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ），２．４８（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ），２．９２（１Ｈ，
ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ））
６）の化合物）の製造 実施例５で得た（−）‐６‐クロロメチルテトラヒドロ
ピラン‐２‐オン４８．７mg（０．３２８ミリモル）、
メタノール１mlの混合物に水冷下炭酸カリウム６７．９
mg（０．４９２ミリモル）を加え３０分、さらに室温で
５時間撹拌した。メタノールで留去したのち得られた残
査に１０％塩酸を加え中和しジクロロメタンで抽出し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残査とし
て純粋な（−）−５，６‐エポキシヘキサン酸メチル
（式（化６）の化合物）３５．４mg（収率７５％）を得
た。またこのものの物性値はよく文献値（Ｍ．Ｓｕｚｕ
ｋｉｅｔ ｏｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍｊ．Ｂｕｌ
ｌ．，３８，２３８１（１９９０））と一致した。 ［ａ］ D24 −１３．６°（ｃｌ． ９４，ＣＨＣ
ｌ3 ）（文献値 ［ａ］ D24 −１６．０２°（ｃＯ．
５８，ＣＨＣｌ3 ）） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）：１７４０cm-1（文献値 １７４
０） ＩＨ−ＮＭＲδ：１．４９〜１．８７（４Ｈ，ｍ），
２．３９（２Ｈ，ｔ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ），２．
７５（１Ｈ，ｄｄ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．６８
（３Ｈ，ｓ）（文献値 １．４９〜１．８７（４Ｈ，
ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ），２．４８（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ），２．９２（１Ｈ，
ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ））
【００２７】
【発明の効果】生理活性化合物の合成の出発物質として
有用な光学活性５，６‐エポキシヘキサン酸エステル類
の製造において、従来より合成ステップが少ない効率的
な製造法が提供された。また、上記製造法に必要な新規
な光学活性化合物である化２で表される、光学活性６‐
クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，４‐ジオン、化
３で表される光学活性６‐クロロメチル‐４‐ヒドロキ
シテトラヒドロピラン‐２‐オン、化４で表される光学
活性６‐クロロメチルジヒドロピラン‐２‐オンおよび
化５で表される光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロ
ピラン‐２‐オンが提供された。
有用な光学活性５，６‐エポキシヘキサン酸エステル類
の製造において、従来より合成ステップが少ない効率的
な製造法が提供された。また、上記製造法に必要な新規
な光学活性化合物である化２で表される、光学活性６‐
クロロメチルテトラヒドロピラン‐２，４‐ジオン、化
３で表される光学活性６‐クロロメチル‐４‐ヒドロキ
シテトラヒドロピラン‐２‐オン、化４で表される光学
活性６‐クロロメチルジヒドロピラン‐２‐オンおよび
化５で表される光学活性６‐クロロメチルテトラヒドロ
ピラン‐２‐オンが提供された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｂ０１Ｊ 23/44 Ｂ０１Ｊ 23/44 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (5)
- 【請求項１】 式 【化１】 で表される光学活性２，２−ジメチル−６−（３−クロ
ロ−２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジオキシン−
４−オンのラクトン化を行い、式 【化２】 で表される光学活性６−クロロメチルテトラヒドロピラ
ン−２，４，−ジオンとし、この化合物に触媒の存在下
水素を作用させ式 【化３】 で表される光学活性６−クロロメチル−４−ヒドロキシ
テトラヒドロピラン−２−オンを得る。つぎにこの化合
物を脱水反応することにより式 【化４】 で表される光学活性６−クロロメチルジヒドロピラン−
２−オンを得る。つぎにこの化合物を触媒の存在下水素
を作用させて式 【化５】 で表される光学活性６−クロロメチルテトラヒドロピラ
ン−２−オンとし、この化合物をアルコール溶媒中塩基
性条件下で処理し一般式 【化６】 で表される光学活性５，６−エポキシヘキサン酸エステ
ル類を製造することからなる生理活性物質合成用光学活
性化合物の製造法（ただし、各式において、＊は不斉炭
素原子を示し、Ｒはメチル基、エチル基を示す）。 - 【請求項２】 請求項１に記載のごとく式化１を出発物
質として、式化２、式化３および式化４を経由し式化５
で表される光学活性６−クロロメチルテトラヒドロピラ
ン−２−オンを製造することからなる生理活性物質合成
用光学活性化合物の製造法。 - 【請求項３】 請求項１の式化２で表される光学活性６
−クロロメチルテトラヒドロピラン−２，４−ジオン。 - 【請求項４】 請求項１の式化３で表される光学活性６
−クロロメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−
２−オン。 - 【請求項５】 請求項１の式化４で表される光学活性６
−クロロメチルジヒドロピラン−２−オン。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03047286A JP3097143B2 (ja) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 |
| US07/991,551 US5292891A (en) | 1991-02-21 | 1992-12-15 | Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-ones and method for preparing same and method for preparing optically active compound for synthesis of physiologically active substance and optically active intermediate compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03047286A JP3097143B2 (ja) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04266879A JPH04266879A (ja) | 1992-09-22 |
| JP3097143B2 true JP3097143B2 (ja) | 2000-10-10 |
Family
ID=12771050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03047286A Expired - Fee Related JP3097143B2 (ja) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3097143B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| AU2006203127B2 (en) * | 2000-07-19 | 2008-06-19 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives |
| NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
-
1991
- 1991-02-21 JP JP03047286A patent/JP3097143B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04266879A (ja) | 1992-09-22 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |