JP2899404B2 - （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸の製造方法 - Google Patents
（ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸の製造方法Info
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- JP2899404B2 JP2899404B2 JP33424390A JP33424390A JP2899404B2 JP 2899404 B2 JP2899404 B2 JP 2899404B2 JP 33424390 A JP33424390 A JP 33424390A JP 33424390 A JP33424390 A JP 33424390A JP 2899404 B2 JP2899404 B2 JP 2899404B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（以下、
ACE阻害剤と称する。）の中間体として有用な（Ｒ）−
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造法に関する。
化学的な合成法によって得られる２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸は一般的に光学的に不活性なラセミ体とし
て得られる。しかるにラセミ体の中に含まれる（Ｓ）−
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸から誘導される薬物
は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸から誘
導される薬物に比してそのACE阻害剤としての効果が著
しく劣るため、ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸を効率よく光学分割して純度の高い（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を得る技術の開発が望ま
れてきた。
ACE阻害剤と称する。）の中間体として有用な（Ｒ）−
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造法に関する。
化学的な合成法によって得られる２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸は一般的に光学的に不活性なラセミ体とし
て得られる。しかるにラセミ体の中に含まれる（Ｓ）−
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸から誘導される薬物
は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸から誘
導される薬物に比してそのACE阻害剤としての効果が著
しく劣るため、ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸を効率よく光学分割して純度の高い（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を得る技術の開発が望ま
れてきた。
［従来の技術］ ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の従来の光学分割
法としては、光学活性なメントールを作用させ、ジアス
テレオマーエステルとして石油エーテルからの再結晶を
繰り返した後、加水分解する方法（Ann.Chim.Phys.,20,
97（1933））、光学活性アミンとのジアステレオマー塩
を再結晶し、その後酸を加える方法（特開平１−308244
号公報）などが知られている。また、生化学的手法を利
用した方法としては、２−ヒドロシチ−４−フェニル酪
酸エチルエステルにエステル不斉加水分解酵素を作用さ
せ、（Ｓ）−体を優先的に加水分解して（Ｒ）−体のエ
チルエステルを得る方法（特開平１−225499号公報）等
が知られている。
法としては、光学活性なメントールを作用させ、ジアス
テレオマーエステルとして石油エーテルからの再結晶を
繰り返した後、加水分解する方法（Ann.Chim.Phys.,20,
97（1933））、光学活性アミンとのジアステレオマー塩
を再結晶し、その後酸を加える方法（特開平１−308244
号公報）などが知られている。また、生化学的手法を利
用した方法としては、２−ヒドロシチ−４−フェニル酪
酸エチルエステルにエステル不斉加水分解酵素を作用さ
せ、（Ｓ）−体を優先的に加水分解して（Ｒ）−体のエ
チルエステルを得る方法（特開平１−225499号公報）等
が知られている。
［発明が解決しようとする課題］ 従来知られた光学分割法のうち、Ann.Chim.Phys.,20,
97（1933）に記載された方法は、エステル化、加水分解
という繁雑な操作を必要とする上、複数回の再結晶操作
が必要である。また、特開平１−308244号公報に記載さ
れた方法は、高価な光学活性アミンを必要とする。また
特開平１−225499号公報に記載された方法は、分割操作
以外にエチルエステル化、加水分解という繁雑な操作を
必要とする。
97（1933）に記載された方法は、エステル化、加水分解
という繁雑な操作を必要とする上、複数回の再結晶操作
が必要である。また、特開平１−308244号公報に記載さ
れた方法は、高価な光学活性アミンを必要とする。また
特開平１−225499号公報に記載された方法は、分割操作
以外にエチルエステル化、加水分解という繁雑な操作を
必要とする。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは前記の課題を解決するため、鋭意検討し
た結果、ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
をPseudomonas属に属する微生物が生産するリパーゼの
存在下、カルボン酸無水物、又はカルボン酸のエノール
エステルと反応させると（Ｓ）−体が優先的にアシル化
されることを見出だし、本発明に至った。すなわち、ラ
セミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸をPseudomo
nas属に属する微生物が生産するリパーゼの存在下、カ
ルボン酸無水物、又はカルボン酸のエノールエステルと
反応させ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
をアシル化して分離することにより、（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸を得ることができる。
た結果、ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
をPseudomonas属に属する微生物が生産するリパーゼの
存在下、カルボン酸無水物、又はカルボン酸のエノール
エステルと反応させると（Ｓ）−体が優先的にアシル化
されることを見出だし、本発明に至った。すなわち、ラ
セミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸をPseudomo
nas属に属する微生物が生産するリパーゼの存在下、カ
ルボン酸無水物、又はカルボン酸のエノールエステルと
反応させ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
をアシル化して分離することにより、（Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸を得ることができる。
本発明で用いられるカルボン酸無水物としては、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸等の脂肪酸無水物
があげられる。またカルボン酸のエノールエステルとし
ては酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酢酸イソプロペ
ニルなどをあげることができる。これらのカルボン酸無
水物、或いはカルボン酸のエノールエステルの使用量は
（Ｓ）体を完全にアシル化し、得られる（Ｒ）体の純度
を高くするため、用いるラセミ体の0.5当量以上用いる
ことが好ましい。使用量の上限は特にないが、大過剰に
使用するメリットは特になく、経済的な面を考慮すると
10当量以下で使用するのが通常である。またリパーゼは
ラセミ体に対して0.1〜５倍の重量比で用いるのが好ま
しい。
酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸等の脂肪酸無水物
があげられる。またカルボン酸のエノールエステルとし
ては酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酢酸イソプロペ
ニルなどをあげることができる。これらのカルボン酸無
水物、或いはカルボン酸のエノールエステルの使用量は
（Ｓ）体を完全にアシル化し、得られる（Ｒ）体の純度
を高くするため、用いるラセミ体の0.5当量以上用いる
ことが好ましい。使用量の上限は特にないが、大過剰に
使用するメリットは特になく、経済的な面を考慮すると
10当量以下で使用するのが通常である。またリパーゼは
ラセミ体に対して0.1〜５倍の重量比で用いるのが好ま
しい。
カルボン酸無水物を使用する場合の反応温度は通常５
〜50℃、好ましくは15〜35℃の範囲から選ばれる。反応
温度が高すぎると非酵素的なアシル化反応がおこり、収
率の低下が起こる。
〜50℃、好ましくは15〜35℃の範囲から選ばれる。反応
温度が高すぎると非酵素的なアシル化反応がおこり、収
率の低下が起こる。
一方、反応温度が低すぎると反応時間が長くなってし
まう。また、カルボン酸のエノールエステルを使用する
場合の反応温度は通常５〜90℃、好ましくは40〜80℃の
範囲から選ばれる。
まう。また、カルボン酸のエノールエステルを使用する
場合の反応温度は通常５〜90℃、好ましくは40〜80℃の
範囲から選ばれる。
反応温度が高すぎると酵素の失活が起り、低すぎると
反応時間が長くなってしまう。
反応時間が長くなってしまう。
本発明においては、通常トルエン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在化で行わ
れる。これらの有機溶媒に対するラセミ体の２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸の反応時の濃度は0.5〜50重量
％が好ましく、最初に全量を仕込む方法、反応の途中
で、回分的、或いは連続的に仕込む方法のいずれかの方
法をも採ることができる。
ル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在化で行わ
れる。これらの有機溶媒に対するラセミ体の２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸の反応時の濃度は0.5〜50重量
％が好ましく、最初に全量を仕込む方法、反応の途中
で、回分的、或いは連続的に仕込む方法のいずれかの方
法をも採ることができる。
アシル化反応液からの目的物の分離精製は、結晶化、
カラムクロマトグラフィー等の方法により行うことがで
きる。例えば、反応混合物をろ過して不溶物を取り除い
た後、反応溶媒を留去し残渣にトルエン等の再結晶溶媒
を加え、溶解後冷却することにより高純度の（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を得ることができる。
カラムクロマトグラフィー等の方法により行うことがで
きる。例えば、反応混合物をろ過して不溶物を取り除い
た後、反応溶媒を留去し残渣にトルエン等の再結晶溶媒
を加え、溶解後冷却することにより高純度の（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を得ることができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸200mg
を水飽和トルエン1.5ml、酢酸ビニル0.5mlの混合物に溶
解し、Pseudomonas属に属する微生物が生産するリパー
ゼ（天野、リパーゼPS）100mgを加えて65℃で24時間撹
拌した。混合物をNo.2のろ紙を用いて吸引ろ過し、残渣
は酢酸エチルでよく洗ったのち、ろ液と洗液を合せ、ロ
ータリーエバポレーターで減圧濃縮した。このものにト
ルエン2mlを加えて溶解した後、氷冷し、析出する結晶
をろ取した。結晶を氷冷したトルエンで洗い、乾燥する
ことにより（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
37.7mg（19％）を得た。
を水飽和トルエン1.5ml、酢酸ビニル0.5mlの混合物に溶
解し、Pseudomonas属に属する微生物が生産するリパー
ゼ（天野、リパーゼPS）100mgを加えて65℃で24時間撹
拌した。混合物をNo.2のろ紙を用いて吸引ろ過し、残渣
は酢酸エチルでよく洗ったのち、ろ液と洗液を合せ、ロ
ータリーエバポレーターで減圧濃縮した。このものにト
ルエン2mlを加えて溶解した後、氷冷し、析出する結晶
をろ取した。結晶を氷冷したトルエンで洗い、乾燥する
ことにより（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
37.7mg（19％）を得た。
m.p.115〜116゜、 ［α］D 22−8.45゜（ｃ＝1.03,エタノール）。
光学純度 97％ 実施例２ 無水酢酸を用いたアセチル化 ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸200mg
をジエチルエーテル2mlに溶解し、無水酢酸114mg、リパ
ーゼPS200mgを加えて20〜25℃で24時間撹拌心した。混
合物をNo.2のろ紙を用いて吸引ろ過し、残渣は酢酸エチ
ルでよく洗い、ろ液と洗液を合せ減圧濃縮した。濃縮物
にトルエン4mlを加えて溶解した後、氷冷し、析出する
結晶をろ取した。結晶は氷冷したトルエンで洗い、乾燥
して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸31.2mg
（15％）を得た。
をジエチルエーテル2mlに溶解し、無水酢酸114mg、リパ
ーゼPS200mgを加えて20〜25℃で24時間撹拌心した。混
合物をNo.2のろ紙を用いて吸引ろ過し、残渣は酢酸エチ
ルでよく洗い、ろ液と洗液を合せ減圧濃縮した。濃縮物
にトルエン4mlを加えて溶解した後、氷冷し、析出する
結晶をろ取した。結晶は氷冷したトルエンで洗い、乾燥
して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸31.2mg
（15％）を得た。
m.p.115〜116゜、 ［α］D 23−8.49゜（ｃ＝1.02,エタノール）。
光学純度 97％ 実施例３ ヘキサン酸無水物を用いたアシル化 ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸2.00g
をジエチルエーテル20mlに溶解し、ヘキサン酸無水物1.
44g（0.6当量）、リパーゼPS2.00gを加えて20〜25℃で2
0時間撹拌したのち0.69g（0.4当量）の酸無水物を追加
し、さらに10時間撹拌をつづけた。反応終了後、混合物
をNo.2のろ紙を用いて吸引ろ過し、残渣は酢酸エチルで
洗浄した。残渣（酵素）は、５酸化リン上真空デシケー
ターで２時間乾燥後、保存する。ろ液と洗液を合せ濃縮
し、残渣にヘキサン40mlを加え、室温で15分撹拌しなが
ら結晶を細かくつぶし、さらに氷冷下30分撹拌し、結晶
を十分に晶出させる。吸引ろ過により、結晶をろ取し、
氷冷ヘキサンでよく洗浄後、乾燥することにより（Ｒ）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸786mg（39％）を
得た。
をジエチルエーテル20mlに溶解し、ヘキサン酸無水物1.
44g（0.6当量）、リパーゼPS2.00gを加えて20〜25℃で2
0時間撹拌したのち0.69g（0.4当量）の酸無水物を追加
し、さらに10時間撹拌をつづけた。反応終了後、混合物
をNo.2のろ紙を用いて吸引ろ過し、残渣は酢酸エチルで
洗浄した。残渣（酵素）は、５酸化リン上真空デシケー
ターで２時間乾燥後、保存する。ろ液と洗液を合せ濃縮
し、残渣にヘキサン40mlを加え、室温で15分撹拌しなが
ら結晶を細かくつぶし、さらに氷冷下30分撹拌し、結晶
を十分に晶出させる。吸引ろ過により、結晶をろ取し、
氷冷ヘキサンでよく洗浄後、乾燥することにより（Ｒ）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸786mg（39％）を
得た。
m.p.115〜116゜ ［α］D 23−8.82゜（ｃ＝1.02,エタノール）。
光学純度 100％ このものの少量をジアゾメタンのエーテル溶液で処理
し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル
を得、これをHPLCにより分析した。
し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル
を得、これをHPLCにより分析した。
HPLC分析条件 Daicel chiralcel OJ,4.6mm×250mm,溶出液、ヘキサ
ン:2−プロパノール＝9:1,0.5ml/分 分析結果 Rt24.2分（99.7％、Ｒ体） Rt27.2分（0.3 ％、Ｓ体）。
ン:2−プロパノール＝9:1,0.5ml/分 分析結果 Rt24.2分（99.7％、Ｒ体） Rt27.2分（0.3 ％、Ｓ体）。
実施例４ 回収酵素を用いた反応： 実施例３で使用し、回収された酵素を用いて実施例３
と同様の反応および処理を行い（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸786mg（39％）を得た。
と同様の反応および処理を行い（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸786mg（39％）を得た。
m.p.115〜116゜、 ［α］D 22−8.29゜（ｃ＝1.03,エタノール）。
光学純度 95％ （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルのHP
LC分析（同上の条件）： Rt24.2分（97.9％、Ｒ体） Rt27.2分（2.3 ％、Ｓ体） 実施例５ ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸20.0g
をジエチルエーテル20mlに溶解し、ヘキサン酸無水物1
4.4g、リパーゼPS20.0gを加えて20〜25℃で20時間撹拌
したのち9.6g）の酸無水物を追加し、、さらに10時間撹
拌をつづけた。反応終了後、混合物をNo.2のろ紙を用い
て吸引ろ過し、残渣は酢酸エチルで洗浄した。残渣（酵
素）は、５酸化リン上真空デシケーターで２時間乾燥
後、保存する。ろ液と洗液を合せ濃縮し、残渣にヘキサ
ン、400mlを加え、室温で15分撹拌しながら結晶を細か
くつぶし、さらに氷冷下30分撹拌し、結晶を十分に晶出
させる。
LC分析（同上の条件）： Rt24.2分（97.9％、Ｒ体） Rt27.2分（2.3 ％、Ｓ体） 実施例５ ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸20.0g
をジエチルエーテル20mlに溶解し、ヘキサン酸無水物1
4.4g、リパーゼPS20.0gを加えて20〜25℃で20時間撹拌
したのち9.6g）の酸無水物を追加し、、さらに10時間撹
拌をつづけた。反応終了後、混合物をNo.2のろ紙を用い
て吸引ろ過し、残渣は酢酸エチルで洗浄した。残渣（酵
素）は、５酸化リン上真空デシケーターで２時間乾燥
後、保存する。ろ液と洗液を合せ濃縮し、残渣にヘキサ
ン、400mlを加え、室温で15分撹拌しながら結晶を細か
くつぶし、さらに氷冷下30分撹拌し、結晶を十分に晶出
させる。
吸引ろ過により、結晶をろ取し、氷冷ヘキサンでよく
洗浄後、乾燥することにより（Ｒ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸7.25g（36％）を得た。
洗浄後、乾燥することにより（Ｒ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸7.25g（36％）を得た。
m.p.115〜116゜、 ［α］D 25−8.49゜（ｃ＝1.01,エタノール）。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルのHP
LC分析（同上の条件）： Rt24.2分（99.9％、Ｒ体） Rt27.2分（0.3 ％、Ｓ体） ［発明の効果］ 本発明によれば、ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸から、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の中
間体として有用な（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸を高い純度で効率よく得ることができる。
LC分析（同上の条件）： Rt24.2分（99.9％、Ｒ体） Rt27.2分（0.3 ％、Ｓ体） ［発明の効果］ 本発明によれば、ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸から、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の中
間体として有用な（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸を高い純度で効率よく得ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸をPseudomonas属に属する微生物が生産するリパー
ゼの存在下、カルボン酸無水物、又はカルボン酸のエノ
ールエステルと反応させ、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸をアシル化して分離することを特徴とす
る（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33424390A JP2899404B2 (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33424390A JP2899404B2 (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04200391A JPH04200391A (ja) | 1992-07-21 |
| JP2899404B2 true JP2899404B2 (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=18275149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33424390A Expired - Fee Related JP2899404B2 (ja) | 1990-11-29 | 1990-11-29 | （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2899404B2 (ja) |
-
1990
- 1990-11-29 JP JP33424390A patent/JP2899404B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04200391A (ja) | 1992-07-21 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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