JPH05236992A - 光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸の製造方法Info
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- JPH05236992A JPH05236992A JP4221011A JP22101192A JPH05236992A JP H05236992 A JPH05236992 A JP H05236992A JP 4221011 A JP4221011 A JP 4221011A JP 22101192 A JP22101192 A JP 22101192A JP H05236992 A JPH05236992 A JP H05236992A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 ５−アルキリデン−または５−ベンジリデン
−テトラム酸を相当する４−アシルオキシ−３−ピロリ
ン−２−オンへＯ−アシル化する工程、（ｒｅｌ−４
Ｒ，５Ｒ）−アシルオキシ−５−アルキル−ないし−５
−ベンジルピロリジン−２−オンへ水素化する工程、
（４Ｒ，５Ｒ）−エナンチオマ−を相当する４−ヒドロ
キシピロリジン−２−オンへエナンチオマ−選択性酵素
加水分解する工程により、（ｒｅｌ−３Ｒ，４Ｒ）−４
−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸を製造する。加水
分解されなかったエナンチオマ−を分離し、ラクタム環
およびエステル官能基の加水分解開裂および場合により
アミノ保護基の導入により、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有す
る化合物に変換する。 【効果】 安価な原料から、工学的に有利に、目的とす
る光学活性体を得ることができる。４−アミノ−３−ヒ
ドロキシカルボン酸は、酵素抑制剤の構成要素として有
用である。
−テトラム酸を相当する４−アシルオキシ−３−ピロリ
ン−２−オンへＯ−アシル化する工程、（ｒｅｌ−４
Ｒ，５Ｒ）−アシルオキシ−５−アルキル−ないし−５
−ベンジルピロリジン−２−オンへ水素化する工程、
（４Ｒ，５Ｒ）−エナンチオマ−を相当する４−ヒドロ
キシピロリジン−２−オンへエナンチオマ−選択性酵素
加水分解する工程により、（ｒｅｌ−３Ｒ，４Ｒ）−４
−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸を製造する。加水
分解されなかったエナンチオマ−を分離し、ラクタム環
およびエステル官能基の加水分解開裂および場合により
アミノ保護基の導入により、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有す
る化合物に変換する。 【効果】 安価な原料から、工学的に有利に、目的とす
る光学活性体を得ることができる。４−アミノ−３−ヒ
ドロキシカルボン酸は、酵素抑制剤の構成要素として有
用である。
Description
【０００１】本発明は、光学活性４−アミノ−３−ヒド
ロキシカルボン酸と、そのＮ保護した誘導体の製造方法
に関する。 本発明に従う方法の生成物は、一般式
ロキシカルボン酸と、そのＮ保護した誘導体の製造方法
に関する。 本発明に従う方法の生成物は、一般式
【０００２】
【化９】
【０００３】〔式中、Ｒ1は場合により分枝鎖の、およ
び(または)置換された、１〜１０個の炭素原子を有する
アルキル基、または場合により置換されたアリール基、
アリールアルキル基またはシクロアルキル基をあらわ
し、Ｘは水素またはアミノ保護基をあらわす。］を有す
る。 これらの化合物は２個の光学活性中心を有し、そ
のため４種の立体異性形をとることができる。
び(または)置換された、１〜１０個の炭素原子を有する
アルキル基、または場合により置換されたアリール基、
アリールアルキル基またはシクロアルキル基をあらわ
し、Ｘは水素またはアミノ保護基をあらわす。］を有す
る。 これらの化合物は２個の光学活性中心を有し、そ
のため４種の立体異性形をとることができる。
【０００４】本発明の方法により、（３Ｒ，４Ｒ）また
は（３Ｓ，４Ｓ）エナンチオマ−を選択的に製造するこ
とができる。 これら二つのエナンチオマ−は、立体化
学記号（ｒｅｌ−３Ｒ，４Ｒ）または（３Ｒ＊，４Ｒ
＊）により包括される。 以下の説明では、これらの記
号のうち第一の記号を使用する。
は（３Ｓ，４Ｓ）エナンチオマ−を選択的に製造するこ
とができる。 これら二つのエナンチオマ−は、立体化
学記号（ｒｅｌ−３Ｒ，４Ｒ）または（３Ｒ＊，４Ｒ
＊）により包括される。 以下の説明では、これらの記
号のうち第一の記号を使用する。
【０００５】これらの化合物のいくつか、とくにＲ1＝
イソプロピルまたはシクロヘキシルである化合物は、酵
素抑制作用を有するペプチドの構成要素として重要であ
る。
イソプロピルまたはシクロヘキシルである化合物は、酵
素抑制作用を有するペプチドの構成要素として重要であ
る。
【０００６】しかし、それには、（３Ｓ，４Ｓ）立体異
性体だけが有効である。 とくに、慣用名スタチンで知
られている、レニン抑制剤ペプスタチン中に含まれる
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン酸は、すでに多くの異なった合成方法によ
り得られている。〔たとえば、ＥＰ０２１０８９６、
Ｈ．Ｊ．Ａｌｔｅｎｂａｃｈ（アルテンバッハ），Ｎａ
ｃｈｒ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｌａｂ．，３６，７５６
〜７５８（１９８８）；Ｍ．Ｓａｉａｈ（サイア−）
ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（テ
トラヘドロン アシメトリー），２，１１１〜１１２
（１９９１）ならびにそこに引用されている文献参照〕
しかし、これらの合成方法は、各種の置換された４−
アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸を大量に、経済的に
製造するには適していないか、または効率が非常に悪
い。 その理由は、一部は高価な原料を必要とするため
であり、一部は実験室的な規模にしか適しないためであ
り、また一部は必要な原料が一般式Ｉにおいての特定の
Ｒ1基のものしか入手できないためである。
性体だけが有効である。 とくに、慣用名スタチンで知
られている、レニン抑制剤ペプスタチン中に含まれる
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン酸は、すでに多くの異なった合成方法によ
り得られている。〔たとえば、ＥＰ０２１０８９６、
Ｈ．Ｊ．Ａｌｔｅｎｂａｃｈ（アルテンバッハ），Ｎａ
ｃｈｒ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｌａｂ．，３６，７５６
〜７５８（１９８８）；Ｍ．Ｓａｉａｈ（サイア−）
ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（テ
トラヘドロン アシメトリー），２，１１１〜１１２
（１９９１）ならびにそこに引用されている文献参照〕
しかし、これらの合成方法は、各種の置換された４−
アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸を大量に、経済的に
製造するには適していないか、または効率が非常に悪
い。 その理由は、一部は高価な原料を必要とするため
であり、一部は実験室的な規模にしか適しないためであ
り、また一部は必要な原料が一般式Ｉにおいての特定の
Ｒ1基のものしか入手できないためである。
【０００７】そこで、本発明の目的は、安価な原料しか
必要でなく、大規模に実施することが可能な、光学活性
（ｒｅｌ−３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
カルボン酸の製造方法を提供することである。 この目
的は本発明により請求項１の方法により達成される。
必要でなく、大規模に実施することが可能な、光学活性
（ｒｅｌ−３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
カルボン酸の製造方法を提供することである。 この目
的は本発明により請求項１の方法により達成される。
【０００８】
【化１０】
【０００９】ないし互変異性形
【００１０】
【化１１】
【００１１】〔式中、Ｒ1は上記の意味を有する。〕の
５−アルキリデンテトラム酸、および一般式
５−アルキリデンテトラム酸、および一般式
【００１２】
【化１２】
【００１３】〔式中、Ｒ2は場合により分枝鎖の、およ
び(または)置換された、１〜１０個の炭素原子を有する
アルキル基またはアリール基をあらわし、Ｙはハロゲ
ン、ＯＨまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ2をあらわす。］のカル
ボン酸ないしカルボン酸誘導体から得られる、一般式
び(または)置換された、１〜１０個の炭素原子を有する
アルキル基またはアリール基をあらわし、Ｙはハロゲ
ン、ＯＨまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ2をあらわす。］のカル
ボン酸ないしカルボン酸誘導体から得られる、一般式
【００１４】
【化１３】
【００１５】〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有す
る。〕の４−Ｏ−アシル−５−アルキリデンテトラム酸
が、良好な立体選択性をもって、本質的に、一般式
る。〕の４−Ｏ−アシル−５−アルキリデンテトラム酸
が、良好な立体選択性をもって、本質的に、一般式
【００１６】
【化１４】
【００１７】
【化１５】
【００１８】〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有す
る。〕の相当する４−アシルオキシ−ピロリジン−２−
オンの（４ＲＳ，５ＲＳ）ラセミ化合物、および少量の
相当する（４ＲＳ，５ＳＲ）ラセミ化合物からなる混合
物に水素化されることがわかった。 不要な（４ＲＳ，
５ＳＲ）ラセミ化合物は容易に分離できる。 さらに、
（４Ｒ，５Ｒ）配置（５ａ）を有するエナンチオマ−
は、リパーゼの存在下で選択的に脱アシル化できること
がわかった。 極性に大きな差があるために、一般式
る。〕の相当する４−アシルオキシ−ピロリジン−２−
オンの（４ＲＳ，５ＲＳ）ラセミ化合物、および少量の
相当する（４ＲＳ，５ＳＲ）ラセミ化合物からなる混合
物に水素化されることがわかった。 不要な（４ＲＳ，
５ＳＲ）ラセミ化合物は容易に分離できる。 さらに、
（４Ｒ，５Ｒ）配置（５ａ）を有するエナンチオマ−
は、リパーゼの存在下で選択的に脱アシル化できること
がわかった。 極性に大きな差があるために、一般式
【００１９】
【化１６】
【００２０】〔式中、Ｒ1は上記の意味を有する。〕の
（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン
は容易に分離できる。
（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン
は容易に分離できる。
【００２１】変換されなかった（４Ｓ，５Ｓ）−４−ア
シルオキシ−ピロリジン−２−オン（５ｂ）は、続いて
既知の方法に準じて、アシル基の加水分解およびラクタ
ム環の開裂により、相当する（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミ
ノ−３−ヒドロキシカルボン酸（１）に変換することが
できる。
シルオキシ−ピロリジン−２−オン（５ｂ）は、続いて
既知の方法に準じて、アシル基の加水分解およびラクタ
ム環の開裂により、相当する（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミ
ノ−３−ヒドロキシカルボン酸（１）に変換することが
できる。
【００２２】あるいは、酵素による脱アシル化により形
成された（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−
２−オン（６）から、それを分離した後、ラクタム環を
加水分解により開裂させることにより、相当する（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸
（１）に変換することができる。
成された（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−
２−オン（６）から、それを分離した後、ラクタム環を
加水分解により開裂させることにより、相当する（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸
（１）に変換することができる。
【００２３】本発明の方法に必要な５−アルキリデンテ
トラム酸（２）は、既知の方法により、４−アルコキシ
−３−ピロリン−２−オンおよびアルデヒドから製造す
ることができる（ＥＰ出願０３５８１２８）。 その合
成を本質的に簡単にすることができ、４−アルコキシ−
３−ピロリン−２−オンの製造およびアルデヒドによる
変換を、中間生成物を分離することなく、１個の反応器
中で行なえることがわかった。 この目的には、４−ク
ロロアセト酢酸クロリドから簡単に得られる（ＥＰ出願
０３４６８５２）（Ｅ）−３−アルコキシ−４−クロロ
ブテ−２−エン酸アルキルエステルを、水性アンモニア
で、それ自体既知の方法（ＥＰ０２１６３２４）によ
り、相当する４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン
に環化し、これを分離せずに、強塩基の存在下で、アル
デヒドにより相当する４−アルコキシ−５−アルキリデ
ン−３−ピロリン−２−オンに縮合する。 好ましくは
出発物質として、（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシブ
テ−２−エンメチルエステル、および強塩基として水酸
化ナトリウムを使用する。 そのようにして得られた４
−アルコキシ−５−アルキリデン−３−ピロリン−２−
オンは分離せずに、それ自体既知の方法により、酸によ
る加水分解により、５−アルキリデンテトラム酸（２）
に変換することができる。
トラム酸（２）は、既知の方法により、４−アルコキシ
−３−ピロリン−２−オンおよびアルデヒドから製造す
ることができる（ＥＰ出願０３５８１２８）。 その合
成を本質的に簡単にすることができ、４−アルコキシ−
３−ピロリン−２−オンの製造およびアルデヒドによる
変換を、中間生成物を分離することなく、１個の反応器
中で行なえることがわかった。 この目的には、４−ク
ロロアセト酢酸クロリドから簡単に得られる（ＥＰ出願
０３４６８５２）（Ｅ）−３−アルコキシ−４−クロロ
ブテ−２−エン酸アルキルエステルを、水性アンモニア
で、それ自体既知の方法（ＥＰ０２１６３２４）によ
り、相当する４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン
に環化し、これを分離せずに、強塩基の存在下で、アル
デヒドにより相当する４−アルコキシ−５−アルキリデ
ン−３−ピロリン−２−オンに縮合する。 好ましくは
出発物質として、（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシブ
テ−２−エンメチルエステル、および強塩基として水酸
化ナトリウムを使用する。 そのようにして得られた４
−アルコキシ−５−アルキリデン−３−ピロリン−２−
オンは分離せずに、それ自体既知の方法により、酸によ
る加水分解により、５−アルキリデンテトラム酸（２）
に変換することができる。
【００２４】５−アルキリデンテトラム酸（２）を、相
当するカルボン酸とテトラム酸の混合無水物として、ま
たはエノールエステルとして理解することができる４−
アシルオキシ化合物（４）にアシル化するには、基本的
に、相当するカルボン酸またはカルボン酸誘導体から混
合カルボン酸無水物またはカルボン酸のエノールエステ
ルを製造するためのどの方法でも使用できる。 これに
は、たとえばカルボジイミドまたは１−アシルイミダゾ
ールの存在下でカルボン酸による変換、カルボン酸無水
物またはカルボン酸ハロゲン化物による変換がある〔た
とえばＨ．Ｐｉｅｌａｔｚｉｋ（ピーラツィック）ら，
『有機化学の方法』（ホウベン−ワイル）第４版，Ｅ５
巻，６３３〜６５６頁，シュツットガルト１９８５；お
よびＧ．Ｈｅｓｓｅ（ヘッセ）『有機化学の方法』（ホ
ウベン−ワイル）第４版，６／１ｄ巻，１０８〜１１５
頁，シュツットガルト１９７８参照〕。
当するカルボン酸とテトラム酸の混合無水物として、ま
たはエノールエステルとして理解することができる４−
アシルオキシ化合物（４）にアシル化するには、基本的
に、相当するカルボン酸またはカルボン酸誘導体から混
合カルボン酸無水物またはカルボン酸のエノールエステ
ルを製造するためのどの方法でも使用できる。 これに
は、たとえばカルボジイミドまたは１−アシルイミダゾ
ールの存在下でカルボン酸による変換、カルボン酸無水
物またはカルボン酸ハロゲン化物による変換がある〔た
とえばＨ．Ｐｉｅｌａｔｚｉｋ（ピーラツィック）ら，
『有機化学の方法』（ホウベン−ワイル）第４版，Ｅ５
巻，６３３〜６５６頁，シュツットガルト１９８５；お
よびＧ．Ｈｅｓｓｅ（ヘッセ）『有機化学の方法』（ホ
ウベン−ワイル）第４版，６／１ｄ巻，１０８〜１１５
頁，シュツットガルト１９７８参照〕。
【００２５】好ましい実施形態では、カルボン酸ハロゲ
ン化物、カルボン酸クロライドを、第三アミン、たとえ
ばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で使用す
る。遊離のテトラム酸（２）の代わりに、そのエノラー
ト、たとえばナトリウム塩を使用することもできる。
ン化物、カルボン酸クロライドを、第三アミン、たとえ
ばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で使用す
る。遊離のテトラム酸（２）の代わりに、そのエノラー
ト、たとえばナトリウム塩を使用することもできる。
【００２６】アシル化を行なうためのカルボン酸ないし
カルボン酸誘導体（３）としては、脂肪族または芳香族
カルボン酸、とくにＣ2〜Ｃ11アルカン酸または安息香
酸、ないしそれらの誘導体を使用することができ、酪酸
ないしブチリルクロライドがとくに好ましい。
カルボン酸誘導体（３）としては、脂肪族または芳香族
カルボン酸、とくにＣ2〜Ｃ11アルカン酸または安息香
酸、ないしそれらの誘導体を使用することができ、酪酸
ないしブチリルクロライドがとくに好ましい。
【００２７】本発明により、４−アシルオキシ化合物
（４）を水素化するが、その際に２個の非対称中心が形
成される。 この水素化は非常に立体選択的に進行する
ので、主として（ラセミ性）（４ＲＳ，５ＲＳ）−ピロ
リジン−２−オン（５ａ／５ｂ）が少量の（４ＲＳ，５
ＳＲ）ジアステレオマーとともに生じる。
（４）を水素化するが、その際に２個の非対称中心が形
成される。 この水素化は非常に立体選択的に進行する
ので、主として（ラセミ性）（４ＲＳ，５ＲＳ）−ピロ
リジン−２−オン（５ａ／５ｂ）が少量の（４ＲＳ，５
ＳＲ）ジアステレオマーとともに生じる。
【００２８】水素化のための触媒としては、好ましくは
パラジウム−担体触媒、たとえば活性炭上５％パラジウ
ムを使用する。 パラジウムの代わりにロジウム、たと
えば酸化アルミニウム上ロジウム、あるいは混合Ｐｄ／
Ｒｄ触媒を使用することができる。
パラジウム−担体触媒、たとえば活性炭上５％パラジウ
ムを使用する。 パラジウムの代わりにロジウム、たと
えば酸化アルミニウム上ロジウム、あるいは混合Ｐｄ／
Ｒｄ触媒を使用することができる。
【００２９】水素化のための溶剤としては、非極性また
は極性の非プロトン性溶剤、たとえばトルエンまたは酢
酸エチル、あるいはまたはテトラヒドロフランを使用す
るのが有利である。 アルコールのようなプロトン性溶
剤を使用することもできるが、収量が悪くなる。
は極性の非プロトン性溶剤、たとえばトルエンまたは酢
酸エチル、あるいはまたはテトラヒドロフランを使用す
るのが有利である。 アルコールのようなプロトン性溶
剤を使用することもできるが、収量が悪くなる。
【００３０】水素化は好ましくは大体室温で、中程度の
圧力、たとえば２ＭＰａ（２０バール）で行なう。
圧力、たとえば２ＭＰａ（２０バール）で行なう。
【００３１】場合により水素化の際に生じる（４ＲＳ，
５ＳＲ）ピロリジン−２−オンならびに水素添加分解生
成物は、その後の処理により、たとえば簡単な再結晶化
により容易に分離することができ、母液中に残る。
５ＳＲ）ピロリジン−２−オンならびに水素添加分解生
成物は、その後の処理により、たとえば簡単な再結晶化
により容易に分離することができ、母液中に残る。
【００３２】（４Ｒ，５Ｒ）および（４Ｓ，５Ｓ）−ピ
ロリジン−２−オン（５ａ／５ｂ）からなるラセミ性化
合物は、本発明により、エステラーゼによりエナンチオ
マ−選択的に脱アシル化される。 エステラーゼとして
は、リパーゼ、好ましくはカンジダ・シリンドラセアか
ら得られるリパーゼを使用するのが有利である。 この
リパーゼは（４Ｒ，５Ｒ）−アシルオキシピロリジン−
２−オン（５ａ）をエナンチオマ−選択的に加水分解
し、相当する４−ヒドロキシ化合物に変換する。
ロリジン−２−オン（５ａ／５ｂ）からなるラセミ性化
合物は、本発明により、エステラーゼによりエナンチオ
マ−選択的に脱アシル化される。 エステラーゼとして
は、リパーゼ、好ましくはカンジダ・シリンドラセアか
ら得られるリパーゼを使用するのが有利である。 この
リパーゼは（４Ｒ，５Ｒ）−アシルオキシピロリジン−
２−オン（５ａ）をエナンチオマ−選択的に加水分解
し、相当する４−ヒドロキシ化合物に変換する。
【００３３】この脱アシル化は、非酵素性脱アシル化な
いし加水分解を抑制するために、水性媒体中で、中和点
に近いｐＨ値、好ましくはｐＨ６〜８で行なうのが有利
である。 温度は０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃で
ある。
いし加水分解を抑制するために、水性媒体中で、中和点
に近いｐＨ値、好ましくはｐＨ６〜８で行なうのが有利
である。 温度は０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃で
ある。
【００３４】反応中、ｐＨは好適な調整装置（「ｐＨス
タット」）を使用し、強塩基を加えることにより一定に
維持するのが好ましい。 強塩基としては、好ましくは
苛性ソーダを使用する。 加えた塩基の量により、反応
の程度が決定される。 反応は、投入した総量（５ａ＋
５ｂ）の約５０％が変換された後、中断するのが有利で
ある。 できるだけ光学的純度の高い生成物を得るため
に、加水分解されなかった、あるいは加水分解されたエ
ナンチオマ−をさらに処理すべきかによって、反応を５
０％よりやや高い、ないし５０％よりやや低い程度まで
行なうのが好ましい。
タット」）を使用し、強塩基を加えることにより一定に
維持するのが好ましい。 強塩基としては、好ましくは
苛性ソーダを使用する。 加えた塩基の量により、反応
の程度が決定される。 反応は、投入した総量（５ａ＋
５ｂ）の約５０％が変換された後、中断するのが有利で
ある。 できるだけ光学的純度の高い生成物を得るため
に、加水分解されなかった、あるいは加水分解されたエ
ナンチオマ−をさらに処理すべきかによって、反応を５
０％よりやや高い、ないし５０％よりやや低い程度まで
行なうのが好ましい。
【００３５】アシルオキシ化合物（５ｂ）のヒドロキシ
化合物（６）の分離は、極性の低い溶剤、たとえばトル
エンにより行なうのが有利である。 その際、ヒドロキ
シ化合物は水相に残り、アシルオキシ化合物は有機相に
移行する。
化合物（６）の分離は、極性の低い溶剤、たとえばトル
エンにより行なうのが有利である。 その際、ヒドロキ
シ化合物は水相に残り、アシルオキシ化合物は有機相に
移行する。
【００３６】本発明により製造された光学活性なアシル
オキシ化合物ないしヒドロキシ化合物は、続いて既知の
方法（ＥＰ０２１０８９６）に準じて、ラクタム環の、
および場合によりエステル官能基の加水分解により、目
的とする化合物に変換する。酸性加水分解には触媒とし
て酸を使用するが、とくに好ましいのは臭化水素酸であ
る。 保護されていない４−アミノ−３−ヒドロキシカ
ルボン酸は自然にラクタム形成する傾向があり、そのた
めアミノ基に保護基を与えるのが有利である。そのよう
な保護基およびその実行方法および脱離方法は専門家に
は既知であるが、ここでは例としてtert.-ブトキシカル
ボニル基を挙げておく。 アミノ基の代わりにカルボキ
シル基を、たとえばエステル化により保護することもで
きる。
オキシ化合物ないしヒドロキシ化合物は、続いて既知の
方法（ＥＰ０２１０８９６）に準じて、ラクタム環の、
および場合によりエステル官能基の加水分解により、目
的とする化合物に変換する。酸性加水分解には触媒とし
て酸を使用するが、とくに好ましいのは臭化水素酸であ
る。 保護されていない４−アミノ−３−ヒドロキシカ
ルボン酸は自然にラクタム形成する傾向があり、そのた
めアミノ基に保護基を与えるのが有利である。そのよう
な保護基およびその実行方法および脱離方法は専門家に
は既知であるが、ここでは例としてtert.-ブトキシカル
ボニル基を挙げておく。 アミノ基の代わりにカルボキ
シル基を、たとえばエステル化により保護することもで
きる。
【００３７】以下に、実施例により本発明に従う方法を
説明する。
説明する。
【００３８】
【実施例１】（Ｚ）−５−イソブチリデン−４−メトキ
シ−３−ピロリン−２−オン ２００ｍｌの濃アンモニア水溶液に６５〜７０℃で常に
アンモニアガスを導入しながら、３時間以内に１２０ｇ
の（Ｅ）−２−クロロ−３−メトキシブテ−２−エン酸
メチルエステルを滴下して加えた。 この反応混合物を
この温度でさらに１．５時間撹拌し、さらに０．５時間
還流加熱した。 室温に冷却した後、４５０ｍｌの１Ｍ
苛性ソーダを加え、さらに３３％の苛性ソーダを加えて
ｐＨを＞１３に調節した。 続いて、イソブチルアルデ
ヒドを加え、反応混合物を撹拌しながら６０℃で６時間
加熱した。 室温に冷却した後、沈殿した生成物を濾別
して冷水で洗浄し、真空乾燥器中で乾燥させた。 収量：９３．２ｇ（理論値の８０％） 融点：１４０．５〜１４１．１℃（ジエチルエーテルか
ら）
シ−３−ピロリン−２−オン ２００ｍｌの濃アンモニア水溶液に６５〜７０℃で常に
アンモニアガスを導入しながら、３時間以内に１２０ｇ
の（Ｅ）−２−クロロ−３−メトキシブテ−２−エン酸
メチルエステルを滴下して加えた。 この反応混合物を
この温度でさらに１．５時間撹拌し、さらに０．５時間
還流加熱した。 室温に冷却した後、４５０ｍｌの１Ｍ
苛性ソーダを加え、さらに３３％の苛性ソーダを加えて
ｐＨを＞１３に調節した。 続いて、イソブチルアルデ
ヒドを加え、反応混合物を撹拌しながら６０℃で６時間
加熱した。 室温に冷却した後、沈殿した生成物を濾別
して冷水で洗浄し、真空乾燥器中で乾燥させた。 収量：９３．２ｇ（理論値の８０％） 融点：１４０．５〜１４１．１℃（ジエチルエーテルか
ら）
【００３９】
【実施例２】（Ｚ）−５−イソブチリデンピロリジン−
２，４−ジオン （２、Ｒ1＝イソプロピル） ５０ｇの細かい粉末にした（Ｚ）−５−イソブチリデン
−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オンを、５００ｍ
ｌの濃塩酸とともに室温で５時間撹拌した。続いてこの
混合物を室温で５時間撹拌し、１ｌの１４％苛性ソーダ
を加えた。沈殿した黄色の生成物を濾別し、冷水で洗浄
し、真空乾燥器中で乾燥させた。 収量：４２．０ｇ（理論値の９２％） 融点：１３４〜１３６℃（ＴＨＦ／ヘキサン）
２，４−ジオン （２、Ｒ1＝イソプロピル） ５０ｇの細かい粉末にした（Ｚ）−５−イソブチリデン
−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オンを、５００ｍ
ｌの濃塩酸とともに室温で５時間撹拌した。続いてこの
混合物を室温で５時間撹拌し、１ｌの１４％苛性ソーダ
を加えた。沈殿した黄色の生成物を濾別し、冷水で洗浄
し、真空乾燥器中で乾燥させた。 収量：４２．０ｇ（理論値の９２％） 融点：１３４〜１３６℃（ＴＨＦ／ヘキサン）
【００４０】
【実施例３】（Ｚ）−４−ブチリルオキシ−５−イソブ
チリデン−３−ピロリン−２−オン （４、Ｒ1＝イソプロピル、Ｒ2＝プロピル） ３１８ｍｌのジクロロメタン中に３１．８ｇの（Ｚ）−
５−イソブチリデンピロリジン−２，４−ジオンを分散
させ、−５℃に冷却した。 続いて、まず２３．２２ｇ
のブチリルクロライドを、その後に２７．３２ｇのトリ
エチルアミンを加えた。 次いでこの混合物を０℃でさ
らに１０分間撹拌し、続いて１００ｍｌのジクロロメタ
ンで希釈し、各１００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3溶液で２
回、各１００ｍｌの０．４Ｍ塩酸で２回洗浄した。 水
相をジクロロメタンで抽出し、有機相を一つに合わせ、
硫酸マグネシウムで除湿した。 溶剤を蒸留分離した
後、粗製物（４６ｇ）をヘキサンから再結晶させた。
チリデン−３−ピロリン−２−オン （４、Ｒ1＝イソプロピル、Ｒ2＝プロピル） ３１８ｍｌのジクロロメタン中に３１．８ｇの（Ｚ）−
５−イソブチリデンピロリジン−２，４−ジオンを分散
させ、−５℃に冷却した。 続いて、まず２３．２２ｇ
のブチリルクロライドを、その後に２７．３２ｇのトリ
エチルアミンを加えた。 次いでこの混合物を０℃でさ
らに１０分間撹拌し、続いて１００ｍｌのジクロロメタ
ンで希釈し、各１００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3溶液で２
回、各１００ｍｌの０．４Ｍ塩酸で２回洗浄した。 水
相をジクロロメタンで抽出し、有機相を一つに合わせ、
硫酸マグネシウムで除湿した。 溶剤を蒸留分離した
後、粗製物（４６ｇ）をヘキサンから再結晶させた。
【００４１】 収量：３８．８ｇ（理論値の８４％） 融点：１１１〜１１２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3，４００ＭＨｚ）： １．０３（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ） １．１２（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ） １．７７（ｍ，２Ｈ） ２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ） ２．７８〜２．８３（ｍ，１Ｈ） ５．３５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ） ６．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） ９．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ））
【００４２】
【実施例４】（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−ブチリルオキシ
−５−イソブチルピロリジン−２−オン（５ａ／５ｂ、
Ｒ1＝イソプロピル、Ｒ2＝プロピル） ３００ｍｌのトルエン中に３０．０ｇの（Ｚ）−４−ブ
チリルオキシ−５−イソブチリデン−３−ピロリン−２
−オン（実施例３により製造）を溶解させ、３．０ｇの
パラジウム／活性炭（５％Ｐｄ）を加えて、オートクレ
ーブ中で２ＭＰａ（２０バール）で２４時間水素化し
た。 続いて触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をヘ
キサンから再結晶させた。
−５−イソブチルピロリジン−２−オン（５ａ／５ｂ、
Ｒ1＝イソプロピル、Ｒ2＝プロピル） ３００ｍｌのトルエン中に３０．０ｇの（Ｚ）−４−ブ
チリルオキシ−５−イソブチリデン−３−ピロリン−２
−オン（実施例３により製造）を溶解させ、３．０ｇの
パラジウム／活性炭（５％Ｐｄ）を加えて、オートクレ
ーブ中で２ＭＰａ（２０バール）で２４時間水素化し
た。 続いて触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をヘ
キサンから再結晶させた。
【００４３】 収量：２３．５０ｇ（理論値の７７％） 融点：１０１．５〜１０２．７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3，４００ＭＨｚ）： ０．９１〜０．９８（ｍ，９Ｈ） １．３５〜１．７１（ｍ，５Ｈ） ２．２９〜２．３６（ｍ，３Ｈ） ２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．６，１Ｈ） ３．８８〜３．９３（ｍ，１Ｈ） ５．４０〜５．４３（ｍ，１Ｈ） ７．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００４４】
【実施例５】（４Ｓ，５Ｓ）−４−ブチリルオキシ−５
−イソブチルピロリジン−２−オン （５ｂ、Ｒ1＝イソプロピル、Ｒ2＝プロピル） １００ｍｌの水に２０ｇの（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−ブ
チリルオキシ−５−イソブチルピロリジン−２−オン
（実施例４により製造）および２ｇのカンジダ・シリン
ドラセア−リパーゼ（生物触媒）を加え、室温で撹拌し
た。 １Ｍの苛性ソーダを加えて懸濁液のｐＨを７で一
定に維持した。 ７０時間後、４７．３６ｍｌの１Ｍ苛
性ソーダを消費した（５３．８％変換に相当）ところで
反応を中断した。
−イソブチルピロリジン−２−オン （５ｂ、Ｒ1＝イソプロピル、Ｒ2＝プロピル） １００ｍｌの水に２０ｇの（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−ブ
チリルオキシ−５−イソブチルピロリジン−２−オン
（実施例４により製造）および２ｇのカンジダ・シリン
ドラセア−リパーゼ（生物触媒）を加え、室温で撹拌し
た。 １Ｍの苛性ソーダを加えて懸濁液のｐＨを７で一
定に維持した。 ７０時間後、４７．３６ｍｌの１Ｍ苛
性ソーダを消費した（５３．８％変換に相当）ところで
反応を中断した。
【００４５】この反応混合物を２００ｍｌの水で希釈
し、４００ｍｌのトルエンで１回、さらに各２００ｍｌ
のトルエンで２回抽出した。 トルエン相を一つに合わ
せ、真空中で濃縮し、残留物を高真空中で乾燥させた。 収量：８．５５ｇ（鏡像異性体に対して８５．５％） 融点：９４．９〜９５．３℃ ［α］20：−３．９0（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3） ｅｅ−値（ＧＣ，リポデックス Ｄ−カラム）＞９９％
し、４００ｍｌのトルエンで１回、さらに各２００ｍｌ
のトルエンで２回抽出した。 トルエン相を一つに合わ
せ、真空中で濃縮し、残留物を高真空中で乾燥させた。 収量：８．５５ｇ（鏡像異性体に対して８５．５％） 融点：９４．９〜９５．３℃ ［α］20：−３．９0（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3） ｅｅ−値（ＧＣ，リポデックス Ｄ−カラム）＞９９％
【００４６】
【実施例６】（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert.-ブトキシカ
ルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸（Ｂｏｃ−スタチン） （１、Ｒ1＝イソプロピル、Ｘ＝tert.-ブトキシカルボ
ニル） ３．０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−ブチリルオキシ−５−
イソブチルピロリジン−２−オン（実施例５により製
造）を、３０ｍｌの４８％水性臭化水素酸中で７５℃で
２４時間撹拌した。 室温に冷却した後、この混合物を
３０ｍｌの水で希釈し、酪酸を除去するために各２０ｍ
ｌのジエチルエーテルで３回抽出した。水相を−１０℃
に冷却し、３３％の苛性ソーダでｐＨ１０に調節した。
続いて２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび２．９ｇ
のジ−tert.-ブチルジカーボネートを加えた。 この混
合物を室温で９４時間反応させ、その際、１ＭのＮａＯ
Ｈを加えながらｐＨを一定に維持した。 続いてこの混
合物を１６％の塩酸でｐＨ１．４に酸性化し、各１００
ｍｌのジエチルエーテルで３回迅速に抽出した。エーテ
ル相を硫酸マグネシウムで除湿し、真空中で濃縮した。
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル／酢酸 ６：４：０．１）で精製し
た。
ルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸（Ｂｏｃ−スタチン） （１、Ｒ1＝イソプロピル、Ｘ＝tert.-ブトキシカルボ
ニル） ３．０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−ブチリルオキシ−５−
イソブチルピロリジン−２−オン（実施例５により製
造）を、３０ｍｌの４８％水性臭化水素酸中で７５℃で
２４時間撹拌した。 室温に冷却した後、この混合物を
３０ｍｌの水で希釈し、酪酸を除去するために各２０ｍ
ｌのジエチルエーテルで３回抽出した。水相を−１０℃
に冷却し、３３％の苛性ソーダでｐＨ１０に調節した。
続いて２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび２．９ｇ
のジ−tert.-ブチルジカーボネートを加えた。 この混
合物を室温で９４時間反応させ、その際、１ＭのＮａＯ
Ｈを加えながらｐＨを一定に維持した。 続いてこの混
合物を１６％の塩酸でｐＨ１．４に酸性化し、各１００
ｍｌのジエチルエーテルで３回迅速に抽出した。エーテ
ル相を硫酸マグネシウムで除湿し、真空中で濃縮した。
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル／酢酸 ６：４：０．１）で精製し
た。
【００４７】 収量：２．０９ｇ（理論値の５８％） 融点：１２０．２〜１２０．９℃（アセトン／ヘキサ
ン） ［α］20：−４０．３0（ｃ＝１．０，ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）： ０．８３〜０．８８（ｍ，６Ｈ） １．２２〜１．２９（ｍ，２Ｈ） １．３８（ｓ，９Ｈ） １．５３〜１．５７（ｍ，１Ｈ） ２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．１，１Ｈ） ２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．８，１Ｈ） ３．４９〜３．５３（ｍ，１Ｈ） ３．７９〜３．８２（ｍ，１Ｈ） ６．２４（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）
ン） ［α］20：−４０．３0（ｃ＝１．０，ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）： ０．８３〜０．８８（ｍ，６Ｈ） １．２２〜１．２９（ｍ，２Ｈ） １．３８（ｓ，９Ｈ） １．５３〜１．５７（ｍ，１Ｈ） ２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．１，１Ｈ） ２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．８，１Ｈ） ３．４９〜３．５３（ｍ，１Ｈ） ３．７９〜３．８２（ｍ，１Ｈ） ６．２４（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）
【００４８】
【実施例７】（Ｚ）−５−ベンジリデンピロリジン−
２，４−ジオン（２、Ｒ1＝フェニル） １３３ｇの濃アンモニア水溶液を６５〜７０℃に加熱し
た。 常にアンモニアガスを導入しながら、３時間以内
に７５ｇの（Ｅ）−２−クロロ−３−メトキシブテ−２
−エン酸メチルエステルを滴下して加えた。 この混合
物をこの温度でさらに４５分間撹拌し、３０分間還流加
熱し、続いて室温に冷却した。 ３００ｍｌの水および
５０ｍｌの３３％苛性ソーダを加えた後、４６．４ｇの
ベンズアルデヒドを加えた。 この混合物を撹拌しなが
ら６０℃で６時間加熱し、続いて室温に冷却した。 そ
の後、６８８ｍｌの濃塩酸を加え、この反応混合物を４
０℃で２２時間撹拌した。 室温に冷却した後、黄色の
生成物を濾別し、冷水で洗浄し、真空乾燥器中で乾燥さ
せた。 収量：７４．６６ｇ（理論値の８８％） 融点：１８６〜１８７℃（ＴＨＦ／ヘキサン）
２，４−ジオン（２、Ｒ1＝フェニル） １３３ｇの濃アンモニア水溶液を６５〜７０℃に加熱し
た。 常にアンモニアガスを導入しながら、３時間以内
に７５ｇの（Ｅ）−２−クロロ−３−メトキシブテ−２
−エン酸メチルエステルを滴下して加えた。 この混合
物をこの温度でさらに４５分間撹拌し、３０分間還流加
熱し、続いて室温に冷却した。 ３００ｍｌの水および
５０ｍｌの３３％苛性ソーダを加えた後、４６．４ｇの
ベンズアルデヒドを加えた。 この混合物を撹拌しなが
ら６０℃で６時間加熱し、続いて室温に冷却した。 そ
の後、６８８ｍｌの濃塩酸を加え、この反応混合物を４
０℃で２２時間撹拌した。 室温に冷却した後、黄色の
生成物を濾別し、冷水で洗浄し、真空乾燥器中で乾燥さ
せた。 収量：７４．６６ｇ（理論値の８８％） 融点：１８６〜１８７℃（ＴＨＦ／ヘキサン）
【００４９】
【実施例８】（Ｚ）−５−ベンジリデン−４−ブチリル
オキシ−３−ピロリン−２−オン （４、Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝プロピル） ６７０ｍｌのジクロロメタンに６７．０ｇの（Ｚ）−５
−ベンジリデンピロリジン−２，４−ジオンを分散さ
せ、０℃に冷却し、これに４０．０ｇのブチリルクロラ
イドを、続いて４７．１ｇのトリエチルアミンを加え、
この混合物を０℃でさらに５分間撹拌した。 続いてこ
の混合物を各２００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ 3溶液で２
回、各２００ｍｌの０．５Ｍ塩酸で２回洗浄した。 水
相をジクロロメタンで抽出した。 有機相を一つに合わ
せ、硫酸マグネシウムで除湿し、真空濃縮した。 残留
物を２３０ｍｌのトルエンから再結晶させた。
オキシ−３−ピロリン−２−オン （４、Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝プロピル） ６７０ｍｌのジクロロメタンに６７．０ｇの（Ｚ）−５
−ベンジリデンピロリジン−２，４−ジオンを分散さ
せ、０℃に冷却し、これに４０．０ｇのブチリルクロラ
イドを、続いて４７．１ｇのトリエチルアミンを加え、
この混合物を０℃でさらに５分間撹拌した。 続いてこ
の混合物を各２００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ 3溶液で２
回、各２００ｍｌの０．５Ｍ塩酸で２回洗浄した。 水
相をジクロロメタンで抽出した。 有機相を一つに合わ
せ、硫酸マグネシウムで除湿し、真空濃縮した。 残留
物を２３０ｍｌのトルエンから再結晶させた。
【００５０】 収量：６７．２５ｇ（理論値の７３％） 融点：１３９．８〜１４１．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3，４００ＭＨｚ）： １．０３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ） １．７８（ｍ，２Ｈ） ２．５８（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ） ６．２０（ｓ，１Ｈ） ６．３０（ｓ，１Ｈ）） ７．２８〜７．５０（ｍ，５Ｈ） ９．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００５１】
【実施例９】（４ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジル−４−
ブチリルオキシピロリジン−２−オン （５ａ／５ｂ、Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝プロピル） ４６７ｍｌのトルエン中に４６．６６ｇの（Ｚ）−５−
ベンジリデン−４−ブチリルオキシ−３−ピロリン−２
−オン（実施例８により製造）を分散させ、４．６７ｇ
のパラジウム／活性炭（５％Ｐｄ）により、オートクレ
ーブ中で２ＭＰａ（２０バール）で２８時間水素化し
た。 続いて、触媒を濾別し、濾液を真空濃縮した。
残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
ブチリルオキシピロリジン−２−オン （５ａ／５ｂ、Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝プロピル） ４６７ｍｌのトルエン中に４６．６６ｇの（Ｚ）−５−
ベンジリデン−４−ブチリルオキシ−３−ピロリン−２
−オン（実施例８により製造）を分散させ、４．６７ｇ
のパラジウム／活性炭（５％Ｐｄ）により、オートクレ
ーブ中で２ＭＰａ（２０バール）で２８時間水素化し
た。 続いて、触媒を濾別し、濾液を真空濃縮した。
残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
【００５２】 収量：３２．８８ｇ（理論値の６９％） 融点：８５．６〜８７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3，４００ＭＨｚ）： ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ） １．６９（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３，２Ｈ） ２．３４〜２．４１（ｍ，３Ｈ） ２．６８〜２．７７（ｍ，２Ｈ） ２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．１，１Ｈ） ４．０７〜４．１８（ｍ，１Ｈ） ５．４０〜５．４８（ｍ，１Ｈ） ６．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） ７．１６〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
【００５３】
【実施例１０】（４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−４−ブ
チリルオキシピロリジン−２−オン （５ｂ、Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝プロピル） １４５ｍｌの水および３６ｍｌのトルエンからなる二相
系で、２１．１４ｇの（４ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジ
ル−４−ブチリルオキシピロリジン−２−オン（実施例
９により製造）および４．２２ｇのカンジダ・シリンド
ラセア−リパーゼ（生物触媒）を、実施例５と同様に処
理した。 １１６時間後、４７．０１ｍｌの１Ｍ苛性ソ
ーダを消費した（５８％変換に相当）ところで反応を中
断した。この反応混合物を６００ｍｌのトルエンおよび
２５０ｍｌ水で希釈し、３０分間強く撹拌した。 相を
分離し、水相を３００ｍｌのトルエンで抽出した。 ト
ルエン相を一つに合わせ、真空中で濃縮し、残留物を１
７０ｍｌのトルエンに採り、各４０ｍｌの水で３回洗浄
し、再度真空中で蒸発させた。 そのようにして得られ
た粗製物をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
チリルオキシピロリジン−２−オン （５ｂ、Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝プロピル） １４５ｍｌの水および３６ｍｌのトルエンからなる二相
系で、２１．１４ｇの（４ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジ
ル−４−ブチリルオキシピロリジン−２−オン（実施例
９により製造）および４．２２ｇのカンジダ・シリンド
ラセア−リパーゼ（生物触媒）を、実施例５と同様に処
理した。 １１６時間後、４７．０１ｍｌの１Ｍ苛性ソ
ーダを消費した（５８％変換に相当）ところで反応を中
断した。この反応混合物を６００ｍｌのトルエンおよび
２５０ｍｌ水で希釈し、３０分間強く撹拌した。 相を
分離し、水相を３００ｍｌのトルエンで抽出した。 ト
ルエン相を一つに合わせ、真空中で濃縮し、残留物を１
７０ｍｌのトルエンに採り、各４０ｍｌの水で３回洗浄
し、再度真空中で蒸発させた。 そのようにして得られ
た粗製物をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
【００５４】 収量：７．８０ｇ（エナンチオマ−に対して７４％） 融点：７８．９〜７９．２℃ ［α］20：−８９．０0（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3） ｅｅ−値：＞９９％（ＨＰＬＣ、ヒラルセル ＯＤ−カ
ラム）
ラム）
【００５５】
【実施例１１】（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert.-ブトキシ
カルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペ
ンタン酸 （１、Ｒ1＝フェニル、Ｘ＝tert.-ブトキシカルボニ
ル） １０ｍｌの４８％水性臭化水素酸中で、１．０ｇの（４
Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−４−ブチリルオキシピロリ
ジン−２−オン（実施例１０により製造）を、８０にお
いて２０時間撹拌した。 続いてこの混合物を室温に冷
却し、１０ｍｌの水で希釈し、酪酸を除去するために各
２０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。 エーテ
ル相は廃棄した。 水相を−５℃に冷却し、３３％の苛
性ソーダでｐＨ１０に調節した。 続いて２０ｍｌのテ
トラヒドロフランおよび０．８６ｇのジ−tert.-ブチル
ジカーボネートを加え、この混合物を室温で、一定のｐ
Ｈ１０で２４時間反応させた。 続いてこの混合物を１
Ｍの塩酸でｐＨ１に酸性化し、各５０ｍｌのジエチルエ
ーテルで３回抽出した。 エーテル相を一つに合わせ、
硫酸マグネシウムで除湿し、真空中で濃縮した。 残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル／酢酸 １０：１０：０．２５）で精製し
た。
カルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペ
ンタン酸 （１、Ｒ1＝フェニル、Ｘ＝tert.-ブトキシカルボニ
ル） １０ｍｌの４８％水性臭化水素酸中で、１．０ｇの（４
Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−４−ブチリルオキシピロリ
ジン−２−オン（実施例１０により製造）を、８０にお
いて２０時間撹拌した。 続いてこの混合物を室温に冷
却し、１０ｍｌの水で希釈し、酪酸を除去するために各
２０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。 エーテ
ル相は廃棄した。 水相を−５℃に冷却し、３３％の苛
性ソーダでｐＨ１０に調節した。 続いて２０ｍｌのテ
トラヒドロフランおよび０．８６ｇのジ−tert.-ブチル
ジカーボネートを加え、この混合物を室温で、一定のｐ
Ｈ１０で２４時間反応させた。 続いてこの混合物を１
Ｍの塩酸でｐＨ１に酸性化し、各５０ｍｌのジエチルエ
ーテルで３回抽出した。 エーテル相を一つに合わせ、
硫酸マグネシウムで除湿し、真空中で濃縮した。 残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル／酢酸 １０：１０：０．２５）で精製し
た。
【００５６】 収量：０．６４ｇ（理論値の５４％） 融点：１５３．２〜１５３．４℃（ＣＨＣｌ3／ヘキサ
ン） ［α］20：−３７．７0（ｃ＝１．１，ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６０℃，４００ＭＨｚ）： １．４０（ｓ，９Ｈ） ２．４０〜２．６６（ｍ，２Ｈ） ２．８６〜２．９６（ｍ，２Ｈ） ３．６６〜３．８２（ｍ，１Ｈ） ３．９６〜４．０７（ｍ，１Ｈ） ４．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） ７．１２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）
ン） ［α］20：−３７．７0（ｃ＝１．１，ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６０℃，４００ＭＨｚ）： １．４０（ｓ，９Ｈ） ２．４０〜２．６６（ｍ，２Ｈ） ２．８６〜２．９６（ｍ，２Ｈ） ３．６６〜３．８２（ｍ，１Ｈ） ３．９６〜４．０７（ｍ，１Ｈ） ４．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） ７．１２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）
【００５７】
【実施例１２】（４Ｓ，５Ｓ）−４−ブチリルオキシ−
５−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−２−オン
（５ｂ、Ｒ1＝シクロヘキシル、Ｒ2＝プロピル） １０ｍｌの酢酸エチル中に１．０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−
５−ベンジル−４−ブチリルオキシピロリジン−２−オ
ン（実施例１０により製造）を溶解させ、１００ｍｇの
ロジウム／活性炭（５％Ｒｈ、ジョンソンマッセイ−タ
イプ２０Ａ）を加え、オートクレーブ中、室温で２ＭＰ
ａ（２０バール）の圧力下に２０時間水素化した。 続
いて、触媒を濾別し、濾液を真空濃縮した。
５−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−２−オン
（５ｂ、Ｒ1＝シクロヘキシル、Ｒ2＝プロピル） １０ｍｌの酢酸エチル中に１．０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−
５−ベンジル−４−ブチリルオキシピロリジン−２−オ
ン（実施例１０により製造）を溶解させ、１００ｍｇの
ロジウム／活性炭（５％Ｒｈ、ジョンソンマッセイ−タ
イプ２０Ａ）を加え、オートクレーブ中、室温で２ＭＰ
ａ（２０バール）の圧力下に２０時間水素化した。 続
いて、触媒を濾別し、濾液を真空濃縮した。
【００５８】 収量：１．０ｇの粘性オイル（約９８％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3，４００ＭＨｚ）： ０．８〜１．３５（ｍ，９Ｈ） １．４５（ｔ，２Ｈ） １．５８〜１．８０（ｍ，７Ｈ） ２．２２〜２．４０（ｍ，３Ｈ） ２．７０（ｄｄ，１Ｈ） ３．８５〜３．９８（ｍ，１Ｈ） ５．３５〜５．４５（ｍ，１Ｈ） ６．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ト−マス ミュ−ル スイス国 カントン・ヴァリス ヴィスプ マイセンヴェク １
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は場合により分枝鎖の、および(または)置
換された、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、
または場合により置換されたアリール基、アリールアル
キル基またはシクロアルキル基をあらわし、Ｘは水素ま
たはアミノ保護基をあらわす。〕の光学活性（ｒｅｌ−
３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸
の製造方法において、一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1は上記した意味を有する。〕の置換された
テトラム酸を、一般式 【化３】 〔式中、Ｒ2は場合により分枝鎖の、および(または)置
換された、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基ま
たはアリール基をあらわし、Ｙはハロゲン、ＯＨまたは
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ2をあらわす。〕のカルボン酸またはカ
ルボン酸誘導体により、一般式 【化４】 の化合物にアシル化し、続いて立体選択的に、一般式 【化５】 【化６】 の相当するエナンチオマ−であるピロリジン−２−オン
に水素化し、（４Ｒ，５Ｒ）エナンチオマ−（５ａ）
を、リパーゼによりエナンチオマ−選択的に、一般式 【化７】 の相当する（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン
−２−オンに加水分解し、加水分解されなかった（４
Ｓ，５Ｓ）エナンチオマ−（５ｂ）から分離し、続いて
選択によりアシルオキシ化合物（５ｂ）またはヒドロキ
シ化合物６を、ラクタム環の開裂により目的とする化合
物１（Ｘ＝Ｈ）に加水分解し、場合により既知の方法に
従って相当するＮ保護された形に変換することを特徴と
する方法。 - 【請求項２】 カルボン酸またはカルボン酸誘導体
（３）として酪酸または酪酸の誘導体を使用することを
特徴とする請求項１の方法。 - 【請求項３】 酪酸の誘導体としてブチリルクロライド
を使用することを特徴とする請求項２の方法。 - 【請求項４】 立体選択的水素化を、パラジウム触媒、
ロジウム触媒およびパラジウム／ロジウム混合触媒から
なるグループから選択された触媒により行なうことを特
徴とする請求項１ないし３のいずれかの方法。 - 【請求項５】 触媒としてパラジウム−担体触媒を使用
することを特徴とする請求項４の方法。 - 【請求項６】 リパーゼとして、カンジダ・シリンドラ
セアから得たリパーゼを使用することを特徴とする請求
項１ないし５のいずれかの方法。 - 【請求項７】 エナンチオマ−選択的加水分解の後、加
水分解されなかった（４Ｓ，５Ｓ）エナンチオマ−（５
ｂ）を目的とする化合物に変換することを特徴とする請
求項１ないし６のいずれかの方法。 - 【請求項８】 ラクタム環の開裂の後、tert.-ブトキシ
カルボニル基をアミノ基の保護基Ｘとして導入すること
を特徴とする請求項１ないし７のいずれかの方法。 - 【請求項９】 置換されたテトラム酸（２）として、５
−イソブチリデンテトラム酸（Ｒ1＝イソプロピル）ま
たは５−ベンジリデンテトラム酸（Ｒ1＝フェニル）を
使用することを特徴とする請求項１ないし８のいずれか
の方法。 - 【請求項１０】 一般式 【化８】 〔式中、Ｒ1は場合により分枝鎖の、および(または)置
換された、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、
または場合により置換されたアリール基、アリールアル
キル基またはシクロアルキル基をあらわし、Ｒ2は場合
により分枝鎖の、および(または)置換された、１〜１０
個の炭素原子を有するアルキル基または場合により置換
されたアリール基をあらわす。〕の（４Ｓ，５Ｓ）−４
−アシルオキシピロリジン−２−オン。 - 【請求項１１】 Ｒ1がイソプロピル、フェニルまたは
シクロヘキシルであることを特徴とする請求項１０の化
合物。 - 【請求項１２】 Ｒ2がプロピルであることを特徴とす
る請求項１０または１１の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2471/91-8 | 1991-08-22 | ||
| CH247191 | 1991-08-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05236992A true JPH05236992A (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=4234556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4221011A Withdrawn JPH05236992A (ja) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | 光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5286650A (ja) |
| EP (1) | EP0529483B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05236992A (ja) |
| AT (1) | ATE134610T1 (ja) |
| DE (1) | DE59205454D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| ATE195973T1 (de) * | 1992-01-15 | 2000-09-15 | Squibb & Sons Inc | Enzymatische verfahren zur resolution von enantiomeren-mischungen nützlich wie zwischenprodukte zur herstellung von taxanen |
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| KR100473353B1 (ko) * | 2001-12-26 | 2005-03-08 | 한국화학연구원 | 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의고효율 하이드로 카르복실레이트 부가방법 |
| CN107468690B (zh) | 2017-08-11 | 2020-01-31 | 北京卓凯生物技术有限公司 | 4-氧-烷基化特特拉姆酸类化合物及其制备方法与应用 |
| CN107353239B (zh) | 2017-08-11 | 2019-06-18 | 北京卓凯生物技术有限公司 | 4-氧-烷基化特特拉姆酸类化合物及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| IT1201408B (it) * | 1985-03-22 | 1989-02-02 | Montedison Spa | Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
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| HU195773B (en) * | 1985-09-24 | 1988-07-28 | Lonza Ag | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid |
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-
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- 1992-08-18 EP EP92114078A patent/EP0529483B1/de not_active Expired - Lifetime
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-
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- 1993-09-15 US US08/120,793 patent/US5352801A/en not_active Expired - Fee Related
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