JP3060915B2 - ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン及びその製造法 - Google Patents
ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン及びその製造法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医農薬の原料として
有用な化合物である１−ブチン−３，４−ジオール製造
用の中間体である３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテ
トラヒドロフラン及びその製造法に関する。３−ヒドロ
キシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランはテトロヒ
ドロフラン環にヒドロキシル基とチオフェノール基を有
する多官能化合物であり、種々の反応中間体としてその
利用分野は多岐にわたる。
有用な化合物である１−ブチン−３，４−ジオール製造
用の中間体である３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテ
トラヒドロフラン及びその製造法に関する。３−ヒドロ
キシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランはテトロヒ
ドロフラン環にヒドロキシル基とチオフェノール基を有
する多官能化合物であり、種々の反応中間体としてその
利用分野は多岐にわたる。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】１−ブチ
ン−３，４−ジオールの合成法としては、Ｌ−（＋）−
酒石酸をβーアルコキシクロライドに誘導し、ＬｉＮＨ
2（６当量）でアルキン化する方法（Ｊ．Ｓ．Ｙａｄａ
ｖ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７３７−
２７４０，１９８８）、Ｄ−マンニトールを２ステップ
で２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデ
ヒドに変換し、さらに２ステップで目的物質を得る方法
（Ｏ．Ｗ．Ｇｏｏｄｉｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
１０８３−１０８８，１９９１）などが報告されている
が、いずれの反応も天然物を原料とするため一原料より
一エナンチオマーしか得られず、一原料より両エナンチ
オマーが得られる製法の開発が望まれていた。また、中
間体であるｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニル
チオテトラヒドロフランは新規化合物であり、物性及び
製造法については、今日まで知られていなかった。
ン−３，４−ジオールの合成法としては、Ｌ−（＋）−
酒石酸をβーアルコキシクロライドに誘導し、ＬｉＮＨ
2（６当量）でアルキン化する方法（Ｊ．Ｓ．Ｙａｄａ
ｖ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７３７−
２７４０，１９８８）、Ｄ−マンニトールを２ステップ
で２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデ
ヒドに変換し、さらに２ステップで目的物質を得る方法
（Ｏ．Ｗ．Ｇｏｏｄｉｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
１０８３−１０８８，１９９１）などが報告されている
が、いずれの反応も天然物を原料とするため一原料より
一エナンチオマーしか得られず、一原料より両エナンチ
オマーが得られる製法の開発が望まれていた。また、中
間体であるｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニル
チオテトラヒドロフランは新規化合物であり、物性及び
製造法については、今日まで知られていなかった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは１−ブチン
−３，４−ジオールのより優れた合成法について鋭意研
究の結果、新規化合物であるｔｒａｎｓ−３−ヒドロキ
シ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを中間体とし
て、合成する方法を見いだし本発明を完成するに至っ
た。本発明は次の通りである。 １．式（１）で表される ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ
−４−フェニルチオテトラヒドロフラン
−３，４−ジオールのより優れた合成法について鋭意研
究の結果、新規化合物であるｔｒａｎｓ−３−ヒドロキ
シ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを中間体とし
て、合成する方法を見いだし本発明を完成するに至っ
た。本発明は次の通りである。 １．式（１）で表される ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ
−４−フェニルチオテトラヒドロフラン
【０００４】
【化４】
【０００５】本発明においては上記式（１）の化合物が
（３Ｓ，４Ｓ）体又は（３Ｒ，４Ｒ）体の光学活性体で
ある場合も含まれる。 ２．式（２）で表されるジヒドロフランを過酸化物を用
いてエポキシ化し、式（３）で表されるエポキシ化合物
に変換した後、アリカリ金属フェニルチオレートと反応
させることを特徴とするｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−
４−フェニルチオテトラヒドロフランの製造法。
（３Ｓ，４Ｓ）体又は（３Ｒ，４Ｒ）体の光学活性体で
ある場合も含まれる。 ２．式（２）で表されるジヒドロフランを過酸化物を用
いてエポキシ化し、式（３）で表されるエポキシ化合物
に変換した後、アリカリ金属フェニルチオレートと反応
させることを特徴とするｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−
４−フェニルチオテトラヒドロフランの製造法。
【０００６】
【化５】
【０００７】
【化６】
【０００８】３．ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキ
シ−４−フェニルチオテトラヒドロフランにエステル化
剤存在下、リパーゼを作用させ、一方のｔｒａｎｓ−３
−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを
立体選択的にエステル交換反応を行わせた後に他方の未
反応のアルコール体を取り出すことを特徴とする光学活
性なｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテ
トラヒドロフランの製造法。 ４．ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェ
ニルチオテトラヒドロフランにエステル化剤の存在下、
リパーゼを作用させ、一方のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキ
シ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを立体選択的
にエステル交換反応を行わせて得られるエステル体を加
水分解することを特徴とする光学活性なｔｒａｎｓ−３
−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランの
製造法。次に本発明について詳細に説明する。
シ−４−フェニルチオテトラヒドロフランにエステル化
剤存在下、リパーゼを作用させ、一方のｔｒａｎｓ−３
−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを
立体選択的にエステル交換反応を行わせた後に他方の未
反応のアルコール体を取り出すことを特徴とする光学活
性なｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテ
トラヒドロフランの製造法。 ４．ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェ
ニルチオテトラヒドロフランにエステル化剤の存在下、
リパーゼを作用させ、一方のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキ
シ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを立体選択的
にエステル交換反応を行わせて得られるエステル体を加
水分解することを特徴とする光学活性なｔｒａｎｓ−３
−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランの
製造法。次に本発明について詳細に説明する。
【０００９】（１）ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−
フェニルチオテトラヒドロフランの製造法 ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラ
ヒドロフランの工業的に有利な製造法を見いだすべく鋭
意検討を行った結果、式（２）に示すジヒドロフランを
過酸化物を用いて式（３）で表される化合物にエポキシ
化後、アリカリ金属フェニルチオレートと反応させるこ
とにより、ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４
−フェニルチオテトラヒドロフランが得られることを見
いだした。
フェニルチオテトラヒドロフランの製造法 ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラ
ヒドロフランの工業的に有利な製造法を見いだすべく鋭
意検討を行った結果、式（２）に示すジヒドロフランを
過酸化物を用いて式（３）で表される化合物にエポキシ
化後、アリカリ金属フェニルチオレートと反応させるこ
とにより、ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４
−フェニルチオテトラヒドロフランが得られることを見
いだした。
【００１０】
【化７】
【００１１】
【化８】
【００１２】過酸化物としては、好ましくはｍ−クロロ
過安息香酸や過酸化水素が挙げられるが、ここに示した
ものに限定されるものではない。アルカリ金属フェニル
チオレートはチオフェノールとアルカリ金属ハライドや
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと混合すること
で反応器内で得られる方法が操作上、最も有利である
が、本法に限定されるのもではない。
過安息香酸や過酸化水素が挙げられるが、ここに示した
ものに限定されるものではない。アルカリ金属フェニル
チオレートはチオフェノールとアルカリ金属ハライドや
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと混合すること
で反応器内で得られる方法が操作上、最も有利である
が、本法に限定されるのもではない。
【００１３】（２）光学活性なｔｒａｎｓ−３−ヒドロ
キシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランの製造法 ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニル
チオテトラヒドロフランにエステル化剤存在下、酵素を
作用させ、立体選択的にエステル交換反応を行わせるこ
とにより、互いに立体配置が異なる光学活性を有するア
ルコール体及びエステル体が得られる。エステル体は加
水分解によりさらに光学活性なアルコール体に変換でき
る。本発明で用いられる酵素は、リパーゼ、リポプロテ
インリパーゼ、あるいはエステラーゼと呼ばれるものが
好ましく、精製品でも粗成品でもかまわない。形態は粉
末状又は顆粒状の物が使用される。又酵素の他、該酵素
を生成する菌体の乾燥品を使用できる。菌体には処理
菌、休止あるいは静止菌体が含まれる。更に、固定化担
体、例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、デンプ
ン、などの高分子や、活性炭、多孔性ガラス、セライ
ト、ゼオライト、などの無機材料等に固定化した酵素を
利用することも可能である。エステル化剤は酢酸ビニ
ル、酢酸イソプロペニル、プロピオン酸ビニルなどのビ
ニル及びイソプロペニルエステル類が挙げられるが、こ
こに示したものに限定されるものではない。溶媒はｎ−
ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどの有機溶媒が挙げられ、中でも
ジイソプロピルエーテルの使用が好ましい。
キシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランの製造法 ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニル
チオテトラヒドロフランにエステル化剤存在下、酵素を
作用させ、立体選択的にエステル交換反応を行わせるこ
とにより、互いに立体配置が異なる光学活性を有するア
ルコール体及びエステル体が得られる。エステル体は加
水分解によりさらに光学活性なアルコール体に変換でき
る。本発明で用いられる酵素は、リパーゼ、リポプロテ
インリパーゼ、あるいはエステラーゼと呼ばれるものが
好ましく、精製品でも粗成品でもかまわない。形態は粉
末状又は顆粒状の物が使用される。又酵素の他、該酵素
を生成する菌体の乾燥品を使用できる。菌体には処理
菌、休止あるいは静止菌体が含まれる。更に、固定化担
体、例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、デンプ
ン、などの高分子や、活性炭、多孔性ガラス、セライ
ト、ゼオライト、などの無機材料等に固定化した酵素を
利用することも可能である。エステル化剤は酢酸ビニ
ル、酢酸イソプロペニル、プロピオン酸ビニルなどのビ
ニル及びイソプロペニルエステル類が挙げられるが、こ
こに示したものに限定されるものではない。溶媒はｎ−
ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどの有機溶媒が挙げられ、中でも
ジイソプロピルエーテルの使用が好ましい。
【００１４】（３）１−ブチン−３，４−ジオールの合
成 ｔｒａｎｓ３ーヒドロキシー４ーフェニルチオテトラヒ
ドロフランをヘキサメチルフォスフォリックトリアミド
（以下ＨＭＰＡと略す）存在下アルキルリチウムでＣ４
位水素を脱プロトンした後、開環脱チオフェノールを経
て一挙に１−ブチン−３，４−ジオールが製造される。
本脱離反応はラセミ体、光学活性体いずれの場合にも有
効であり、原料に光学活性体を用いる場合は、対応する
光学活性なアルキンジオールが光学純度を損ねることな
く生成される。以上の一連の発見により、ｔｒａｎｓ
３ーヒドロキシー４ーフェニルチオテトラヒドロフラン
を中間体とする光学活性な１−ブチン−３，４−ジオー
ルの製造法が確立された。
成 ｔｒａｎｓ３ーヒドロキシー４ーフェニルチオテトラヒ
ドロフランをヘキサメチルフォスフォリックトリアミド
（以下ＨＭＰＡと略す）存在下アルキルリチウムでＣ４
位水素を脱プロトンした後、開環脱チオフェノールを経
て一挙に１−ブチン−３，４−ジオールが製造される。
本脱離反応はラセミ体、光学活性体いずれの場合にも有
効であり、原料に光学活性体を用いる場合は、対応する
光学活性なアルキンジオールが光学純度を損ねることな
く生成される。以上の一連の発見により、ｔｒａｎｓ
３ーヒドロキシー４ーフェニルチオテトラヒドロフラン
を中間体とする光学活性な１−ブチン−３，４−ジオー
ルの製造法が確立された。
【００１５】
【発明の実施の形態】２，５−ジヒドロフランにｍ−ク
ロロ過安息香酸を作用させ、得られるエポキシドにナト
リウムフェニルチオレートを反応させ、ラセミ体のｔｒ
ａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒド
ロフランを得る。このラセミ体にエステル化剤の存在
下、リパーゼを作用させ、一方のアルコール体のみをエ
ステル化後、カラムクロマトによりエステル体とアルコ
ール体に分離し、エステル体は更に加水分解によりアル
コール体に変換することにより、ｔｒａｎｓ−３−ヒド
ロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランの両エナ
ンチオマーを得る。
ロロ過安息香酸を作用させ、得られるエポキシドにナト
リウムフェニルチオレートを反応させ、ラセミ体のｔｒ
ａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒド
ロフランを得る。このラセミ体にエステル化剤の存在
下、リパーゼを作用させ、一方のアルコール体のみをエ
ステル化後、カラムクロマトによりエステル体とアルコ
ール体に分離し、エステル体は更に加水分解によりアル
コール体に変換することにより、ｔｒａｎｓ−３−ヒド
ロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランの両エナ
ンチオマーを得る。
【００１６】
【実施例】以下に本発明の実施例及び応用例を示すが、
ここに示すものに限定されるものではない。
ここに示すものに限定されるものではない。
【００１７】実施例１ ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラ
ヒドロフランの合成 ２，５−ジヒドロフラン（１．０８ｍｌ，１４．２ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）溶液に０℃攪拌下ｍ−
クロロ過安息香酸（２．９３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後室温
まで昇温し、同温度下でさらに１２時間撹拌した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＳＯ3水溶液、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗
浄後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し
無水油状の粗エポキシド（３）を１．０９ｇ得た。精製
することなく次の反応に用いた。ＮａＨ（３４１ｍｇ，
１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、０
℃攪拌下、ＰｈＳＨ（１．４６ｍｌ，１４．２ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。３０分後上記の粗エポキシド（１．０
ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温まで昇温
した後、１時間加熱還流した。０℃攪拌下飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ水溶液を加えた後室温まで昇温した。ジエチルエーテ
ルを用いて希釈した後、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０
ｇ）に付した。酢酸エチルーｎ−ヘキサン（３：７ｖ／
ｖ）溶出部より無色油状のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ
−４−フェニルチオテトラヒドロフランのラセミ体が得
られた。収量は１．９６ｇ、収率７０．４％。
ヒドロフランの合成 ２，５−ジヒドロフラン（１．０８ｍｌ，１４．２ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）溶液に０℃攪拌下ｍ−
クロロ過安息香酸（２．９３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後室温
まで昇温し、同温度下でさらに１２時間撹拌した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＳＯ3水溶液、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗
浄後、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し
無水油状の粗エポキシド（３）を１．０９ｇ得た。精製
することなく次の反応に用いた。ＮａＨ（３４１ｍｇ，
１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、０
℃攪拌下、ＰｈＳＨ（１．４６ｍｌ，１４．２ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。３０分後上記の粗エポキシド（１．０
ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温まで昇温
した後、１時間加熱還流した。０℃攪拌下飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ水溶液を加えた後室温まで昇温した。ジエチルエーテ
ルを用いて希釈した後、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０
ｇ）に付した。酢酸エチルーｎ−ヘキサン（３：７ｖ／
ｖ）溶出部より無色油状のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ
−４−フェニルチオテトラヒドロフランのラセミ体が得
られた。収量は１．９６ｇ、収率７０．４％。
【００１８】ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１００−３７００，
３０５８，２９４４，２８７２，１５８３ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３６−７．４４
（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．
２６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．９，４．４Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．９，１．５Ｈｚ），３．６２−３．７２（ｍ，２
Ｈ），２．５０−２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａ
ｎｇａｂｌｅ ｗｉｔｈ Ｄ2Ｏ） ＭＳ ｍ／ｚ；１９６（Ｍ＋），１３６（１００％），
１１０（Ｃ6Ｈ6Ｓ） ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ：１９６．０５
５８，Ｆｏｕｎｄ：１９６．０５５０ Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ：Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ；Ｃ：６１．２
０，Ｈ：６．１６，Ｓ：１６．３４，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：
６１．１７，Ｈ：６．１５，Ｓ：１６．２８
３０５８，２９４４，２８７２，１５８３ｃｍ-1 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３６−７．４４
（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．
２６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．９，４．４Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．９，１．５Ｈｚ），３．６２−３．７２（ｍ，２
Ｈ），２．５０−２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａ
ｎｇａｂｌｅ ｗｉｔｈ Ｄ2Ｏ） ＭＳ ｍ／ｚ；１９６（Ｍ＋），１３６（１００％），
１１０（Ｃ6Ｈ6Ｓ） ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ：１９６．０５
５８，Ｆｏｕｎｄ：１９６．０５５０ Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ：Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ；Ｃ：６１．２
０，Ｈ：６．１６，Ｓ：１６．３４，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：
６１．１７，Ｈ：６．１５，Ｓ：１６．２８
【００１９】実施例２ ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラ
ヒドロフランの光学分割 ラセミ体の ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニ
ルチオテトラヒドロフラン８６５ｍｇ（４．４１ｍｍｏ
ｌ）のジイソプロピルエーテル（２２ｍｌ）溶液に酢酸
ビニル（０．４１ｍｌ， ４．４１ｍｍｏｌ）、リパー
ゼＰＳ（天野製薬株式会社製）２２０ｍｇを加え、３０
℃で２１時間振とうした。反応液をセライトに付し、ろ
液を減圧下留去した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル５０ｇ）に付し、酢酸エチルーｎ−ヘキ
サン（３：１７ｖ／ｖ）溶出部より無色油状の（３Ｒ，
４Ｒ）−ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−フェニルチ
オテトラヒドロフランを５２３ｍｇ（４９．７％）得
た。［α］D 24 ＋１．２o（ ｃ １．４， ＣＨＣｌ
3）。また、酢酸エチルーｎ−ヘキサン（３：７ｖ／
ｖ）溶出部より無色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ
−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラ
ンを４２７ｍｇ（４９．３％）得た。［α］ D 24−３．
５o（ｃ１．１，ＣＨＣｌ3）。立体配置の同定は得られ
たアルコール体を既知の物質に変換することで行った。
反応式を式（４）に示す。
ヒドロフランの光学分割 ラセミ体の ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニ
ルチオテトラヒドロフラン８６５ｍｇ（４．４１ｍｍｏ
ｌ）のジイソプロピルエーテル（２２ｍｌ）溶液に酢酸
ビニル（０．４１ｍｌ， ４．４１ｍｍｏｌ）、リパー
ゼＰＳ（天野製薬株式会社製）２２０ｍｇを加え、３０
℃で２１時間振とうした。反応液をセライトに付し、ろ
液を減圧下留去した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル５０ｇ）に付し、酢酸エチルーｎ−ヘキ
サン（３：１７ｖ／ｖ）溶出部より無色油状の（３Ｒ，
４Ｒ）−ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−フェニルチ
オテトラヒドロフランを５２３ｍｇ（４９．７％）得
た。［α］D 24 ＋１．２o（ ｃ １．４， ＣＨＣｌ
3）。また、酢酸エチルーｎ−ヘキサン（３：７ｖ／
ｖ）溶出部より無色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ
−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラ
ンを４２７ｍｇ（４９．３％）得た。［α］ D 24−３．
５o（ｃ１．１，ＣＨＣｌ3）。立体配置の同定は得られ
たアルコール体を既知の物質に変換することで行った。
反応式を式（４）に示す。
【００２０】
【化９】
【００２１】得られた光学活性なｔｒａｎｓ−３−ヒド
ロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン６０７ｍ
ｇとラネーニッケル２ｇを２０ｍｌのエタノール中に加
え、２０分間室温で攪拌した。反応液をセライトろ過
し、ろ液を減圧下で留去した後、得られた残留物を蒸留
した結果、無色油状の光学活性なテトラヒドロー３ーフ
ラノール（２２６ｍｇ）を得た。テトラヒドロー３ーフ
ラノールの旋光度は、Ｖ．Ｋ．Ｔｒａｄｏｎらにより、
Ｒ体は ［α］D 20−１４．３６o（ｃ ３．１９４ Ｍ
ｅＯＨ）、Ｓ体は［α］D 22＋１６．２３o（ｃ ２．４
２７ ＭｅＯＨ）と報告されている（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈ
ｅｍ．，１９９３，４８１，２７６７）。また、Ｈ．
Ｃ．Ｂｒｏｗｎらは、Ｒ体［α］D 23−１７．３o （ｃ
２．４ＭｅＯＨ）、Ｓ体［α］D 23＋１７．３o（ｃ
２．４ＭｅＯＨ）と報告している（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ，１９８９，２８，２８３）。今回得られたテト
ラヒドロー３ーフラノールの旋光度は［α］D 26−１
６．９９o （ｃ ３．４４ＭｅＯＨ）であったため、
Ｒ体と判断でき、その反応機構からアルコール体の立体
配置は（３Ｓ，４Ｓ）であると判定できる。そのため、
得られたｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−フェニルチ
オテトラヒドロフランの立体配置は（３Ｒ，４Ｒ）と判
定できる。光学純度はＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
ＯＤ，溶離液１０（Ｖ／Ｖ）％ｉ−ＰｒＯＨーｎ−ｈｅ
ｘａｎｅ）より決定し、９９％ｅ．ｅ．以上であった。
ロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン６０７ｍ
ｇとラネーニッケル２ｇを２０ｍｌのエタノール中に加
え、２０分間室温で攪拌した。反応液をセライトろ過
し、ろ液を減圧下で留去した後、得られた残留物を蒸留
した結果、無色油状の光学活性なテトラヒドロー３ーフ
ラノール（２２６ｍｇ）を得た。テトラヒドロー３ーフ
ラノールの旋光度は、Ｖ．Ｋ．Ｔｒａｄｏｎらにより、
Ｒ体は ［α］D 20−１４．３６o（ｃ ３．１９４ Ｍ
ｅＯＨ）、Ｓ体は［α］D 22＋１６．２３o（ｃ ２．４
２７ ＭｅＯＨ）と報告されている（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈ
ｅｍ．，１９９３，４８１，２７６７）。また、Ｈ．
Ｃ．Ｂｒｏｗｎらは、Ｒ体［α］D 23−１７．３o （ｃ
２．４ＭｅＯＨ）、Ｓ体［α］D 23＋１７．３o（ｃ
２．４ＭｅＯＨ）と報告している（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ，１９８９，２８，２８３）。今回得られたテト
ラヒドロー３ーフラノールの旋光度は［α］D 26−１
６．９９o （ｃ ３．４４ＭｅＯＨ）であったため、
Ｒ体と判断でき、その反応機構からアルコール体の立体
配置は（３Ｓ，４Ｓ）であると判定できる。そのため、
得られたｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−フェニルチ
オテトラヒドロフランの立体配置は（３Ｒ，４Ｒ）と判
定できる。光学純度はＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
ＯＤ，溶離液１０（Ｖ／Ｖ）％ｉ−ＰｒＯＨーｎ−ｈｅ
ｘａｎｅ）より決定し、９９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００２２】実施例３ （３Ｒ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フ
ェニルチオテトラヒドロフランの合成 実施例２で得られた（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ−３−
アセトキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン１４
５ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）
に溶かし、さらにＫ2ＣＯ3を５４．７ｍｇ（０．３９６
ｍｍｏｌ）加えた。室温で１２時間攪拌した後、メタノ
ールを減圧下留去し、Ｈ2Ｏを加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１０ｇ）に付した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（３：７ｖ／ｖ）溶出部より無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）
−アルコール体を１１１ｍｇ（９２．９％）で得た。
［α］D 24＋３．８o（ｃ １．０，ＣＨＣｌ3）。光学
純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。
ェニルチオテトラヒドロフランの合成 実施例２で得られた（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ−３−
アセトキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン１４
５ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）
に溶かし、さらにＫ2ＣＯ3を５４．７ｍｇ（０．３９６
ｍｍｏｌ）加えた。室温で１２時間攪拌した後、メタノ
ールを減圧下留去し、Ｈ2Ｏを加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１０ｇ）に付した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（３：７ｖ／ｖ）溶出部より無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）
−アルコール体を１１１ｍｇ（９２．９％）で得た。
［α］D 24＋３．８o（ｃ １．０，ＣＨＣｌ3）。光学
純度は９９％ｅ．ｅ．以上であった。
【００２３】応用例 Ｒ−１−ブチン−３，４−ジオールの合成 （３Ｓ，４Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ
−４−フェニルチオテトラヒドロフラン５１６ｍｇとＨ
ＭＰＡ４．５７ｍｌを２６ｍｌのテトラヒドロフランに
加え、攪拌下−７８℃でＢｕＬｉ（１．５６Ｍ−ヘキサ
ン溶液）を１６．８ｍｌ滴下した。滴下により反応液が
−２０ ℃まで上昇した。同温度下でさらに１８時間攪
拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を０℃で加えた後、室温
まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残存物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ）に付し、酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：３ Ｖ／Ｖ）溶出部より
無色油状のＲ−１−ブチン−３，４−ジオールを得た。
収率８３．９％。これをジエチルエーテル／ｎ−ヘキサ
ンより再結晶した。ｍｐ ３６−３８℃、［α］D 24−
３７．８o（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）
−４−フェニルチオテトラヒドロフラン５１６ｍｇとＨ
ＭＰＡ４．５７ｍｌを２６ｍｌのテトラヒドロフランに
加え、攪拌下−７８℃でＢｕＬｉ（１．５６Ｍ−ヘキサ
ン溶液）を１６．８ｍｌ滴下した。滴下により反応液が
−２０ ℃まで上昇した。同温度下でさらに１８時間攪
拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を０℃で加えた後、室温
まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残存物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ）に付し、酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：３ Ｖ／Ｖ）溶出部より
無色油状のＲ−１−ブチン−３，４−ジオールを得た。
収率８３．９％。これをジエチルエーテル／ｎ−ヘキサ
ンより再結晶した。ｍｐ ３６−３８℃、［α］D 24−
３７．８o（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）
【００２４】
【発明の効果】医薬、農薬の原料として有用な１−ブチ
ン−３，４−ジオール及製造用の新規な中間体であるｔ
ｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒ
ドロフランの光学活性体を簡便な方法で高収率かつ、高
光学純度で得ることができる。また本発明によれば一原
料よりｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ
テトラヒドロフランの両エナンチオマーを任意に得るこ
とができる。
ン−３，４−ジオール及製造用の新規な中間体であるｔ
ｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒ
ドロフランの光学活性体を簡便な方法で高収率かつ、高
光学純度で得ることができる。また本発明によれば一原
料よりｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ
テトラヒドロフランの両エナンチオマーを任意に得るこ
とができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 式（１）で表される ｔｒａｎｓ−３−
ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン。 【化１】 - 【請求項２】 ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェ
ニルチオテトラヒドロフランが光学活性（３Ｓ，４Ｓ）
体である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェ
ニルチオテトラヒドロフランが光学活性（３Ｒ，４Ｒ）
体である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 式（２）で表されるジヒドロフランを過
酸化物を用いてエポキシ化し、式（３）で表されるエポ
キシ化合物に変換した後、アリカリ金属フェニルチオレ
ートと反応させることを特徴とする請求項１に記載のｔ
ｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒ
ドロフランの製造法。 【化２】 【化３】 - 【請求項５】 ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ
−４−フェニルチオテトラヒドロフランにエステル化剤
存在下、リパーゼを作用させ、一方のｔｒａｎｓ−３−
ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを立
体選択的にエステル交換反応を行わせた後に他方の未反
応のアルコール体を取り出すことを特徴とする請求項２
又は３に記載の光学活性なｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ
−４−フェニルチオテトラヒドロフランの製造法。 - 【請求項６】 ラセミ体のｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ
−４−フェニルチオテトラヒドロフランにエステル化剤
存在下、リパーゼを作用させ、一方のｔｒａｎｓ−３−
ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフランを立
体選択的にエステル交換反応を行わせて得られるエステ
ル体を加水分解することを特徴とする請求項２又は３に
記載の光学活性なｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フ
ェニルチオテトラヒドロフランの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27135495A JP3060915B2 (ja) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27135495A JP3060915B2 (ja) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110849A JPH09110849A (ja) | 1997-04-28 |
| JP3060915B2 true JP3060915B2 (ja) | 2000-07-10 |
Family
ID=17498906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27135495A Expired - Fee Related JP3060915B2 (ja) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−フェニルチオテトラヒドロフラン及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3060915B2 (ja) |
-
1995
- 1995-10-19 JP JP27135495A patent/JP3060915B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09110849A (ja) | 1997-04-28 |
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